Усиление метаболизма ксенобиотиков

Ослабление резорбции

Некоторые механизмы толерантности

Повторное воздействие токсикантов может приводить к изменению свойств барьерных тканей (кожи, слизистой оболочки ЖКТ, дыхательных путей) и, в итоге, ослаблению резорбции.

Например, толерантность к хроническому пероральному приёму мышьяка объясняют нарушением его всасывания слизистой кишечника. Изменения слизистой кишечника, при приеме металла, характеризуется явлениями хронического воспалительного процесса, сопровождающегося, в частности, угнетением секреторных функций желез. Поскольку растворение неорганических соединений мышьяка возможно лишь в большом количестве щелочного кишечного секрета, постепенное уменьшение его образования и выделения может стать причиной толерантности к яду.

Прямой зависимости между способностью провоцировать воспалительные процессы в пограничных тканях и скоростью развития, выраженностью толерантности к веществу нет. Однако в ряде случаев эффект выявляется достаточно отчетливо. Так, в опытах на мышах показано, что газы, раздражающие слизистые дыхательных путей, такие как озон, оксиды азота, фосген, оксиды серы и др. при несмертельном поражении вызывают отек альвеолярно-капиллярного барьера. Скорость формирования реакции, в зависимости от вида газа и его концентрации, 1 - 5 суток, продолжительность - до нескольких недель. В этот период, токсикант, при повторном воздействие, становится менее токсичным, вследствие ухудшения его диффузии. В группе мышей (10 штук) смертность при экспозиции NO₂ в концентрации 285 ppm в течение 30 минут составляет 100% при средней продолжительности жизни 9 часов. При предварительной ингаляции (за 4 суток) животными вещества в течение 10 минут в концентрации 394 ppm, повторное воздействие оксида азота в смертельной концентрации не вызывало гибели мышей. Авторы наблюдения (Henschler et al., 1964) связывают эффект с усилением гидрофильности легочной ткани и ухудшением диффузии газов в легких.

Возможно формирование перекрестной толерантности к действию различных раздражающих газов.

Многие вещества являются индукторами энзимов (см. выше), участвующих в метаболизме ксенобиотиков. Эти энзимы обладают слабой субстратной специфичностью и потому индукторы, как правило, усиливают биотрансформацию целой группы ксенобиотиков. К индукторам относятся и вещества, имеющие широкое клиническое применение, в частности, барбитураты, дифенилгидантион, диазепам, ницетамид, мепробамат и др. На фоне длительного приема подобных препаратов изменяется чувствительность организма к самым разным токсическим веществам (например производственным агентам). После прекращения приема индукторов их действие продолжается в течение достаточно продолжительного времени. После введения индукторов-барбитуратов нормализация чувствительности к ксенобиотикам у мышей занимает 1 - 4 недели, у собак - до 4 месяцев. Степень модификации чувствительности организма к токсикантам на фоне индукторов невысока и как правило не превышает 1,5 - 2 раз в сравнении с контролем.

В некоторых случаях токсиканты являются индукторами собственного метаболизма. Хорошо известно, что хроническое потребление этанола приводит к развитию толерантности. В опытах на приматах установлено, что существует тесная корреляция между потреблением спирта и скоростью его элиминации (таблица 1).

Таблица 1. Изменение скорости элиминации этанола из организма шимпанзе и макаки резус (мг/кг/час) после хронического приема и в периоде отмены

Группы	Шимпанзе	Макака
Контроль	223,8
Хроническое введение	322,4^1	336^2
Абстиненты	213^3	156,3^4

1 - время потребления 6 - 14 недель: максимальное количество этанола - 5,5 - 7,7 г/кг/сутки;

2 - время потребления 29 недель: максимальная доза - 6,5 мг/кг/сутки;

3 - время отмены: 1 - 51 неделя;

4 - время отмены: 29 неделя.

(Pieper, Skeen, 1973).

Интересно отметить, что у животных с развившейся толерантностью к этанолу, в большей степени выявляется увеличение активности алкогольдегидрогеназы мозга, чем печени (активность практически в пределах нормы).

Дата добавления: 2014-12-08