Распространение в природе и суточная потребность. Биотин содержится почти во всех продуктах животного и растительного происхож­дения, главным образом в связанной форме

Биотин содержится почти во всех продуктах животного и растительного происхож­дения, главным образом в связанной форме. Богаты этим витамином печень, почки, молоко, желток яйца. В растительных продуктах (картофель, лук, томат, шпинат) биотин находится как в свободном, так и в связанном состоянии. Для человека и животных важным источником является биотин, синтезируемый микрофлорой кишеч­ника. Суточная потребность взрослого человека в биотине равна приблизительно 0,25 мг.

Фолиевая кислота

Фолиевая (птероилглутаминовая) кислота в зависимости от вида животных или штамма бактерий, нуждающихся для нормального роста в присутствии этого пищевого фактора, получала различные названия: фактор роста L. casei, витамин М, необходи­мый для нормального кроветворения у обезьян, витамин В_с, фактор роста цыплят (индекс «с» от англ. chicken - цыпленок). В 1941 г. фолиевая кислота была выделена из зеленых листьев растений, в связи с чем и получила свое окончательное название (от лат. folium — лист). Еще до установления химического строения фолиевой

кислоты было показано, что для роста некоторых бактерий необходимо присутст­вие в питательной среде парааминобензойной кислоты. Добавление структурных аналогов ее, в частности сульфаниламидных препаратов, наоборот, оказывало тормо­зящее действие на рост бактерий. В настоящее время установлено, что это рост-стимулирующее действие парааминобензойной кислоты обусловлено включением ее в состав молекулы фолиевой кислоты.

Фолиевая кислота состоит, из трех структурных единиц: остатка птеридина (I), парааминобензойной (II) и L-глутаминовой ^! (III) кислот, имеет следующую структуру:

Фолиевая кислота ограниченно растворима в воде, но хорошо растворима в разбавленных растворах спирта; имеет характерные спектры поглощения в УФ-области.

Недостаточность фолиевой кислоты трудно вызвать даже у животных без предвари­тельного подавления в кишечнике роста микроорганизмов, которые синтезируют ее в необходимых количествах; это достигается введением антибиотиков и скармливанием животным пищи, лишенной фолиевой кислоты. У обезьян фолиевая недостаточность сопровождается развитием специфической анемии, у крыс сначала развивается лейко­пения, а затем анемия У человека наблюдается картина макроцитарной анемии, весьма близкая к пернициозной анемии, являющейся следствием недостаточности витамина В₁₂, хотя нарушения со стороны нервной системы отсутствуют. Иногда отмечается диарея. Имеются доказательства, что при недостаточности фолиевой кисло­ты нарушается процесс биосинтеза ДНК в клетках костного мозга, в которых в норме осуществляется эритропоэз. Как следствие этого в периферической крови появляются молодые клетки — мегалобласты с меньшим содержанием ДНК.

Биологическая роль. Коферментные функции фолиевой кислоты связаны не со свободной формой витамина, а с восстановленным его птеридиновым произ­водным. Восстановление сводится к разрыву двух двойных связей и присоединению четырех водородных атомов в положениях 5, 6, 7 и 8 с образованием тетрагидро-фолиевой кислоты (ТГФК); оно протекает в две стадии в животных тканях при участии специфических ферментов, содержащих восстановленный НАДФ. На первой стадии при участии фолатредуктазы образуется дигидрофолиевая кислота (ДГФК), которая при участии второго фермента — дигидрофолатредуктазы — восстанавли­вается в ТГФК:

ФК + НАДФН + Н⁺ <± ДГФК + НАДФ ⁺ ДГФК + НАДФН + Н⁺ г± ТГФК + НАДФ +

Доказано, что коферментные функции ТГФК непосредственно связаны с перено­сом одноуглеродных групп, первичными источниками которых в организме являются Р-углеродный атом серина, а-углеродный атом глицина, углерод метильных групп ме-тионина, холина, 2-й углеродный атом индольного кольца триптофана, 2-й углерод­ный атом имидазольного кольца ■ гистидина, а также формальдегид, муравьиная кислота и метанол. К настоящему времени открыто шесть одноуглеродных групп, включающихся в разнообразные биохимические превращения в составе ТГФК: фор-мильная (—СНО), метильная (—СН₃), метиленовая (—СН₂ —), метенильная (—СН =), оксиметильная (-СН₂ОН) и формиминогруппа (—CH = NH). Выяснено, что присоединение этих фрагментов к ТГФК является ферментативной реакцией ковалентного связывания их с 5-м или 10-м атомом азота (или с обоими атомами вместе). В качестве примера приводятся отдельные функциональные группы в ак­тивных участках ТГФК:

Имеются данные, что производные ТГФК участвуют в переносе одноуглерод­ных фрагментов при биосинтезе метионина и тимина (перенос метильной группы), серина (перенос оксиметильной группы), образовании пуриновых нуклеотидов (перенос формильной группы) и т. д. (см. главы 11 и 12). Поскольку перечисленные вещества играют исключительно важную роль в биосинтезе белков и нуклеиновых кислот, становятся понятными те глубокие нарушения обмена, которые наблюдаются при недостаточности фолиевой кислоты.

В медицинской практике (в частности, в онкологии) нашли применение некото­рые синтетические аналоги (антагонисты) фолиевой кислоты. Так, 4-аминоптерин используется в качестве 'препарата, тормозящего синтез нуклеиновых кислот и соот­ветственно развитие лейкозов у детей.

Распространение в природе и суточная потребность

Вещества, обладающие активностью фолиевой кислоты, широко распространены в природе. Богатыми источниками их являются зеленые листья растений и дрожжи. Эти вещества содержатся также в печени, почках, мясе и других продуктах. Многие микроорагнизмы кишечника животных и человека синтезируют фолиевую кислоту в количествах, достаточных для удовлетворения потребностей организма в этом витамине. Суточная потребность в свободной фолиевой кислоте для взрослого чело­века составляет 1—2 мг.

Витамин В₁₂ \i

Витамин В!₂ (кобаламин, антианемический витамин) был выделен из печени в кристаллическом виде в 1948 г. Задолго до этого было известно, что в печени животных содержится особое вещество, регулирующее процесс кроветворения и оказы­вающее лечебный эффект при пернициозной (злокачественной) анемии у людей. Одна-

ко только в 1955 г. Д. Ходжкин' расшифровала его структуру и пространственную конфигурацию, главным образом при помощи физических методов исследований На основании этих данных, а также результатов изучения химического состава дл| витамина В₁₂ было предложено следующее строение:

В молекуле витамина В₁₂ центральный атом кобальта соединен с атомами азота четырех восстановленных пиррольных колец, образующих порфириноподобное корриновое ядро, и с атомом азота 5,6-диметилбензимидазола². Кобальтсодержащая часть молекулы витамина представляет собой планарную (плоскостную) фигуру; по отношению к ней перпендикулярно расположен нуклеотидный лиганд, который, помимо 5,6-диметилбензимидазола, содержит рибозу и остаток фосфата у 3-го атома углерода. Вся структура получила название кобаламин. Были получены производные витамина В₁₂, содержащие ОН-группу (оксикобаламин), хлор (хлоркобаламин), Н₂О (аквако-баламин) и азотистую кислоту (нитритокобаламин). Из природных источников были выделены, кроме того, аналоги Bj ₂, которые вместо 5,6-диметилбензимидазола содержа­ли 5-оксибензимидазол, или аденин, 2-метиладенин, гипоксантин и метилгипоксан-тин. Все они обладали меньшей биологической активностью, чем кобаламин. Обычно витамин В!₂ выделяют из микробной массы или животных тканей, используя растворы, содержащие ионы цианида, которые выполняют роль шестого лиганда кобальта. Однако цианокобаламин метаболически не активен. В состав В₁₂-кофер-ментов вместо CN входит аденозин или метальная группа.

У человека и животных недостаток витамина В₁₂ приводит к развитию злока­чественной макроцитарной, мегалобластической анемии. Помимо нарушения кроветвор­ной функции, для авитаминоза B_i2 специфичны также расстройство деятельности нервной системы и резкое снижение кислотности желудочного сока. Оказалось, что

для активного процесса всасывания витамина В₁₂ в кишечнике обязательным условием является наличие в желудочном соке особого белка — гастромукопротеина (транекор-рина), получившего название внутренний фактор Кае л а, который специфи­чески связывает витамин В_р в новый сложный комплекс. И только в таком, связанном с транскоррином, виде витамин В₁₂ всасывается в кишечнике. Поэтому нарушение синтеза внутреннего фактора в слизистой оболочке желудка приводит к развитию авитаминоза В₁₂ даже при наличии в пище достаточного количества кобаламина. В подобных случаях витамин с лечебной целью обычно вводят паренте­рально или с пищей, но в сочетании с нейтрализованным желудочным соком, в котором содержится внутренний фактор. Подобный метод лечения эффективен при пернициозной анемии. Это указывает на существование определенной связи между развитием злокачественной анемии у человека и нарушением функции желудка. Можно, вероятно, утверждать, что хотя пернициозная анемия является следствием авитаминоза B_i2, но развивается она на почве органических поражений желудка, приводящих к нарушению синтеза в клетках слизистой оболочки желудка внутрен­него фактора Касла.

Витамин В₁₂ используется в клинике не только для лечения пернициозной анемии, но и других ее форм — мегалобластических анемий с неврологическими нару­шениями, которые обычно не поддаются лечению другими витаминами, в частности фолиевой кислотой.

Биологическая ро л ь. Выявлены ферментные системы, в составе которых в качесгве простетической группы участвуют не свободный витамин В₁₂, а так называемые В₁₂-коферменты, или кобамилные коферменты. Последние отличаются тем, что содер­жат два типа лигандов: метальную или 5-дезоксиаденозильную группу. Соответ­ственно различают метилкобаламин (СН₃-В₁₂) и дезоксиаденозилкобаламин. Превра­щения свободного витамина В₁₂ в В₁₂-коферменты, протекающие в несколько этапов, осуществляются в организме при участии специфических ферментов в присутствии в качестве кофакторов ФАД, восстановленного НАД, АТФ и глутатиона. Впервые В₁₂-коферменты были выделены Г. Баркером и сотр. в 1958 г. из микроорга­низмов; позже было доказано их существование в тканях животных.

Химические реакции, в которых витамин В₁₂ принимает участие как кофермент, условно делят на две группы в соответствии с его химической природой. К пер вой гр уппе относятся реакции т рансметилирования, в которых метилкобаламин выполняет роль промежуточного переносчика метальной группы (сюда относятся реакции син­теза метионина и ацетата).

Синтез метионина требует, помимо гомоцистеина, наличия 1Ч⁵-метил-ТТФК и восстановленного ФАД и протекает по уравнению:

Фермент, катализирующий эту реакцию, был открыт в печени человека и ряда животных, а также у микроорганизмов. Получены доказательства, что механизм реакции включает перенос метильной группы Ы⁵-СН₃-ТГФК на активный центр фермента с образованием метил-В₁₂-фермента и последующий перенос этой группы на гомоцистеин. Блокирование этой реакции, наблюдаемое при авитаминозе В₁₂, приводит к накоплению Ы⁵-СН,-ТГФК и соответственно к выключению из сферы химических реакций еще одного важного кофермента.

Вторая группа реакций при участии В₁₂-коферментов заключается в переносе в одорода в реакциях изомеризации. Например, глутаматмутазная реакция (взаимо­превращения глуташ!жГвЪи~1Г~р^г^4ё1йлас11арагиновой кислот), метилмалонилмутазная реакция (обратимое превращение метилмалонил-коэнзима А в сукцинил-коэнзим А), глицерол- и диолдегидрагазные реакции, ферментативные реакции восстановления

рибонуклеотидов до дезоксирибонуклеотидов и др. В организме человека из указан^ ных процессов открыта только реакция изомеризации метилмалонил-КоА в сукци-i нил-КоА: ^;

S-Метилмалоиилмутаза

Следует подчеркнуть, что реакция изомеризации метилмалонил-КоА требует нали­чия 5'-дезоксиаденозилкобаламина, в то время как реакция метилирования (см. выше) нуждается в метилкобаламине. Этими обстоятельствами могут быть объяснены не­которые биохимические симптомы витамин В_]2-недостаточности, в частности метил-мал онилацидурия и гомоцистинурия. Кроме того, описаны болезни, обусловленные наследственными дефектами синтеза только дезоксиаденозилкобаламина или обоих В₁₂-коферментов; в этих случаях даже 1000-кратная доза витамина В,₂ не оказывала лечебного эффекта. В настоящее время высказывается предположение о более широ­ком участии В₎₂-коферментов в ферментативных реакциях трансметилирования, дезами-нирования (например, этаноламиндезаминазная реакция) и др. Предстоит, однако, приложить немало усилий, чтобы выяснить конкретный механизм действия витамина В!₂ на процесс кроветворения. Положительный эффект при лечении пернициозной анемии полусырой печенью обусловлен, как стало известно, наличием витамина В₁₂; хотя следует указать, что большего лечебного эффекта можно добиться при одно­временном введении внутреннего фактора слизистой желудка.

Дата добавления: 2014-12-27