Требования к антибиотикам

Антибиотики (от греч. anti—против, bios— жизнь) — химиопрепараты биологического (преимущественно микробного), полусинтетического или синтетического происхождения, которые в малых концентрациях подавляют развитие или вызывают гибель чувствительных к ним микроорганизмов и опухолевых клеток во внутренней среде животного организма.

Высокая специфичность антибиотиков и их отличие от антисептиков определяются мишенями действия. Мишени действия антибиотиков являются уникальными для прокариот и отсутствуют у эукариот. Благодаря этому антибиотики отличаются значительной терапевтической широтой — разницей между концентрациями, проявляющими антибактериальный эффект, и концентрациями, проявляющими токсические эффекты на организм человека.

1. Высокая селективность действия (избирательное подавление микроорганизмов обеспечивается различием строения клеток прокариот и эукариот).

2. Высокая активность, т. е. действие в малых дозах.

3. Наличие спектра действия (перечня чувствительных к данному препарату видов микроорганизмов). При установленной этиологии заболевания и известной чувствительности штамма микроорганизма используются препараты узкого спектра действия. При эмпирической антибиотикотерапии предпочтение отдается антибиотикам широкого спектра действия.

максимальная переносимая доза (Dmt-doses maxima toleranta)

ХТИ определяет токсичность препарата: чем ХТИ выше, тем менее токсичен препарат.

5. Хорошая растворимость в нормальных и патологических жидкостях организма, хорошая всасываемость, действие в очаге воспаления при слабокислых значениях рН. Относительно медленное выведение из организма (период полужизни).

6. Отсутствие повреждающего, в том числе токсического действия на организм хозяина.

7. Отсутствие связывания с белками макроорганизма.

9. Медленная селекция резистентных к ним форм микроорганизмов.

10. Стабильность при хранении, невысокая стоимость препаратов.

– суперширокого — на бактерии, гельминты, грибы и простейших.

– микробного происхождения: из бактерий — грамицидин, полимиксин; из грибов — пенициллин; из актиномицетов — стрептомицин;

– растительного происхождения: из высших растений — фитонциды, из семян редиса — рафанин, из чеснока — аллизин;

– животного происхождения — лизоцим, эритрин, эмолин;

Вначале использовались антибиотики биологического происхождения — продукты жизнедеятельности живых организмов. Путем химической модификации антибиотиков биологического происхождения были получены полусинтетические антибиотики, обладающие новыми ценными свойствами: кислото- и ферментоустойчивостью, расширенным спектром антимикробного действия, лучшим распределением в тканях и жидкостях организма, меньшим числом побочных эффектов. Когда была расшифрована химическая структура антибиотиков, некоторые из них выгоднее стало получать синтетическим путем.

– бактериостатические (левомицетин, тетрациклины, линкозамиды, макролиды). Они ингибируют синтез белков и предотвращают размножение бактерий, но не вызывают их гибели. Бактериостатические антибиотики неэффективны у иммунокомпроментированных организмов.

– бактерицидные (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, рифампицин, полипептиды). Они уничтожают микроорганизмы, нарушая проницаемость ЦПМ или ингибируя синтез РНК.

Для характеристики типа действия препарата определяют его МИК (минимальную ингибирующую концентрацию) и МБК (минимальную бактерицидную концентрацию). Препарат является бактерицидным, если МБК равна МИК или превышает ее не более, чем в 4 раза.

Противобактериальные антибиотики по спектру противомикробного действия:

– действующие преимущественно на кокки (стафилококки, стрептококки, менингококки, гонококки) и некоторые Грам+ палочки (коринебактерии, клостридии): бензилпенициллин, бициллины, феноксиметилпенициллин, пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин, метициллин), цефалоспорины 1–го поколения, макролиды, ванкомицин, линкомицин.

– широкого спектра действия, активные в отношении Грам+ и Грам- палочек: хлорамфеникол, тетрациклины, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (ампициллин, азлоциллин) и цефалоспорины 2–го поколения.

– с преимущественной активностью в отношении Грам- палочек: полимиксины, цефалоспорины 3–го поколения.

– противотуберкулезные (стрептомицин, рифампицин, флоримицин).

– противогрибковые (нистатин, леворин, гризеофульвин, амфотерицин В).

1. b-лактамные антибиотики (b – лактамы) — азотсодержащие гетероциклические соединения с b–лактамным кольцом. Они блокируют синтез пенициллинсвязывающих белков, входящих в состав клеточной стенки бактерий. Действуют бактерицидно на размножающиеся бактерии. Между отдельными представителями группы b–лактамов существуют значительные различия в уровне и спектре антибиотической активности.

а. Пенициллины—активной молекулой является 6-аминопенициллиновая кислота. Первым был получен бензилпенннициллин из гриба Penicillum natatum (продуцировал 20 ед/мл пенициллина). Сейчас отобраны штаммы грибов, продуцирующие более 25000 ед/мл пенициллина.

В зависимости от спектра антимикробного действия выделяют 6 поколений пенициллинов (табл. 44).

б. Цефалоспорины—большая группа естественных (получены из грибка цефалоспорум) и полусинтетических антибиотиков, производных аминоцефалоспориновой кислоты. В зависимости от спектра антимикроорганизмного действия выделяют 4 поколения цефалоспоринов (табл. 45).

В. Монобактамы(азтреонам). Активны только в отношении аэробных Грам- бактерий (по уровню активности соответствует цефалоспоринам III поколения), резистентны к b–лактамазам.

Г. Карбапенемы(имипенем (тиенам), меропенем) обладают наиболее широким спектром антибактериальной активности из всех известных антибиотиков, в т. ч. в отношении штаммов, резистентных к пенициллинам, цефалоспоринам и аминогликозидам. Являются антибиотиками резерва при тяжелых полирезистентных нозокомиальных инфекциях, не поддающихся лечению препаратами других групп.

Устойчивы к плазмидным b–лактамазам широкого спектра Грам- бактерий, но разрушаются хромосомными и плазмидными b–лактамазами расширенного спектра Грам- бактерий.

Классификация и спектр активности пенициллинов

Поколение	Препараты	Активны в отношении	Неактивны в отношении	Отношение к b-лактамазам и другие особенности
1. Природные	Бензилпенициллин (пенициллин) Феноксиметилпенициллин (клиацил, оспен) Бензилпенициллина прокаин (бициллин V) Бензатина бензилпенициллин (ретарпен, экстенциллин)	Грам+ бактерий: стафилококков, стрептококков, пневмококков, возбудителей сибирской язвы, дифтерии, листериоза Грам- бактерий: менингококков, гонококков, протея, спирохет, лептоспир	Грам+ микобактерий туберкулеза Грам- энтеробактерий, бордетеллы коклюша, синегнойной палочки, клебсиелл, гемофилов, легионелл	Чувствительны к действию b–лактамаз Грам+ и Грам- бактерий
2 А. Антистафилококковые: метициллин и изоксазолилпенициллины	Оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, нафциллин	Стафилококков и других Грам+ бактерий	Грам- бактерий	Устойчивы к действию β–лактамаз Грам- бактерий
2 Б. Комбинированные антистафилококковые	Ампициллин/оксациллин (ампиокс, оксамп)
3А. Расширенного спектра (аминопенициллины)	Ампициллин (пентрексил, росциллин) Амоксициллин (амоксикар, оспамокс, флемоксин солютаб, хиконцил)	В отношении Грам+ бактерий их активность ниже, чем пенициллинов 2–го поколения, но выше, чем 1–го поколения	Грам- бактерий (Haemophilus spp., Neisseria spp. и некоторых представителей Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp.))	Чувствительны к действию большинства b–лактамаз Амоксициллин в сравнении с ампициллином лучше всасывается, более биодоступен и переносим (меньшее побочных реакций со стороны ЖКТ)
3 Б. Ингибитор- защищенные	Амоксициллин/клавуланат (аугментин, амоксиклав) Тикарциллин/ клавуланат (тиментин) Пиперациллин/тазобактам (тазоцин) Пиперациллин/ сульбактам (зоцин) Ампициллин/сульбактам (уназин)	Большинства Грам+ (стафилококки, стрептококки, коринебактерии, пневмококки, некоторые клостридии) и Грам- (эшерихии, клебсиеллы, вибрионы, сальмонеллы, шигеллы, иерсинии, менингококки, гонококки) аэробных и анаэробных бактерий		Устойчивы к действию: - стафилококковых пенициллиназ, - b–лактамаз широкого и расширенного спектра Грам- бактерий, - b–лактамаз анаэробных бактерий Чувствительны к действию хромосомных b-лактамаз Грам- бактерий. Более активны в отношении микроорганизмов с приобретенной резистентностью к пенициллинам
4. Карбоксипенициллины (антисинегнойные)	Карбенициллин (геопен) Тикарциллин	Грам+ и Грам- бактерий, включая большинство представителей Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa		Чувствительны к действию большинства b–лактамаз
5. Уреидопенициллины (антипсевдомонадные)	Азлоциллин (секуропен) Мезлоциллин Пиперациллин (пипрацил, пиприл)	Пенициллины расширенного спектра действия более активны в отношении Грам- бактерий (Pseudomonas, Serratia и Klebsiella) Грам+ бактерий, а также большинства анаэробных бактерий		Чувствительны к действию большинства b–лактамаз
6. Амидопенициллины	Байпенициллин (байпен)	Наиболее перспективные антибиотики суперширокого спектра действия

Классификация и спектр активности цефалоспоринов

Поколение	Препараты	Активны в отношении	Неактивны в отношении	Отношение к b-лактамазам и другие особенности
пероральные	парентеральные
1.	Цефалексин (кефлекс) Цефрадин Цефадроксил (дурацеф)	Цефалотин Цефазолин (цефамезин, кефзол) Цефалоридин Цефапирин Цефатон Цефзедон	Узкого спектра действия Высокоактивны в отношении Грам+ бактерий (кроме энтерококков и метициллинрезистентных стафилококков) Умеренно эффективны в отношении Грам- бактерий (Moraxella, Escherichia, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Proteus) Мало активны в отношении анаэробов	Энтерококков	Умеренно резистентны к стафилококковым b–лактамазам Чувствительны к хромосомным и плазмидным b–лактамазам Грам- бактерий Хорошо проникают в очаг воспаления
2.	Цефаклор (цеклор, тарацеф, альфацет, верцеф) Лоракарбеф Цефуроксим аксетил (зиннат)	Цефуроксим (зинацеф, кетоцеф) Цефамандол Цефоницид Цефоранид Цефамицины (цефокситин, цефотетан, цефметазол)	Широкого спектра действия По действию на Грам+ равноценны препаратам 1–го поколения Более активны в отношении Грам- бактерий (Haemophilus, Neisseria, Escherichia, Proteus, Klebsiella, Serratia, Moraxella) и некоторых штаммов энтеробактерий		Резистентны к стафилококковым b–лактамазам, к плазмидным b–лактамазам Грам- бактерий Чувствительны к хромосомным и плазмидным b–лактамазам расширенного спектра Грам- бактерий Цефамицины отличаются повышенной резистентностью к b–лактамазам и обладают выраженной антианаэробной активностью, особенно против Bacteroides fragilis
3.	Цефиксим Цефтибутен (цедекс) Цефетамет Цефдинир Цефподоксим Цефсулодин	Цефотаксим (клафоран, тарцефоксим) Цефтриаксон (роцефин, лендацин, лонгацеф) Цефтазидим (фортум, кефадим, тазицеф) Цефоперазон (цефобид, дардум) Цефтибутен Цефсулодин Цефодизим Цефиксим Цефтизоксим Цефпирамид	Более активны, чем 1–ое и 2–ое поколения, в отношении Грам- бактерий, в т. ч. мультирезистентных энтеробактерий и синегнойной палочки	По действию на стрептококков, стафилококков, анаэробов уступают препаратам 1–2–го поколений	Резистентны к b–лактамазам (стафилококковым, плазмидным широкого спектра Грам- бактерий) Чувствительны к хромосомным b–лактамазам Грам- бактерий Хорошо проникают в ткани и жидкости организма, преодолевают ГЭБ, их концентрация в тканях в несколько раз превышает МПК для большинства патогенных возбудителей
4.	-	Цефепим (максипим) Цефпиром (кейтен)	В отношении Грам+ бактерий, особенно стафилококков, более активны, чем 3–е поколение, но менее активны, чем 1–ое поколение Более активны против резистентных Грам- бактерий, чем 3–е поколение Высоко активны в отношении P. aeruginosa На B. fragilis не действуют, но активны в отношении Грам+ анаэробов		Более резистентны к действию хромосомных b–лактамаз Частично разрушаются плазмидными b–лактамазами расширенного спектра

2. Аминогликозиды имеют в своей структуре аминоспирт и аминосахар.

Препараты 1–го поколения получены из актиномицетов рода Streptomyces.

Аминогликозиды — антибиотики широкого спектра действия. Они оказывают бактерицидное действие независимо от фазы размножения микроорганизмов, в том числе и на микроорганизмы, находящиеся в фазе покоя.

Механизм действия: подавление синтеза белка путем необратимого связывания с 30S субъединицей бактериальных рибосом. Гентамицин так же может воздействовать на синтез белка, нарушая функции 50S–субъединицы рибосомы. В зависимости от спектра антимикробного действия выделяют 3 поколения аминогликозидов (табл. 46).

Классификация и спектр активности аминогликозидов

Поколение	Препараты	Активны в отношении	Неактивны в отношении
1.	Стрептомицин Неомицин Канамицин Мономицин	Грам- аэробных бактерий семейства Enterobacteriaceae, гемофилов	Действуют на ограниченный спектр Грам+ кокков (золотистые и эпидермальные метициллинчувствительные стафилококки), поэтому их применение в качестве средств монотерапии стафилококковых инфекций нецелесообразно Стрептомицин наиболее активен в отношении микобактерий туберкулеза, гентамицин — энтерококков, тобрамицин — P. aeruginosa, нетилмицин — стафилококков Не проникают внутрь клеток, поэтому не действуют на возбудителей, находящихся внутриклеточно (шигелл, сальмонелл), даже в тех случаях, когда in vitro возбудитель чувствителен к аминогликозидам
2.	Гентамицин (гарамщин) Тобрамицин (бруламицин) Сизомицин Нетилмицин (нетромицин)	Неферментирующих Грам- бактерий (P. aeruginosa, Acinetobacter) Нетилмицин и амикацин — антибиотики резерва для лечения тяжелых нозокомиальных инфекций, вызванных Грам- бактериями
3.	Амикацин (амикин)

Бактерицидная активность аминогликозидов сильно зависит от pH среды: они значительно менее эффективны в кислой или нейтральной среде, чем в слабощелочной (при pH около 7,5). При абсцессах, пневмонии эффективность аминогликозидов бывает недостаточной, поскольку в полости абсцесса и в инфицированной легочной ткани pH обычно кислое.

Активность аминогликозидов снижается в присутствии двухвалентных катионов (ионов кальция и магния). Поэтому аминогликозиды недостаточно эффективны при остеомиелите и в очагах, подвергшихся кальцификации.

Белки и фрагменты ДНК тканевого детрита, образующегося при нагноении и разрушении тканей, снижают эффективность аминогликозидов, так как последние сильно связываются с белками.

Для действия аминогликозидов необходимы аэробные условия. Поэтому аминогликозиды не действуют на анаэробные микроорганизмы, а также недостаточно эффективны в плохо кровоснабжаемых, гипоксемичных или некротизированных тканях, в полостях абсцессов и кавернах.

Аминогликозиды проявляют быстрый эффект при большинстве тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. Это делает аминогликозиды одними из препаратов выбора при тяжелых инфекциях.

Аминогликозиды практически не всасываются из ЖКТ, их вводят внутримышечно или внутривенно. Выводятся почками, создавая в моче очень высокие концентрации. Их применяют в сочетании с пенициллинами широкого спектра действия или цефалоспоринами III поколения при тяжелых нозокомиальных инфекциях, острых инфекциях мочевыводящих путей, менингите, кишечном сепсисе, перитоните.

На основании данных о резистентности Грам- бактерии к одному из аминогликозидов прогнозировать уровень резистентности к другим антибиотикам этой группы невозможно. Наименьшей частотой перекрестной резистентности с другими аминогликозидами в отношении Грам- микроорганизмов отличается амикацин.

Для стафилококков, резистентность к гентамицину означает резистентность ко всем другим аминогликозидам (кроме стрептомицина), независимо от результатов оценки чувствительности in vitro.

3. Тетрациклины —бактериостатические антибиотики с широким спектром антибактериальной активности в отношении Грам+ и Грам- аэробных бактерий и значительной части анаэробов. Тетрациклин (получен из актиномицетов) и его полусинтетические производные (окситетрациклин, хлортетрациклин, морфоциклин, метациклин, доксициклин, миноциклин, вибрамицин) имеют 4 конденсированных бензольных кольца с разными радикалами.

Механизм действия: ингибиция биосинтеза белка путем связывания с 30S субъединицей бактериальных рибосом. По уровню активности тетрациклины близки между собой, несколько большей активностью отличаются миноциклин и доксициклин.

Тетрациклины кумулируются в костной ткани, поэтому следует избегать их применения беременными и детьми до 14 лет. Тетрациклины нефротоксичны, поэтому их нельзя назначать больным с почечной недостаточностью.

Резистентность к тетрациклинам вырабатывается быстро, при этом наблюдается практически полная перекрестная резистентность. В связи с широким распространением резистентности к тетрациклинам среди микроорганизмов и появлением других высокоактивных антибиотиков клиническое значение тетрациклинов в последнее время снизилось.

4. Левомицетин (хлорамфеникол). Хлорамфеникол — природный антибиотик, левомицетин — его синтетический аналог.

Механизм действия: подавление биосинтеза белка в результате связывания с пептидил-трансферазой — одним из компонентов 50S субъединицы бактериальной рибосомы.

Левомицетин — бактериостатитческий антибиотик широкого спектра действия, активен в отношении большинства Грам+ и Грам- аэробных и анаэробных микроорганизмов. Резистентны к действию левомицетина Pseudomonas spp., некоторые штаммы Enterobacter spp., Serratia spp.

Левомицетин используется для лечения брюшного тифа, сальмонеллеза, инфекций, вызванных бактериями, Резистентными к пенициллину, в том числе менингита.

5. Полипептидные антибиотики (полимиксин В, полимиксин М, полимиксинЕ (колистин)) оказывают бактерицидное действие.

Механизм действия: нарушение целостности ЦПМ бактериальной клетки. Эффективны против P. aeruginosa.

Вводятся парентерально. В настоящее время используются ограниченно из-за токсичности, проявляющейся парестезиями, головокружением, поражением почек или возможной внезапной остановкой дыхания.

6. Полиеновыеантибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В) связываются с эргосеролом (наиболее важным стероидом оболочки грибов), что приводит к деформации оболочки и гибели клетки. На бактерии они не действуют, так как в состав КС бактерий не входят спирты.

Нистатин —фунгистатический антибиотик, изменяет проницаемость цитолеммы C. albicans. Он используется для профилактики и лечения кандидоза слизистых оболочек, в том числе вторичного желудочно-кишечного кандидоза на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия.

Гризеофульвин —фунгицидный антибиотик для местного и перорального применения для лечения поверхностных микозов кожи и ногтей. Препарат связывается с кератином, образующимся в клетках ногтевого ложа, волосяных фолликулах кожи. Гризеофульвин не убивает уже внедрившиеся грибы, а предотвращает инфицирование вновь образующего кератина, поэтому время лечения определяется временем, необходимым для замены пораженной ткани: кожа, волосы — 4–6 недель, ногти пальцев ног —год и более. Длительное лечение этим препаратом хорошо переносится больными.

Амфотерицин В —фунгицидный антибиотик, он изменяет проницаемость цитолеммы грибов. Это единственный противогрибковый препарат, который эффективен при системных микозах. Препарат плохо всасывается в ЖКТ, поэтому назначается внутривенно или местно. Токсические побочные эффекты — лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль. Нефротоксическое действие проявляется только при длительном непрерывном применении.

7. Макролиды имеют в структуре макроциклическое лактонное кольцо (крупные циклы атомов С).

Макролиды до 80–90 гг. прошлого века были представлены только эритромицином и олеандомицином, полученными из актиномицитов. В последнее время синтезированы новые производные этой группы с более высокой антибактериальной активностью, широким спектром действия, хорошими фармакокинетическими свойствами на фоне минимальной токсичности.

Классификация макролидов основана на структуре макролактонного кольца (табл. 47).

Размер лактонного кольца в молекуле	Природные	Полусинтетические
14–членное	Эритромицин Олеандомицин Спореамицин	Рокситромицин (рулид) Кларитромицин (клащид, фромилид) Диритромицин (динабак) Окситромицин Флуритромицин Даверицин
15–членное (азалиды)		Азитромицин (сумамед, азивок, зимакс)
16–членное	Джозамицин (вильпрафен) Спирамицин (ровамицин) Мидекамицин (макропен) Китазамицин (ейкамицин)	Рокитамицин Миокамицин

Механизм действия: подавление биосинтеза белка в результате связывания антибиотиков с 50S субъединицей рибосом.

Макролиды действуют бактериостатически, а на некоторые чувствительные микроорганизмы они оказывают бактерицидный эффект. Наиболее чувствительны к макролидам аэробные Грам+ кокки и палочки, а также некоторые Грам- аэробы (H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria). Большое значение имеет активность макролидов в отношении микроаэрофилов — Campylobacter, Helicobacter. Определенной активностью макролиды обладают также в отношении анаэробов. В отношении Escherichia, Salmonella, Shigella только азитромицин проявляет умеренную активность. Макролиды высокоактивны в отношении факультативных или облигатных внутриклеточных паразитов: Chlamydia, Legionella, Mycoplasma, Rickettsia, Treponema, Borrelia.

Макролиды хорошо всасываются из ЖКТ и проникают в различные ткани и жидкости организма (кроме ЦНС).

Очень хорошим проникновением и накоплением в легких, миндалинах, синусах, костной ткани характеризуется спирамицин.

Эритромицинэффективен против Грам+ бактерий, является препаратом выбора при лечении микоплазменной инфекции и болезни легионеров.

Рокситромицин — пероральный макролид. Этот препарат устойчивее других макролидов в кислой среде желудка и быстро всасывается после приема внутрь. Прием пищи задерживает всасывание препарата. Препарат проникает в клетки организма, что особенно важно для подавления роста внутриклеточно паразитирующих микроорганизмов.

Азитромицин может применяться у детей с первых месяцев жизни.

У некоторых штаммов бактерий наблюдается перекрестная резистентность к макролидам. Однако в значительной части случаев при резистентности к 14– и 15–членным макролидам сохраняется резистентность к 16-членным препаратам.

8. Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) по механизму действия близки к макролидам, они подавляют биосинтез белка путем связывания с 50S субъединицей рибосом в том же участке, с которым связываются макролиды.

Линкозамиды,в особенности клиндамицин, действуют главным образом против Грам+ и Грам- анаэробов. Линкозамиды также высокоактивны в отношении Грам+ аэробов (за исключением энтерококков), умеренно активны в отношении Грам- аэробов имикроаэрофилов (H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria spp., Campylobacter spp., H. pylori).

Основной побочный эффект при назначении линкозамидов — псевдомембранозный колит, который проявляется кровавым поносом и связан с некротизирующим действием токсина, продуцируемого C. difficile. C. difficile резистентнак действию клиндамицина и становится доминирующей микрофлорой кишечника при его применении.

Линкомицин и клиндамицин характеризуются практически полной перекрестной резистентностью, обусловленной метилированием участка связывания рибосом с антибиотиками. Для линкозамидов характерна высокая частота перекрестной резистености с 16-членными макролидами.

9. Рифамицины (анзамакролиды, анзамицины) (анза — рука) имеют сложную химическую структуру, в которую входит макроциклическое кольцо:

- природный — рифампин (рифамицин), получен из актиномицетов,

- полусинтетический антибиотик широкого спектра действия —рифампицин.

Механизм действия: ингибиция ДНК-зависимой РНК-полимеразы.

Рифамицины обладают высокой активностью в отношении большинства Грам+ бактерий, включая метициллинрезистентные стафилококки, микобактерии, а также некоторые Грам- бактерии (Neisseria spp., Haemophilus spp., Legionella spp.).

Резистентность к рифампину формируется достаточно быстро в результате хромосомных мутаций в генах РНК-полимеразы, приводящих к снижению способности фермента связываться с антибиотиком.

Б. Бензойное кольцо — обладают противоопухолевым действием.

10. Фторхинолоны — полностью синтетические бактерицидные антибиотики. Они являются фторированными производными хинолонов (4-оксихинолоны) и включают 3 поколения препаратов (табл. 48).

1 поколение –монофторхинолоны	Норфлоксацин (нолицин, норилет, норбактин, баразан) Ципрофлоксацин (ципробай, ципролет, ципринол, цифран) Пефлоксацин (абактал, перти, пефлацин) Офлоксацин (таривид, заноцин) Ломефлоксацин (максаквин) Руфлоксацин
2 поколение – дифторхинолоны («респираторные»)	Левофлоксацин (таваник) Спарфлоксацин (загам, спарфло)
3 поколение - «респираторные» и «антианаэробные» фторхинолоны	Моксифлоксацин (авелокс) Клинафлоксацин Гемифлоксацин Гатифлоксацин

Механизм действия: ингибиция ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV. Эти ферменты участвуют в формировании пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации: ДНК-гираза катализирует расплетение нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъединении ковалентно-замкнутых кольцевых молекул ДНК. Ингибирование этих ферментов нарушает процессы роста и деления бактериальной клетки, что приводит к ее гибели.

а) широким спектром действия, в том числе против микроорганизмов, резистентных к другим антибиотикам;

б) высокой активностью в отношении практически всех Грам- аэробных бактерий, в том числе против псевдомонад и протеев;

в) по уровню активности в отношении Грам+ бактерий делятся на две группы:

– клинически малозначимые в отношении Грам+ бактерий (норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин),

– высокоактивные в отношении стафилококков и стрептококков (левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин), наибольшее клиническое значение имеет их активность в отношении пневмококков;

г) высокой активностью в отношении внутриклеточных микроорганизмов (риккетсий, хламидий, микоплазм, малярийных плазмодиев, лейшманий);

д) хорошим проникновением в различные органы и ткани, высокой концентрацией в фагоцитах;

е) пролонгированным эффектом — медленным выведением из организма при отсутствии кумуляционного эффекта (до 11 часов после приема);

ж) медленным развитием резистентности к ним у микроорганизмов.

При тяжелых, генерализованных формах заболеваний приоритетны ципрофлоксацин и офлоксацин.

Ципрофлоксацин— один из наиболее используемых препаратов, применяется при шигиллезе, брюшном тифе, сепсисе, менингите, синегнойной инфекции, туберкулезе. Он особенно эффективен при лечении пневмоний, инфекций мочевыводящих путей, кожи и подкожной клетчатки.

Офлоксацинобладает преимуществом при воздействии на стафилококки, пневмококки. Применяется при брюшном тифе, генерализованном сальмонеллезе, тяжелом течении шигеллеза, эффективен при лечении хламидиоза, микоплазмоза, в комплексной терапии лекарственнорезистентных форм туберкулеза, может применяться при лепре.

Пефлоксацинлучше других фторхинолонов проникает через ГЭБ, поэтому применяется при лечении бактериальных менингитов, особенно вторичных.

Ломефлоксациниспользуют при хламидийной инфекции, остеомиелите, гнойной хирургической инфекции, диссеминированном туберкулезе.

Норфлоксациннаименее активен в отношении Грам- бактерий, применятся для лечения инфекций мочевыводящих путей и острых кишечных диарейных инфекций. Наибольшее практическое значение норфлоксацин имеет при тяжелых формах смешанных аэробно-анаэробных инфекций, при сочетании с кандидозом и туберкулезом вследствие хорошей совместимости с антианаэробными, противогрибковыми и противотуберкулезными препаратами.

В последнее время появились данные о возникновении резистентности к фторхинолонам, чему способствует широкое и бесконтрольное их применение. Перекрестная резистентность между фторирхинолонами и нефторированными 8–оксихинолонами, как правило, отсутствует. Для фторхинолонов характерна значительная, но не полная перекрестная резистентность в отношении Грам- бактерий.

Фторхинолоны противопоказаны в возрасте до 18 лет, так как в экспериментах на животных они нарушали развитие хрящевой ткани суставов. Однако в некоторых случаях, когда преимущества применения фторхинолонов значительно выше, чем риск их побочного действия, проводят короткий курс лечения фгорхинолонами. Беременным фторхинолоны противопоказаны из-за опасности токсического действия на плод. При лечении фторхинолонами (особенно ломефлоксацином) возможны тяжелые фототоксические реакции.

11. Стероидной структуры: фузидиевая кислота (фузидин).

Механизм действия: подавление синтеза белка путем связывания с G-фактором.

Оказывает бактериостатическое действие. Фузидиевая кислота активна только в отношении Грам+ бактерий, наибольшее значение имеет ее активность в отношении метициллинрезистентных стафилококков.

12. Гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин) обладают бактерицидной активностью в отношении Грам+ аэробных и анаэробных бактерий. Активны в отношении полирезистентных стафилококков, стрептококков и клостридий (С. difficile). В отношении энтерококков гликопептиды проявляют только бактериостатическое действие, бактерицидный эффект может быть получен при комбинации с аминогликозидами.

Механизм действия: нарушение синтеза пептидогликана КС бактерий.

Резистентность к гликопептидам развивается редко, только в последние годы описано появление ванкомицинрезистентных энтерококков и стафилококков.