Механизм действия миостатина

Эволюционная и физиологическая роль миостатина

Возможно, у вас возникнет вопрос, а зачем вообще нужны эндогенные подавители мышечного роста, если как раз его многим и недостает? Резонный вопрос, и он уже даже ближе не к физиологии, а к философии, потому что напрямую касается основного закона диалектики "о борьбе и единстве противоположностей".

Дело в том, что физиология человека практически полностью подчиняется этому закону, все системы имеют две противоположности, они обеспечивают как высокую реактивность, так и постоянство внутренней среды организма. Особенно это актуально для гуморальной системы, где любой эффект обеспечивается двумя группами гормонов: первая группа обладает положительным действием, а вторая отрицательным. Казалось бы, что может быть достаточно одной группы, допустим, положительных. В случае с мышечной тканью в эту группу будут входить гормон роста, анаболические стероиды, инсулин и прочие гормональные субстанции с анаболическим эффектом. Однако практика показывает, что для того, чтобы система была максимально стабильной и в тоже время реактивной в адекватных пределах нужен диалектический противовес, и его роль исполняет миостатин, кортизол, минералокортикоиды (в какой-то степени) и другие, еще не открытые по мнению ученых гормоны, подобные миостатину.
Гормоны с отрицательным эффектом нужны для того, чтобы сдерживать потенциал, который может внезапно потребоваться в момент перемены условий внешней среды. В противном случае, анаболические гормоны будут приводить к постоянному росту мускулатуры, как бы мало их не было, а это с позиций эволюции и физиологии не всегда полезно для выживания.

Вернемся к механизму действия миостатина. С учетом особенностей структуры миостатина и его гена, которые предопределили включение данного фактора в семейство TGFß, появились предположения о том, что некоторые рецепторы, обеспечивающие работу других TGF факторов, могут передавать внутрь клетки и миостатиновый сигнал.

Позднее было показано, что функционирование многих членов семейства TGFß включает связывание с трансмембранными рецепторами, которые обладают серин/треонин протеинкиназной активностью и вызывают фосфорилирование так называемых Smad белков.

Для проверки предположения о существовании подобного механизма для миостатина и с целью выявления рецепторов, способных узнавать данный фактор и обеспечивать передачу его сигнала внутрь клетки, была проведена большая работа с использованием самых различных подходов – от создания трансгенных животных с нарушениями в функционировании определенных молекул мишеней, до прямого анализа связывания миостатина с предполагаемым рецептором в условиях конкуренции с другими факторами – антагонистами миостатина.

Первым этапом в этих поисках стали эксперименты с культивируемыми клетками, которые трансфецировали векторами, несущими полноразмерные последовательности, кодирующие различные рецепторы для факторов семейства TGFß, а точнее: TFGßRII, BMPßRII (для факторов BMP – Bone Morphogenetic Proteins), ActRIIA и ActRIIB. Оказалось, что только клетки, экспрессирующие ActRIIB, способны эффективно и специфически связывать рекомбинантный меченый миостатин. При этом заметно меньшее сродство данного лиганда наблюдалось к рецептору ActRIIA, а с остальными рецепторами связывания не регистрировалось. Соответственно, дальнейшие исследования сконцентрировались наизучении ActRIIB и ActRIIA

ActRIIB и ActRIIA ранее были охарактеризованы как рецепторы, работающие с особой группой факторов, относящихся к суперсемейству TGFß, – активинами и ингибинами, близкими по структуре белками, участвующими в различных видах клеточной дифференцировки.

Активины были открыты в конце 80 х годов по их способности активировать секрецию фолликулостимулирующего гормона, что и стало основанием для нескольких вариантов их названия.

Выполненные в последние годы многочисленные исследования структурных и функциональных свойств активинов убедительно показали, что эти регуляторные факторы участвуют в обеспечении различных молекулярных процессов у позвоночных, хотя ряд вопросов еще далеко не ясен.

Наряду с активинами, интенсивно изучаются очень близкие к ним по структуре факторы ингибины (димеры с молекулярной массой около 32 кДа), которые способны подавлять секрецию фолликулостимулирующего гормона.

Дата добавления: 2015-05-06