Молекулярные механизмы опухолевого роста

Патогенез опухолей. Стадии опухолевого роста и их механизмы. Виды атипизмов. Понятие и значение онкомаркеров. Стадии и механизмы метастазирования.

У делящейся клетки с поврежденной ДНК есть выбор: либо приостановка деления до полной репарации повреждений, либо самоуничтожение путем апоптоза. Гибель одной клетки не может иметь ника­ких отрицательных последствий, а ее сохранение таит смертельную угрозу возникновения клона дефектных (потенциально опухолевых) клеток. Можно предполагать, что опухолевый рост возможен лишь потому, что дефектные клетки способны каким-то образом избегать апоптоза.

Существует несколько механизмов, повреждение ко­торых может способствовать опухолевому росту:

· промитогенные факторы (протоонкогены и протоонкобелки);

· антимитогенные факторы (супрессоры) активностью;

· механиз­мы защиты (репарация ДНК и апоптоз).

На периферии клетки существуют рецепторы ростовых факторов, воспринимаемые рецепторами внешние сигналы в виде каскадов реакций фосфорилирова­ния передаются внутрь клетки. Перенос митогенного сигнала от периферии клетки к ее генетическому аппарату осуществляется в виде каска­да реакций фосфорилирования посредством протеинкиназ (ферментов, фосфорилирующих белки). Волна митогенной импульсации в упрощенном виде сводится к передаче фосфат­ной группы, наподобие эстафетной палочки, от одной протеинкиназы к другой. В конечном итоге она достигает ядерных регуляторных белков (транскрипционных факторов), активи­рует их (тоже посредством фосфорилирования) и тем самым индуцирует перепрограммирование генома. После обработки сигнала в клеточном ядре поток молекул мРНК индуцирует митотическую актив­ность.

Нерегулируемое размножение измененной клетки можно представить, как возникновение очага «за­стойного» возбуждения в том или ином звене пути переноса митогенного сигнала. Повреждение гена и как следствие - структурный дефект какого-либо из сигнальных белков, спо­собный зафиксировать его в постоянно активном состоянии (т.е. сделать независимым от «вышестоящих» регуляторных инстанций), один из главных механизмов канцерогенеза. Нормальные гены, участвующие в переносе митогенного сиг­нала и потенциально способные на такое превращение, назы­ваются протоонкогенами.

Протоонкогены являются акселераторами клеточного деления и в случае превращения в онкогены проявляют себя как доми­нантный признак.

В нормальных клетках присутствуют факторы, тормозящие клеточное деление, блокирующие каждый своим способом разные этапы митогенной стимуляции, это гены-супрессоры. Одним из таких генов является ген р53, продукт этого гена является регулятором транскрипции, его называют «главным хранителем генома». Деятельность р53 проявляется в момент вхожде­ния клетки в фазу синтеза ДНК (граница фаз G1/S, когда проверяется це­лостность ДНК), в случае неудовлетворительной целостности ДНК запускается апоптоз.

Полная трансформация клетки, таким образом, является следствием не­скольких генетических событий: активации онкогена(ов) и ин­активации гена(ов), осуществляющих супрессорные функции.

Два типа генов управляют размножением клеток: протоонкогены, которые играют роль акселераторов деления, и гены-супрессоры, выполняющие функцию тормозов. Заклиньте акселератор или уберите тор­моза - и клетка, будто спущенная с цепи, начнет безостановочно делиться (J.M. Bishop, лауреат Нобелевской премии 1989 г.).

Дата добавления: 2015-04-24