Физические канцерогены

Однако основной причиной аутоиммунизации считают нарушения в центральном органе иммуногенеза - тимусе, которые приводят к потере способности естественных иммунодепрессантов подавлять функцию Т-клеток.

Инфекционные промежуточные антигены (вирусиндуцированные), которые отличаются по своим антигенным свойствам как от клетки, так и от вируса, способны индуцировать продукцию антител и тем самым вызывать аутоиммунное повреждение клеток и тканей.

Близкая ситуация возникает в том случае, когда появляются перекрестно реагирующие антигены, т.е. антигены микробов, имеющие общие детерминанты с антигенами ткани. Доказана, например, антигенная общность 5-го серотипа b-гемолитического стрептококка и ткани почечных клубочков, клебсиеллы и ткани легких, некоторых штампов кишечной полочки и ткани слизистой оболочки толстой кишки и др.

Появление инфекционного комплексного аутоантигена (комплексы ткань-микроб, ткань-токсин) ведет к тому, что возникающие в этих условиях аутоантитела реагируют ни только с микробом, но и с тканью, что и определяет возможность развития аутоагрессивного процесса.

Приобретенные неинфекционные аутоантигены могут появляются при воздействии на ткани физических и химических факторов, под влиянием лекарственных препаратов. В образовании аутоантигенов в этих условиях большое значение отводится гаптенному механизму.

Стадии развития аллергии

1. Иммунологическая - охватывает все изменения в иммунной системе, возникающие с момента поступления аллергена в организм, образования антител или сенсибилизированных лимфоцитов и соединения их с повторно поступившим или персистирующим в организме аллергеном.

Сенсибилизация – иммунологическое опосредованное повышение чувствительности к антигену, т. е. образование антител или сенсибилизиронных лимфоцитов.

2. Патохимическая, или стадия образования медиаторов - образование биологически активных веществ; стимулом к их возникновению является соединение аллергена с антителами или сенсибилизированных лимфоцитов в конце иммунологической стадии.

3. Патофизиологическая или стадия клинических проявлений - характеризуется патогенным действием образовавшихся медиаторов на клетки, органы и ткани организма.

Аутоиммунные (аутоаллергические) болезни представляют собой группы заболеваний, основным механизмом развития которых являются реакции сенсибилизированных лимфоцитов и аутоантител с тканями организма.

В роли аутоантигенов могут выступать:

§ естественные, первичные антигены (неизменная ткань хрусталика глаза, щитовидной железы, яичка, нервной ткани);

§ приобретенные, вторичные (патологически измененные ткани) антигены как инфекционной, так и не инфекционной природы.

Неинфекционные аутоантигены по происхождению своему могут быть ожоговым, лучевым, холодовым и др., а инфекционные - комплексными и промежуточными.

Появление естественных аутоантигенов связывают с нарушением физиологической изоляции органов и тканей, по отношению к которым отсутствует иммунологическая толерантность. Известно, что в период созревания лимфоидной ткани возникает иммунологическая толерантность к антигенам всех органов и тканей, кроме тканей глаза, щитовидной железы, семенников, надпочечников, головного мозга, нервов. Считается, что антигены этих органов и тканей отграничены от лимфоидной ткани гистогематическим барьером.

Классификация аутоиммунных болезней

1. Органоспецифические аутоиммунные болезни (болезнь Хашимото, энцефаломиелит, полиневрит, рассеяный склероз, идиопатическая аддисонова болезнь, асперматогения, симпатическая офтальмия). Их возникновение провоцирует инфекция, особенно вирусная, хроническое воспаление и др. Аутоиммунизация развивается в связи с повреждением физиологических барьеров иммунологически обособленных органов, что позволяет иммунной системе реагировать на их антигены выработкой аутоантител и сенсибилизированных лимфоцитов. При этом в органах развиваются изменения, характерные преимущественно для реакции ГЗТ.

2. Органонеспецифические аутоиммунные болезни (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия, дерматомиозит, вторичная гемолитическая анемия и тромбоцитопения). В этих случаях нарушения контроля иммунологического гемостаза лимфоидной системы связаны с генетическими факторами,вирусной и бактериальной инфекцией, ионизирующим излучением. Аутоиммунизация развивается к антигенам многих органов и тканей, не обладающих органной специфичностью. В органах и тканях при этих заболеваниях наблюдаются изменения, характерные для реакций как ГЗТ, так и особенно ГНТ.

Это определенные формы гломерулонефрита, гепатита, хронического гастрита и энтерита, неспецифический язвенный колит, цирроз печени, ожоговая болезнь, аллергические анемии, агранулоцитоз, лекарственная болезнь. Изменения антигенных свойств тканей и органов, т.е. образование аутоантигенов при этих заболеваниях, связано, прежде всего, с денатурацией тканевых белков при ожоге, травме, хроническом воспалении, вирусной инфекции. Образование аутоантигена возможно при воздействии бактериального антигена, особенно перекрестно реагирующего. В этих случаях с аутоиммунизацией связано не возникновение заболеваний, а прогрессирование характерных для него органных изменений, которые отражают реакции ГЗТ и ГНТ.

Аллергические реакции немедленного типа. Патогенез анафилактического шока.

Так как иммунный ответ может быть гуморальным и клеточным, так и в основе аллергических реакций могут участвовать как антитела, так и сенсибилизиронные Т–лимфоциты. Наибольшее распространение получила классификация, в которой выделены аллергические реакции немедленного типа (син.: гиперчувствительность немедленного типа) и аллергические реакции замедленного типа. В основу классификации положено время появления реакции после контакта с аллергеном. Реакции немедленного типа развивались в течении 15-20 мин. (обусловлены антителами), замедленного типа – через 1-2 суток (обусловлены лимфоцитами).

Классификация, предложенная P. Yell, R. Cooombs (1968), основана на патогенетическом принципе. В соответствии с этой классификацией выделено 4 типа иммунных реакций.

Таблица 12.1.

Типы аллергических реакций.

Тип	Наименование типа реакции	Иммунный механизм реакции
1.	Анафилактический	Ig E и реже Ig G4 антитела
2.	Цитоксический	Ig G и Ig M антитела
3.	Иммунокомплексный	Ig G и Ig M антитела
4.	Замедленная гиперчувствительность	Сенсабилизированные лимфоциты

Выделяют еще 5 тип – рецепторноопосредованный или антирецепторный (иммунный тип сахарного диабета, иммунные заболевания щитовидной железы, гипофиза).

I. Реагиновый тип повреждения тканей или анафилактический. Связан с образованием особого типа антител цитотропных или цитофильных Ig E или G₄, имеющих высокое сродство к определенным клеткам (тучными, базофилами). Антиген, вступая во взаимодействие с фиксированным на клетках антителами, приводит к секреции предсуществующих (гистамин, серотонин, эозинофильные хемотаксичные факторы) и вновь образущихся (простагландины, лейкотриены, ТАФ) медиаторов, это классический путь. Они действуют на сосуды и клетки – мишени, опосредованно включая в развитие аллергической реакции эозинофилы, нейтрофилы, тромбоциты, которые в свою очередь также начинают выделять медиаторы, обозначаемые как вторичные – фосфолипаза Д, арилсульфатаза В, гистаминаза, лейкотриены, катионные белки гранул эозинофилов.

Целый ряд других клеток – моноциты, эозинофилы и тромбоциты – также имеют на своей поверхности рецепторы для фиксирования реагинов, но их концентрация меньше, чем на тучных клетках и они низкоаффинные, с ними тоже взаимодействуют аллергены, в результате чего клетки высвобождают целый ряд различных медиаторов, обладающих провоспалительной активностью – это дополнительный путь.

Классический путь приводит к появлению немедленных реакций, развивающихся в первые полчаса. Дополнительный путь приводит к развитию так называемой поздней (или отсроченной) фазы аллергической реакции немедленного типа, развивающейся через 4-8 часов. Циркулирующий Ig Е метаболизируется довольно быстро, его период полужизни 2,4 суток. Фиксированный на клетках Ig Е сохраняется намного дольше около 28 суток.

Организм идёт по пути реагиновой гиперчувствительности при введении очень малых доз аллергена.

На малые дозы антигена макрофаги не реагируют и он представляется В–лимфоцитами Тн₂, который увеличивает секрецию ИЛ₄, а он стимулирует образование этих же клеток (В-клеток), идущих по пути образования Ig Е.

Атопические заболевания: атопическая форма бронхиальной астмы, поллиноз, атопический дерматит, и соответствующие формы крапивницы, пищевой и лекарственной аллергии, а также ряд гельминтозов, - в процессе эволюции Ig Е-механизм выработался для потивопаразитной защиты.

Процесс секреции медиаторов требует энергетического обеспечения. В этом процессе определенную роль играют циклические нуклеотиды клеток: цАМФ и цГМФ. От их соотношения зависит освобождение медиаторов.

Все стимулы, приводящие к накоплению цАМФ, тормозят высвобождение гистамина и некоторых других медиаторов. Поэтому эффективны адреналин и b-адреномиметики. При анафилактическом шоке необходимо вводить адреналин. Ацетилхолин ® ­цГМФ ® выброс медиаторов. Поэтому эффективны холинолитики.

II. Цитотоксический тип, так его называют потому, что образовавшиеся к антигенам клеток антитела соединяются с клетками и вызывают их повреждение или даже лизис.

Повреждение может быть вызвано тремя путями:

1. За счет активации комплемента – комплемент–опосредованная цитотоксичность. С₅–С₉ комплемента образуют перфорины в клетках и содержимое клетки вытекает.

2. За счет активации фагоцитоза клеток, покрытых антителами (опсонизация).

3. Через активацию антител-зависимой клеточной цитотоксичности.

Для того чтобы включился этот механизм, клетки должны приобрести аутоаллергенные свойства. Это могут быть химические вещества, лекарственные и бактериальные энзимы, вирусы, лизосомальные ферменты фагоцитов могут повреждать клетки, придавая им антигенные свойства. Поэтому многие паразитарные, бактериальные и особенно вирусные инфекционные заболевания сопровождаются образованием аутоантител к различным клеткам тканей и развитием гемолитической анемии, тромбоцито-лейкопении. При гепатите В, антитела, а не сам вирус вызывают гибель клеток печени, на поверхности которой и имеются антигены вируса гепатита В. Этот же механизм включается при попадании в организм аллоантигенов, например, при переливании крови, несовместимой по групповым или резус антигенам.

В зависимости от характера антител (их класс, подкласс) и их количества включаются различные пути повреждения. Антитела класса М, G₁, G₃, меньше G₂ обладают способностью активировать комплемент. Другие антитела обладают опсонизирующими свойствами и обычно не фиксируют или слабо фиксируют комплемент. В третьем случае к Fс–фрагменту антитела присоединяются К–клетки, осуществляющие повреждающее действие на клетки мишени.

III. Повреждение иммунными комплексами (ИК). В норме в организме человека постоянно образуются иммунные комплексы и разрушаются ретикуло–эндотелиальной и фагоцитарной системой. Это один из способов элиминации антигена. AG в этих случаях присутствует в растворимой форме (бактериальные, вирусные, грибковые, лекарственные препараты, пищевые вещества). Образующиеся антитела относятся главным образом к классам Ig G, М.

В определенных условиях такой ИК может откладываться в тканях, чему способствует

§ повышение проницаемости сосудистой стенки;

§ образование комплекса в небольшом избытке Ag, что делает его не фагоцитабельным;

§ снижение активности фагоцитирующих клеток, что ведет к угнетению процесса очищения организма от ИК,

§ большое поступление или образование в организме антигенов.

ИК могут образовывать место в тканях или кровотоке, в зависимости от пути поступления или места образования.

ИК взаимодействует с комплементом. Образующие его активные фрагменты обладают хемотаксической активности, стимулирует активность нейтрофилов, повышают проницаемость сосудов и способствуют развитию воспаления. Нейтрофилы фагоцитируют ИК и при этом регенерируют супероксидные радикалы, выделяют лизисомные ферменты. Активирует калликреин–кининовая система, система свертывания и т. д. В результате происходит повреждение тканей – реакция на повреждение воспаление.

3 тип аллергических реакций является ведущим в развитии сывороточной болезни, некоторых случаев лекарственной и пищевой аллергии, ряда аутоаллергических заболеваний (ревматоидный артрид, системная красная волчанка).

35. – Этиология опухолей. Теории канцерогенеза. Канцерогены, проканцерогены, коканцерогены, синканцерогены.

Условия возникновения опухолей (факторы риска)

1) Дурные привычки

· Таба­кокурение (около 90% случаев рака легкого - наиболее час­той формы рака у мужчин, 5% общей медицинской смертности); смертность от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день сигарет: у людей, выкуривающих 16-25 сигарет в день, риск заболеть раком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих.

· Чрезмерное употребление алкоголя (опухоли желудка, полости рта, глотки, печени), вместе с курением дает кумулятивный эффект (синканцерогенез).

· Факторы питания: диета, богатая жирами жи­вотного происхождения и копчеными продуктами, с высоким содержанием соли и низким содержанием грубых растительных волокон, с высокой концентрацией нитратов и пестицидов способствует новообразованиям; напротив, диета, вклю­чающая овощи, фрукты и витамины (С, А, b-каротин), оказыва­ет защитный эффект.

· Многочисленные случайные поло­вые связи(промискуитет), повышающие вероятность опухолей с вирусной этиологией (например, инфицирование вирусом папилломы человека при раке шейки матки).

· Чрезмерный загар (высокий риск возникновения меланом, особенно у лиц с пониженной способностью к образованию меланина - у голубо­глазых блондинов).

2) Условия труда - около 100 веществ, с которыми человек сталкивается в своей трудовой деятельности, являются предположительно канце­рогенными (ани­линовое производство, производство асбеста, асфальта и т.д.).

Классическим примером профессионально­го рака является описанный в 1897 г. рак мошонки у трубо­чистов в Лондоне. Рак рассматривался как профессиональное заболевание, которым страдали трубочисты в возрасте 30-35 лет (до сих пор остается непонятным вопрос о локализации опухоли именно в мошонке). Трубочисты, очищая дымоходы, втирали себе в кожу сажу и через 10-15 лет заболевали раком кожи. Объяснение механизмов развития этой формы рака послужило началом новой эры в исследовании опухолевого процесса. Было выяснено два основных фактора вызывающих развитие рака - постоянное раздражение, повреждение и действие определенных веществ (сажи), которые были названы канцерогенами. Эта модель заболевания была воспроизведена японскими учеными, которые в течение года втирали в ухо кролика сажу и получили сначала доброкачественную (папиллому), а затем и злокачественную опухоль.

3) Экологические факторы - к их числу относятся загрязнение водоемов и атмосферы промышленны­ми отходами, содержащими канцерогены и радиоактивные со­единения; загрязнение пищевых продуктов пестицидами и нитратами; строительство промышленных зданий и жилых по­мещений с использованием материалов, содержащих канцеро­генные вещества (радон, фенолы и т.п.).

Канцерогенез (бластомогенез) – это процесс возник­новения опухолей.

Кан­церогены (канцерогенные или бластомогенные факторы) – это все факторы, вызывающие опухоли.

Коканцерогены – это агенты, усили­вающие действие канцерогенов, но сами не вызываю­щие опухоли или вызывающие их крайне редко (например, лечение глюкокортикоидами и иммунодепрессантами).

Синканцерогены – это совместно действующие канце­рогены с возможным потенцированием эффектов.

У курильщиков способствуют развитию рака легких следующие факторы - высокая температура, которая создается при курении, хронические бронхиты - вызывающие активную пролиферацию, и в табаке содержатся метилхолантрены - сильные канцерогены.

У моряков профессиональным заболеванием является рак кожи лица (воздействие ветра, воды, ультрафиолетового излучения солнца).

Проканцерогены (преканцерогены) – соединения, которые могут превращаться в канцерогены в организме (например, нитриты и нитраты под влиянием HCl желудка превращаются в нитрозамины; полициклические ароматические углеводороды эндогенно превращаются в эпоксиды).

Непосредственные причины опухолей (теории канцерогенеза)

I. Вирусно-генетическая теория Зильбера объясняет развитие опухолей под воздействием биологических канцерогенов – вирусов.

На сегодняшний день существует три «доказанных» онковируса:

· ДНК-вирус Эпштейн-Барра (вызывает лимфому Беркитта и рак носоглотки или назофарингеальный рак);

· вирус паппиломы человека (вызывает рак шейки матки);

· ретровирус Human-N-leukemia virus, HTLV-1 (вызывает Т-клеточный лимфолейкоз).

· ретровирус Human-N-leukemia virus, HTLV-3 (вызывает предположительно саркому Капоши);

· вирус гепатита В (вызывает предположительно рак печени).

ДНК-вирусы могут сразу внедряться в геном, начиная разрушительную работу, инициируя некотролируемое деление и др.

РНК-вирусы (онкорновирусы), чаще всего это ретровирусы, имеющие фермент обратная транскриптаза (синтез молекул ДНК на информационной РНК вируса).

II. Физико-химическая теория Вирхова.

· Высокая (реже низкая) температура.

Повторные ожоги могут вызвать так называе­мый «ожоговый» бытовой рак «кангри» (в северных областях Индии при использовании для со­гревания глиняных горшков с горячими уг­лями, укрепляемых под одеждой на животе).

У северных народов наблюдается более высокая частота заболеваемости раком пищевода в связи с употреблением очень горячей пищи - горячей рыбы.

· Механическое раздражение (например, зубными протезами).

· Ионизирующая радиация.

К ионизирующей радиа­ции относятся рентгеновское излучение(кван­товое электромагнитное излучение), α-излучение (поток положительно заряженных ядер гелия, обладает высокой ионизирующей, но малой про­никающей способностью), b-излучение (поток элек­тронов со сравнительно высокой проникающей, но низ­кой ионизирующей способностью), γ-излучение (кван­товое электромагнитное излучение с длиной волны, меньшей, чем у рентгеновского излучения). Поток ней­тронов (электрически нейтральных частиц) обладает высокой проникающей способностью и, сталкиваясь сатомами различных веществ, вызывает вторичное α-, b-, γ-излучение.

У людей рентгеновские лучи могут быть причиной так называемого профессиовального («рентгеновский» рак кожи и лейкоз у рентгенологов) и ятрогенного рака (опухоли, возни­кающие после врачебного лечения).

· Солнечная и ультрафиолетовая радиация. Длительное воздействие УФ спектра солнечных лучей является основным индуктором меланом на открытых участках кожи (голова, шея, руки).

Дата добавления: 2015-04-24