IX. Пиразинамид

Пиразинамид (Pyrazinamidum) -амид пиразинкарбоновой кислоты, синтетический туберкулостатик, применяемый с 1952 г. Это белый кристаллический порошок, растворимый в воде при нагревании. Его суммарная эмпирическая формула С5Н5N3O, молекулярная масса 123,11.

Микробиология. Облигатный туберкулостатик, в больших дозах бактерициден. In vitro и in vivo было показано, что он активен только в слабокислой среде. Первичную устойчивость М. tuberculosis к этому препарату выявляют редко. При монотерапии к пиразинамиду быстро развивается устойчивость.

Фармакодинамика. Пиразинамид эффективен в отношении вне- и внутриклеточно расположенных микобактерий (в относительна кислой внутриклеточной среде макрофага). Препарат хорошо проникает в инкапсулированные очаги и не утрачивает активности в кислой среде казеозных масс и очагах острого воспаления. Проникающий препарат.

Фармакокинетика. Пиразинамид быстро всасывается из ЖКТ и проникает во все ткани и жидкости организма. При менингите концентрация в СМЖ сопоставима с таковой в сыворотке. Около 10% препарата связывается с белками. В плазме крови концентрация достигает пика через 2-3 ч после приёма и составляет 30-50 мкг/мл при дозировке из расчёта 20-25 мг/кг.

У пациентов с нормальными функциями почек и печени период полураспада пиразинамида составляет около 10ч. При нарушении функций этих органов период полувыведения увеличивается. Метаболизм происходит преимущественно в печени, где пиразинамид гидролизуется до главного метаболита - пиразиноевой кислоты. Около 70% продуктов метаболизма в течение 24 ч выводятся с мочой, преимущественно посредством клубочковой фильтрации.

Области применения. В Европе и США пиразинамид входит в тройку основных противотуберкулёзных препаратов (с изониазидом и рифампицином) и считается особенно эффективным в течение первых 2 мес. лечения, С внедрением пиразинамида связано сокращение средней продолжительности лечения туберкулёза в США с 20 до 8 мес. Своё второе рождение он пережил в 1975-78 гг., когда был доказан его бактерицидный эффект в отношении внутриклеточно расположенных и медленно растущих микобактерий.

Побочные эффекты

• Гиперурикемия. Основной побочной реакцией считают гиперурикемию, сопровождающуюся артралгией (особенно плечевого сустава) и миалгией. Чаще суставной синдром возникает при ежедневном приёме, нежели при перемежающемся режиме лечения. В отличие от подагры при этом происходит поражение как крупных, так и мелких суставов. Гиперурикемия обусловлена действием основного метаболита пиразинамида - пиразинкарбоновой кислоты, подавляющей канальцевую секрецию мочевой кислоты. Симптоматическое лечение ацетилсалициловой кислотой обычно бывает достаточным, и прерывать применение пиразинамида приходится редко. Гиперурикемию также можно уменьшить назначением препаратов кортикотропина.

• Гепатотоксические реакции пиразинамида не превышают 2% и зависят от дозы препарата. Ранее, при использовании доз 40-50 мг/кг, гепатит развивался часто, но при дозе 20-30 мг/кг/сут это происходит достаточно редко.

• Разные эффекты. Отмечали и аллергические реакции. Возможны также лекарственная лихорадка, порфирия, дизурия. У некоторых больных отмечено увеличение содержания сахара в крови, что требует осторожности при назначении препарата больным сахарным диабетом. В единичных случаях были описаны изменения периферической крови: тромбоцитопения и сидеробластическая анемия с эритроидной гиперплазией, вакуолизацией эритроцитов и повышением концентрации железа в сыворотке крови.

• Бытовавшее в прежние годы мнение о высокой токсичности пиразинамида было связано, вероятно, с тем, что его применяли в комбинации с этионамидом и циклосерином на поздних этапах лечения. Передозировка и отравления. Специфического антидота для пиразинамида не существует. Опыт в этом вопросе невелик. Рекомендованы срочное промывание желудка, наблюдение, постоянный контроль за функцией печени и поддерживающая терапия. Эффективен гемодиализ.

Противопоказания: ранее установленная гиперчувствительность к препарату, тяжёлые заболевания печени, подагра.

Формы выпуска. Таблетки по 400, 500 и 750 мг.

Дозы. Перед назначением пиразинамида в историю болезни заносят Данные о концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и результаты биохимических исследований функции печени. Суточная доза для взрослых составляет 1,5-2,0 г, 25-30 мг/кг/сут ежедневно (50 мг/кг 3 раза в неделю или 90 мг/кг 1 раз в неделю, но не более 3 г/сут). Обычно дозу делили на 2-3 приёма, в последних рекомендациях преимущество отдается однократному приему, В базисных стандартах Минздрава РФ (1998 г.) пиразинамид принимают из расчёта 30 мг/кг через день в 10 ч утра после еды; быстрым ацетиляторам изониазида рекомендуют ежедневный приём в дозе 25 мг/кг.

Длительность приёма одновременно с другими антибактериальными препаратами 2-6 мес. и более. Для ВИЧ-инфицированных пациентов этот срок существенно больше. Для лиц старше 65 лет начальную дозу уменьшают и усиленно контролируют функции печени и почек. Препарат запрещён к отпуску без рецепта.

Дети. Назначают из расчёта 10-20 мг/кг, отмечена хорошая переносимость препарата.

Беременность. Эксперты ВОЗ допускают возможность применения пиразинамида (рекомендации для стран третьего мира). В экспериментах на животных даже при применении очень высоких доз не выявили канцерогенного действия пиразинамида. В то же время были обнаружены хромосомные аберрации в культуре лимфоцитов человека. Достоверно не доказана безопасность препарата для плода, при беременности его назначают только при крайней необходимости. В грудное молоко проникает в небольшом количестве.

Взаимодействие с другими препаратами. Метионин, цианокобаламин, глюкозу назначают для уменьшения токсического действия пиразинамида. В сочетании с изониазидом и рифампицином происходит потенцирование противотуберкулёзного действия. Пиразинамид входит в состав препарата рифатер (изониазид 50 мг + рифампицин 120 мг + пиразинамид 300 мг). Сочетанное применение пиразинамида с офлоксацином (таривидом) приводит к усилению бактерицидного действия последнего и целесообразно при полирезистентности. Аналогичное потенцирование отмечено для максаквина (ломефлоксацина).

Коммерческие синонимы: П-зайд (Cadila), П.Т.Б. (Amoun), пизина (Lupin), пиразинамид (Ipca; KRKA; Sanavita; Wave International), тизамид (ХЕ "тизамид") (Orion Pharma International), трикокс (Themis Chemicals), PZA CIBA, Aldinamid, Diazinamid, Eprazin, Farmizina, Isopyratsin, MK-56, Novamid, Piraldina, Piraside, Pyracinamide, Pyrazinamide tablets (Lederle Standard Products), Pyrfat, Pyramide, Pyran, PZA, Т 165, Tebrazid, Tisamid, Tubersan, Unipyranamide, Zinamide, Zoipir.

Дата добавления: 2015-05-08