Патология углеводного обмена

ПАТОЛОГИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

ПАТОЛОГИЯ СОСУДИСТОГО ТОНУСА

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ CЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Учебное пособие

Редактор Т.И. Заболоцкая

Технический редактор

Корректор

Сдано в набор. Подп. к печ.

Формат Бумага книжно-журнальная

Гарнитура «Литературная». Печать высокая

Усл. печ. л. Тираж 500. Заказ

Самарский государственный медицинский университет

Г. Самара, ул. Чапаевская, 89.

Типография

(Составлено доц. Стригиным В.М.)

БАРНАУЛ 2010 г.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Типовые нарушения углеводного обмена. Метаболизм углеводов.........................................1

Переваривание, всасывание, расщепление, депонирование углеводов..................................2

Причины и механизмы нарушенного всасывания углеводов...................................................3

Регуляция метаболизма глюкозы.................................................................................................4

Инсулинорезистентность..............................................................................................................5

Гастроэнтеро-панкреатическая система регуляции...................................................................6

Гормоны в регуляци углеводного обмена...................................................................................7

Метаболизм глюкозы в клетках...................................................................................................7

Гипергликемия, гипогликемия....................................................................................................9

Сахарный диабет...........................................................................................................................9

Этиология и патогенез сахарного диабета................................................................................11

Классификация сахарного диабета............................................................................................11

MОDY-диабеты..(генокопии)................................................................................................ 13

Осложнения сахарного диабета.................................................................................................13

Патогнез кетоацидотической комы...........................................................................................14

Патогенез и причины других диабетических ком....................................................................15

Хронические осложнения сахарного диабета...........................................................................15

Диагностика сахарного диабета.................................................................................................16

Сахара в организме – моносахариды, дисахариды, полисахариды являются субстратами окислительных реакций. В ходе этих реакций электроны субстрата-донора переносятся к акцептору. В аэробных условиях акцептором является кислород, в анэробных-различные органические соединения. В результате превращения сахаров организм получает энергию и ряд промежуточных соединений для синтеза важных структурно-функциональных элементов клетки и соединительной ткани.

Углеводы, состоящие из двух и более моносахаридов называются олигосахаридами. К ним относятся дисахариды: сахароза-свекловичный или тростниковый сахар-состоит из молекулы глюкозы и фруктозы-растительный продукт, важнейший источник сахара.Лактоза-молочный сахар, имеет в своем составе глюкозу и галактозу. Мальтоза состоит из двух молекул глюкозы, является основным структурным элементом крахмала и гликогена.

ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА: нарушение всасывания, внутриклеточного транспорта в энтероците, усвоения углеводов клеткой, депонирования углеводов-гликогенозы(болезни накопления), гипогликемия, гипергликемия, гексоземии (галактоземия, фруктоземия). Особенность метаболизма глюкозы при диабетах-прямое неферментативное взамодействие с белком и образование т.н. гликированных белков-гемоглобина, альбумина и др.

МЕТАБОЛИЗМ УГЛЕВОДОВ: основным исходным веществом является активированная форма глюкозы-глюкозо-6-фосфат(схема 1). В последующем молекула глюкозы (гексоза) расщепляется на две триозы(С6---2С3). Этот путь называется дихотомическим. В анаэробных условиях процесс протекает одинаково до стадии пировиноградной кислоты. Ее последующий метаболизм различен. В анаэробных условиях пировиноградная кислота превращается в молочную кислоту (с участием фермента лактатдегидрогеназы) или спирт с высвобождением небольшого количества энергии. Избыток молочной кислоты ведет к сдвигу Рн в кислую сторону, что является фактором вторичного повреждения клеток. В аэробных условиях пировиноградная кислота путем декарбоксилирования превращается в ацетил-Со-А с последующем его вовлечением в цикл Кребса и распадом до СО₂ и Н₂О с выделением 686 ккал/моль энергии. Метаболизм глюкозы показан на схеме 1.

Прямое окисление Г-6-Ф, протекающее одновременно с гликолизом, отличается от вышеприведенного тем, что нет деления на триозы, удаляется один атом углерода из пятого положения, остается пять атомов углерода. Этот путь называется пентозным (апостомическим,инсулинзависимым). В результате такого превращения появляются 5-ти членные рибозы, которые в форме дезоксирибоз идут на синтез ДНК и РНК. В этой реакции синтезируется также НАДФ-Н2-поставщик водорода для различных синтетических процессов- синтеза жиров, холестерина, гормонов, антиоксидантов, а также энергии. Дефицит Г-6-фосфатдегидрогеназы-наиболее частая причина патологического процесса в эритроцитах. При этом не восстанавливается глютатион,активируется перикисное окисление в мембране, возрастает её проницаемость, наступает гемолиз эритроцитов.

ГЕКСОЗАМИНЫ-аминосахара-образуются при замене у второго углеродного атома в молекуле гексозы ОН группы на аминогруппу NН2. Из глюкозы образуется глюкозоамин, из галактозы-галактозамин. Они входят в состав клеточных мембран и мукополисахаридов.

КЕТОГЕНЕЗ-образование кетоновых тел-продуктов β-окисления жирных кислот-ацетона,ацетоацетата, β-гидроксибутирата. Патогенез: гипоинсулинизм+избыток глюкагона-----активация липолиза-----избыток ВЖК в крови----- увеличение транспорта ВЖК в митохондрии гепатоцита вследствие увеличенной активности карнитинацилтрансферазы. Избыток КТ приводит к развитию ацидоза, полиурии и выделению кетокислот с мочой, попутному выделению ионов натрия, калия, хлора, бикарбонатов. Развивается гиповолемия, гипогидратация. Кетоз-важное звено патогенеза диабетической кетоацидотической комы.Снижение активности карнитина ведет к накоплению СЖК в митохондриях и жировой дистрофии печени.

ПИРУВАТ

ЦИКЛ КРЕБСА

ГЛИКОГЕН

ПЕНТОЗЫ

ГЛЮКОЗА

гексозоаминовый шунт (глюкоза+NH₂)

ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ АЛАНИН ЦИСТЕИН МОЛОЧНАЯ КИСЛОТА ПИРОВИНОГРАДНАЯ КИСЛОТА

КЕТОНО-ВЫЕ ТЕЛА АЦЕТОН

ЛАКТАТ

АЦЕТИЛ-СО-А

ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТ

рибозы

АЦЕТИЛХОЛИН ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ХОЛЕСТЕРИН

Схема 1. Основные пути метаболизма глюкозы. () При сахарном диабете глюконеогенез возрастает. ()

ГЛИКИРОВАНИЕ(гликозилирование) белков возможно при избытке глюкозы. Глюкоза в этом случае взаимодействует с белками без участия каких-либо ферментов по следующей схеме: альдегидная группа глюкозы(СНО)+аминогруппа белка шиффовые основания + фруктозоамин=стабильные продукты гликирования,которые прямо ухудша- ют функцию базальной мембраны микрососудов, приобретают свойства аутоантигенов. Гликированные белки используются в качестве маркера гипергликемии,которая имелась у пациента в этом случае не менее месяца.

ПЕРЕВАРИВАНИЕ И ВСАСЫВАНИЕ,РАСЩЕПЛЕНИЕ,ДЕПОНИРОВАНИЕ УГЛЕВОДОВ.

В ротовой полости пищевой крахмал, состоящий из амилозы в которой остатки глюкозы связаны альфа-1,4 связями, а также амилопектина, образованного разветвленными цепями с 1,6 связями, под действием амилазы слюны расщепляется до гексасахаров (мало до дисахаридов и глюкозы).Частичное переваривание углеводов, таким образом начинается в ротовой полости с участием амилазы, мальтазы слюны. В желудке углеводы не перевариваются, т.к. там нет соответствующих ферментов, а также вследствие кислой среды. В основном переваривание и усвоение осуществляется в тонком кишечнике:

-Амилаза поджелудочной железы гидролизует крахмал до декстринов(обломки макромолекул крахмала) которые распадаются до мальтозы. В кишечнике углеводы расщепляются по 1-4 связям(амилазой) и по 1-6 связям (ферментом амило-1-6 гликозидазой).

- В кишечной кайме содержится группа ферментов- дисахаридаз: лактаза- гидролизует лактозу до глюкозы и галактозы. Генный дефект продукции фермента ведет к нарушению всасывания молочного сахара. Сахараза гидролизует сахарозу на глюкозу и фруктозу. Мальтаза расщепляет мальтозу на две молекулы глюкозы.

- Растительная клетчатка расщепляется только в толстом кишечнике с участием микроорганизмов-сапрофитов.

ВСАСЫВАНИЕ. Полисахариды и дисахариды практически не всасываются. Моносахариды переносятся в клетку с участием натрий-зависимого транспорта. Натрий способствует связыванию глюкозы с переносчиком. После попадания в клетку (по электрохимическому градиенту для иона натрия) комплекс распадается и натрий через натрий-калиевый насос выходит из клетки. Таким путем в клетку переносятся глюкоза и галактоза. Переносчиком моносахарида из энтероцита в кровь является специализированная гликопротеиновая молекула ГЛЮТ-2. Клетки, имеющие большую потребность в глюкозе(нервная клетка) имеет переносчик ГЛЮТ-3, кардиомиоцит- ГЛЮТ-4, ГЛЮТ-5. Процессы всасывания углеводов из кишечника во многом определяются состоянием слизистой кишечника. Недостаточное переваривание и всасывание углеводов наблюдается при энтеритах, которое сопровождается гнилостной, бродильной диспепсией, ускоренной эвакуацией содержимого из кишечника. Переваривание крахмала нарушается и при недостаточной секреторной функции поджелудочнй железы, заболеваниях желудка(гастриты). В этих случаях зерна крахмала обнаруживаются в копрограмме. Причины нарушений полостного переваривания углеводов:

-Недостаточность амилазы поджелудочной железы(опухоль или панкреатит).

- Недостаток или сниженная активность ферментов кишечника при заболеваниях различной этиологии(энтериты, резекция кишечника).

- Дефицит дисахаридаз(сборное понятие дисахаридозы) расщепляющих углеводы до моносахаридов, включая генетические дефекты, например лактазы,мальтазы-изомальтазы.

- Недостаточность ферментов трансмембранного транспорта глюкозы и других моносахаридов- фосфорилаз-в этом случае нарушается реабсорбция глюкозы и в почечных канальцах.

Патология почек: Умеренная гипогликемия наблюдается в результате нарушения реабсорбции глюкозы в проксимальном канальце нефрона (почечная глюкозурия).

- Ферментопатии, энзимопатии, а также дефекты ГЛЮТ-транспортеров,транспорта аминокислот. Сочетанная реабсорбция глюкозы и натрия - основной механизм в нефроне.

-Мембранопатии - изменение физико-химического состояния мембран с нарушением функции глюкотранспортеров.

НАРУШЕНИЕ ПИЩЕВАРЕНИЯ (полостного и пристеночного) часто приводят к развитию гипогликемии. Причиной гипогликемии также могут быть:

длительное голодание, нарушение всасывания углеводов при воспалительных заболеваниях, резекции кишечника и желудка, демпинг-синдром, синдром малабсорбции,

опухоли поджелудочной железы(инсулинома),недостаточность альфа-амилазы поджелудочной железы(панкреатиты),дефицит амилолитических ферментов кишечника-

дисахаридаз, дефицит ферментов трансмембранного переноса глюкозы-фосфорилаз, дефект белка переносчика глюкозы в клетку-ГЛЮТ-5.Эти дефекты в той или иной мере проявляются при хронических энтеритах.Некоторые причины и диагностика гипогликемии представлена на схеме 2.

Патология печени(гепатиты, циррозы) часто осложняется гипер- или гипогликемией, вследствие нарушенного синтеза гликогена. Нарушения выявляются, обычно, в тесте толерантности к глюкозе, либо в форме постпрандиальной (послеобеденной) гипергликемии, либо гипогликемией при голодании.

Одной из типовых форм патологии углеводного обмена являются гликогенозы, в основе которых лежит нарушение процессов распада гликогена в результате генетического дефекта соответствующих ферментов- фосфорилазы, глюкозо-6-фосфатазы,альфа-1,4-гликозидазы,амило-1,6-глюкозидазы,фосфоглюкомутазы. Гликогенозы обозначаются по дефектному ферменту, их описано 12 типов.

ГЕКСОЗЕМИИ-увеличение в крови гексоз выше нормы(более 6,4 ммоль/л). Наиболее часто встречаются галактоземии и фруктоземии. Галактоземии, или галактозный диабет,обычно наследственного или врожденного происхождения-дефект галактокиназы или галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. Осложняется развитием катаракты, желтухой, отставанием в умственном развитии.

ФРУКТОЗЕМИИ - врожденная непереносимость фруктозы. Развивается вследствие недостаточности альдолазы ведет к накоплению в клетках фруктозо-1-фосфата, который тормозит активность ферментов распада гликогена (например фосфорилазы), поэтому фруктоземия проявляется гипогликемическими состояниями, гепатомегалией, вследствие избытка гликогена в ней, развивается цирроз печени, задержка роста и развития ребенка.

ВЗАИМОСВЯЗЬ между углеводным, белковым и липидным обменом. Центральной молекулой в этих реакциях является ацетил-Со-А. Через него углеводы превращаются в жирные кислоты, триглицериды, заменимые аминокислоты. Но также через ацетил-Со-А может синтезироваться и глюкоза из жирных кислот. Поэтому масса жировой ткани увеличивается при углеводном питании (см. схему 1).

РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА ГЛЮКОЗЫ.

Уровень глюкозы в крови является важнейшим регулируемым параметром гомеостаза, и поддерживается в физиологических пределах функцией кишечника, печени, почек, поджелудочной железы, надпочечников, жировой ткани. Глюкоза определяется в плазме венозной крови. Другие случаи оговариваются специально. Выражение «сахар крови» или «глюкоза крови» говорит о суммарном содержании углеводных соединений в плазме венозной крови. Выделяют следующие механизмы регуляции углеводного обмена: субстратный, нервный, гормональный, почечный. Субстратная регуляция: В этом регуляторном контуре определяющий фактор- уровень гликемии. Концентрация глюкозы, при которой продукция её в печени равна потреблению тканями организма, составляет 5,5-5,8 ммоль\л. Если уровень гликемии снижается, в печени запускается гликолиз, при гипергликемии увеличивается гликогенез в печени и мышцах.

НЕРВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ. Возбуждение симпатических центров ВНС, выброс адреналина из надпочечников, ведет к активации гликогенолиза. Гликемия возрастает. Активация парасимпатической нервной системы ведет к повышенному выделению инсулина поджелудочной железой (инкреторная функция), усиливается транспорт глюкозы в клетки, уменьшается гликемия.

ПОЧЕЧНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ. В клубочках глюкоза фильтруется, затем в проксимальных канальцах реабсорбируется. Количество реабсорбируемой глюкозы определяется числом переносчиков глюкозы и скоростью их оборота в биомембране тубулярного эндотелия. В случае,если гликемия достигает уровня 8,8-9,9 ммоль/л глюкоза выделяется с мочой(достигнут т.н почечный порог). Патология почек, ведущая к уменьшению массы действующих нефронов, уменьшает количество первичной мочи. В таких случаях глюкозурия наблюдается при гликемии ниже пороговой по отношению к здоровому человеку т. е. менее 8,8 ммоль/л.Уменьшение скорости клубочковой фильтрации (норма 130 мл/мин) либо уменьшение кровоснабжения почек, приводит к тому, что глюкозы не будет в моче, даже в случае превышения почечного порога, т.к количество фильтруемой глюкозы уменьшится, то она вся реабсорбируется.

ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ.(см. схему 3). Уровень глюкозы в крови определяется многими гормонами. Инсулин снижает гликемию, тогда как глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды, соматотропный гормон(СТГ), АКТГ, тиреоидные гормоны повышают уровень глюкозы в крови. Поэтому эти гормоны названы контринсулярными. При низком уровне инсулина, например, в период голодания, действие контринсулярных гормонов усиливается (гипергликемический эффект СТГ, глюкокортикоидов, адреналина, глюкагона). Эти гормоны имеют большое значение в липолизе, но некоторые контринсулярные гормоны являются ключевыми в регуляции протеолиза- кортизол усиливает протеолиз. Глюкагон стимулирует кетогенез.

ИНСУЛИН-полипептид, состоящий из 2-х цепей; А-цепь содержит 21 аминокислоту, В-цепь 30 аминокислот. Инсулин секретируется в неактивной форме - в виде полипептидной цепи проинсулина (схема 4), который находится в секреторных гранулах β-клеток. Стимулятором секреции инсулина из β-клеток является глюкоза. Процесс секреции имеет типы: а) базальный-обязательный уровень. б)двухфазная секреция (ранняя и поздняя), которая отмечается во время приема и после приема пищи в) осциляторный тип- суточное колебание гликемии. Активация глюкозных рецепторов β-клетки ведет к протеолизу проинсулина с образовнием эквимолярного количества инсулина и С-пептида (связывающий пептид) которые выделяются в кровь. Около 3% проинсулина попадает в кровь в неизменном виде. При патологии β-клеток, ожирении поджелудочной железы, доля проинсулина в крови увеличивается. Инсулин в крови находится в свободном (иммунореактивный инсулин-ИРИ) и связанном с белками виде. Распадается инсулин в печени(80%), почках, жировой ткани. С-пептид, в основном, распадается в печени, но медленнее инсулина. У здоровых людей наблюдается две фазы секреции инсулина-ранний пик-через 3-10 минут после нагрузки углеводами, и поздний пик-через 20 мин. Раннее выделение инсулина из β-клеток происходит из гранул, расположенных около биомембраны клетки(гранулы запаса). Они и секретируют инсулин на первоначальный пищевой раздражитель. Далее на протяжении всего времени стимуляции глюкозой идет секреция инсулина, синтезирумого β-клеткой. Его пики секреции соответствуют количеству глюкозы в крови. Клетки тканей, особенно жировой и мышечной, имеют на биомембране инсулиновые рецепторы,через которые инсулин оказывает влияние на метаболизм углеводов в клетке(схема 5 и табл. 1).

α цепь β

биомембрана

Бигуаниды подавляют Глюконеогенез,активируют тирозинкиназу ин-сулинового рецептора. Сульфонилмочевина стимулирует синтез инсулина.Глютазоны активируют ядерные рецепторы PPAR-γ,за- пускают транскрипцию

Фосфорилирование субстрата

инсулинового рецептора(СИР-1,2…)

а также белков семейства STAT-сигна-

льные белки транскрипции

Установлена точеч- ная мутация СИР при СД2,а также PPAR-γ-ре- цептора активации про- лиферации пероксисом.

СИР-1 активация фосфатидилинозитол-3-киназы

(ФИ-3 киназы)

GLUT-4

Высокоселективные белковые моле- кулы,которые движутся от одной по- верхности биомембраны к другой вместе с транспортируемым суб- стратом.Субстратом являются гек- созы,нейтральные аминокислоты, цистин,глицин,витамин В₁₂,фолие- вая кислота.Точковая мутация гена ведет к развитию почечной глюко- зурии,малабсорбции глюкозы,гала- ктозы.

(переносчик глюкозы через

биомембраны мышечной и

жировой клетки)

Схема 5. Внутриклеточные механизмы передачи инсулинового сигнала.

1-аутофосфорилирование инсулинового рецептора после присое-динения инсулина с участием α,β-цепей рецептора.

2-внутриклеточная часть β-цепи обладает тирозиназной активн-,

стью,которая проявляется в присутствии инсулина.(тирозиназы-медь содержащие ферменты).

Таблица 1. Роль инсулина в метаболизме углеводов, жиров, белков. (по Бун Н.А. с соавт., 2009 г.с изменением).

Механизмы анаболизма(усвоения).	Ограничение катаболизма (реакций распада)
Углеводов: · Гликогенез · Гликолиз (гексозы триозы) · Фосфорилирование глюкозы · Пентозофосфатный шунт(гексозы пентозы) · Транспорт глюкозы в клетку (мышечная, жировая клетка)	Гликогенолиз глюконеогенез
Жиров: · Синтез триглицеридов · Синтез ЖК с участием Ац-Со-А печени · Активация липопротеинлипазы жировой ткани(липогенез)	Расщепление жира в мышцах(угнетение липопротеинлипазы) Образование кетоновых тел Окисление ЖК в качестве субстрата а также в качестве источника кетоновых тел
Белков: · Транспорт аминокислот	Белковый распад

ИНСУЛИНРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Феномен инсулинрезистентности в настоящее время изучен недостаточно. Выделяют следующие её разновидности:

- Физиологическая инсулинрезистентность: в пубертатном возрасте, в период беременности, во время ночного сна, на фоне диеты, богатой жирами.

- Метаболическая резистентность на фоне: СД второго типа, ожирения, декомпенсированного диабета 1 типа, голодания, приема алкоголя.

- Эндокринная резистентность в случае тиреотоксикоза, гипотериоза, синдрома Кушинга, акромегалии, феохромоцитомы.

- Нейроэндокринная резистентность отмечается при Гипертонической болезни, циррозе печени, ревматоидном артрите, травмах, ожогах, сепсисе, хирургическом вмешательстве.

В основе резистентности при СД-2 лежит резистентность инсулиновых рецепторов мышечных, жировых и печеночных клеток. Вначале резистентность появляется в мышечных клетках. В печени резистентность ведет к снижению синтеза гликогена и стимуляции глюконеогенеза. Влияние инсулинрезистентности на жировй обмен:

Антилиполитическое действие инсулина угнетается—повышается окисление жиров—возрастает уровень СЖК—угнетение транспорта и фосфорилирование глюкозы—сниженный синтез гликогена. Установлено влияние ФНО-альфа на развитие инсулинрезистентности через снижение активности тирозинкиназы инсулинового рецептора (см. схему 5), торможение экспрессии переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-4) в мышечной и жировой ткани, тормозит активность генов липопротеинлипазы. Принципиальная схема;Висцеральное ожирение—ОНФ---снижение тирозинкиназной активности—снижение фосфолиривания инсулинового рецептора, фосфорилирования СИР—изменение конфигурации инсулинового рецептора. Не фармакологическая коррекция ожирения при СД-2 с целью устранения (ослабления инсулинрезистентности)-диета, содержащая 30% жира от общей калорийной ценности, менее 10% насыщенных жиров, более 15% клетчатки, дозированная физическая нагрузка.

ГАСТРОЭНТЕРО-ПАНКРЕАТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА-термин, характеризующий механизм регуляции углеводного обмена с участием интестинальных гормонов, которые продуцируются высокоспецализированными клетками слизистой кишечника (АПУД-система).Они расположены среди всасывающих клеток цилиндрического эпителия и экзокринных секреторных клеток, выделяющих свое содержимое в просвет желудка или кишечника. АПУД-клетки выделяют свой секрет из гранул не в просвет кишечника, а в кровь. Стимулом этого процесса являются глюкоза, аминокислоты, жирные кислоты, Рн. К гормонам этих специализированных клеток относятся: гастрин, секретин, холецистокинин, панкреозимин и др. В настоящее время основным гормоном, повышающим секрецию инсулина и глюкагона, считается желудочно-интестинальный пептид(ЖИП). Панкреозимин, секреция которого стимулируется аминокислотами, стимулирует альфа – клетки и выброс глюкагона, т.е белковая пища стимулирует выброс глюкагона. Но эта связь не односторонняя. Островки Лангерганса, например, помимо торможения выработки ЖИП, влияют на функцию кишечного эпителия. Так, соматостатин, секреция которого d-клетками, стимулируется теми же факторами,что и секреция инсулина, снижает всасывание глюкозы в ЖКТ. Секретируемый в кровь гормон поступает в поджелудочную железу и стимулирует эндокринные клетки поджелудочной железы до того, как появятся пищевые вещества, всосавшиеся в кишечнике, достигнут поджелудочной железы.

Стресс, физическая нагрузка, снижают секрецию инсулина и повышают секрецию глюкагона. Альфа, бета, дельта клетки, расположенные в панкреатических островках определенным образом(схема 3), находятся в паракринной зависимости. Инсулин ингибирует активность альфа-клеток. Глюкагон стимулирует секреторную активность бета и дельта клеток. Островок окружен ацинарными структурами, продуцирующими пищеварительные

ферменты и рассматривается как мини-орган.

Глюкагон-полипептид, состоящий из 29 аминокислот, секретируется альфа- клетками. Его секреция снижается при гипергликемии. Глюкагон стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез в печени, способствует липолизу и кетозу. Эффекты глюкагона преобладают при снижении уровня инсулина. Печень продуцирует примерно 10г глюкозы в час, из этого количества 65-75% индуцируется глюкагоном. Инсулин угнетает секрецию глюкагона независимо от уровня глюкозы в крови. Инсулин угнетает образование глюкозы и кетоновых тел в печени. В случае уменьшения соотношения инсулин/глюкагон, например при голодании, образование глюкозы и кетоновых тел увеличивается.

АДРЕНАЛИН-стимулирует в печени гликогенолиз, в скелетной мускулатуре гликогенолиз и липолиз,в жировой ткани-липолиз.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ усиливают катаболизм белка и глюконеогенез, задерживают транспорт глюкозы, ингибируют гликолиз и пентозофосфатный цикл, потенцируют действие глюкагона, катехоламинов, СТГ.

ТИРЕОДНЫЕ ГОРМОНЫ-усиливают утилизацию глюкозы, ускоряют ее всасывание в кишечнике, активирует инсулиназу, повышает основной обмен, в котором в том числе расходуется глюкоза.

СОМАТОТРОПНЫЙ ГОРМОН (СТГ) оказывает гипергликемическое действие, стимулирует липолиз в жировой ткани. При избытке СТГ (гигантизм, акромегалия) появляется гипергликемия. Снижение функции гипофиза и гипоталамуса сопровождается гипогликемией.

АКТГ-эффекты проявляются через стимуляцию синтеза глюкокортикоидов.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ. По критериям ВОЗ проявляется нарушением толерантности к глюкозе или СД-2, абдоминальным ожирением, дислипопротеинемией, ИБС, артериальной гипертензией, гиперурикемией, микроальбинурией, повышением уровня ингибитора-1 активатора плазминогена. Риск развития СД и ИБС у таких пациентов многократно возрастает. Основное значение в развитии метаболического синдрома придается абдоминальному ожирению. В диагностике метаболического синдрома достаточно установить абдоминальное ожирение в сочетании с любыми двумя факторами риска: гипертриглицеридемия, снижение уровня холестерина ЛПВП, повышение АД, умеренной гипергликемии.

МЕТАБОЛИЗМ ГЛЮКОЗЫ В КЛЕТКАХ.

Всосавшаяся в кишечнике глюкоза поступает через воротную вену в печень. Глюкоза, как гидрофильное соединение не проникает свободно через фосфолипидную мембрану клеток (в клетке свободной глюкозы нет). Внутрь клетки глюкоза проникает с помощью белков-переносчиков.Под действием инсулина (при голодании) количество этих белков в биомембране увеличивается на 50-60%. Выделяется в настоящее время два класса переносчиков:

1. Натрий-глюкозный транспортер –в этом механизме имеется триада натрий+транспортер+субстрат-глюкоза, галактоза, а также аминокислоты. Энергизация переноса вторична, т. е. без участия АТФ. Перенос глюкозы осуществляется благодаря градиенту натрия. Механизм (или канал, пора) характерен для апикального полюса энтероцитов, нефроцитов. В последнее время вместо термина «канал», «пора» используется и слово «транспортер».В указанной триаде транспортер- специализированный белок(гликопротеин) играет роль клапана, поочередно закрывающий поры в биомембране для натрия и глюкозы, в стехеометрической зависимости 1:1. В условиях пониженной температуры организма (меньше 16 градусов) транспорт глюкозы прекращается, транспорт натрия сохраняется, но присутствие молекул глюкозы обязательно.Натрийзависимый транспорт характерен также и для усвоения некоторых витаминов, аминокислот. Однако в последнее время показано, что перенос углеводов, аминокислот, образующихся в результате мембранного пищеварения, не требует обязательного присутствия натрия и может осуществляться с участием высокоспециализированных белков- транспортеров.Транспортеры переносят глюкозу не только в клетку, но и из клетки. Описано 6 транспортных белков-ГЛЮТ.(глюкозотранспортер). Внутриклеточно глюкоза фосфорилируется гексокиназой в глюкозо-6-фосфат, который в последующем метаболизируется по нескольким путям (схема 1). Для нервных клеток глюкоза и кетоновые тела являются субстратами окисления. Клетки нервной системы потребляют глюкозу инсулин независимым путем.

2.Из глюкозо-6-фосфата с участием гликогенсинтетазы и «ветвящих ферментов» синтезируется гликоген. В его молекуле содержится до миллиона моносахаридов, которые уже прошли фосфорилирование и являются депо энергии. Гликогена много в печени и мышцах. Гликоген содержит два типа гликозидных связей: Альфа 1-4 и амило 1-6. Гликогенолиз обеспечивает энергией мышечную клетку в период интенсивной работы, гликогенолиз в печени оказывает стабилизирующее действие на уровень глюкозы в крови. Гликогенолиз активируется глюкагоном(в печени), адреналином, кортизолом. Инсулин подавляет гликогенолиз. Ключевой фермент гликогенолиза- гликогенфосфорилаза. Нарушение метаболизма гликогена, связанное с его накоплением, возможно вследствие дефекта ферментов. Описано 6 (по некоторым данным 12) основных форм гликогенозов.

В инсулин-зависимых тканях (жировая, мышечная ткань) около половины поступающей глюкозы в клетки проникает за счет инсулин-зависимого, другая половина за счет инсулин-независимого потока. Первая половина регулируется за счет обратной связи, т. е. поступление увеличивается при повышении потребности и уменьшается при снижении потребности. Существенное сокращение поступления глюкозы в клетку при сахарном диабете, сопровождается повышением ее уровня в крови. И как следствие, увеличенного ее поступления в клетку по инсулин-независимому механизму. Общее количество поступающей таким путем глюкозы в клетку, считается достаточным для обеспечения внутриклеточного метаболизма. Но тонкое, своевременное регулирование потока глюкозы отсутствует. В инсулин-независимых тканях(головной мозг, сосудистая стенка, частично печень, хрусталик глаза, репродуктивные структуры) поток глюкозы фактически не регулируется и определяется уровнем глюкозы в крови. Поэтому гипергликемия ведет к повышенному поступлению глюкозы в такие ткани. В норме поступившая глюкоза в клетку, прежде всего фосфорилируется с участием гексокиназы до глюкозо-6фосфата, который затем используется в различных «метаболических котлах» (см. выше) Фосфорилирование с участием гексокиназы является ключевым скорость лимитирущим звеном. Если глюкоза не может утилизироваться в гексокиназной реакции, стимулируется альдозоредуктаза, которая катализирует образование сорбитола из глюкозы. Накопление сорбитола способствует гипергидратации и отеку клетки. Кроме того, сорбитол превращается во фруктозу, которая активно гликирует внутриклеточные белки, нарушает внутриклеточный метаболизм. Возникновение катаракты, как осложнения сахарного диабета, связывается с накоплением сорбитола в хрусталике, при этом накопление преобладает, если полиолдегидрогеназа функционально не в состоянии переводить сорбитол во фруктозу. Избыток сорбитола создает гиперосмотические условия. Переход глюкозы в сорбитол способствует истощению НАДФН-облигатного кофактора синтеза оксида азота-эндотелиального релаксирующего фактора. Снижается окислительно-восстановительный потенциал. При дефиците оксида азота преобладает вазоспазм, гипоксия, повреждение эндотелия свободно-радикальными соединениями.

Состояние эугликемии характеризуется количеством глюкозы в крови в пределах: новорожденные- 2,8-4,4 ммоль/л, дети-3,9-5,8ммоль/л, взрослые-3,9-6,4ммоль/л.

Изменение уровня глюкозы в крови ведет к развитию экстремального состояния с определенным симтомокомплексом.

ГИПЕРГЛИКЕМИЯ-уровень глюкозы в крови превышает верхнюю границу. Если достигается уровень около 22 ммоль/л и больше, наступает кома, которая наиболее характерна для сахарного диабета. Причина гипергликемии:

-Сахарный диабет. Этот диагноз правомерен если содержание глюкозы натощак (12-14 ча-

сов голодания) равняется 7 ммоль/л и более, а колебания в течение дня при обычном режиме-до 11 ммоль/л и более. Содержание глюкозы от 5,7 до 6,9 ммоль/л требует проведения теста толерантности к глюкозе. Факторы риска СД-сахарный диабет у близких родственников, ожирение, гипертоническая болезнь. Новорожденный с избыточным весом рассматривается как состояние предиабета, требующего коррекции диетой.Гликемия здоровых и при некоторых заболеваниях показана на схеме 6.

-Кроме сахарного диабета гипергликемия наблюдается при энцефалитах, сифилисе ЦНС, повышенном уровне контринсулярных гормонов-гипертиреоз, гиперфункция надпочечников, эпилепсия, сильное психоэмоциональное возбуждение, отравлении окисью углерода. Влияние контринсулярных гормонов на углеводный обмен изложено выше.

Примечание: гипергликемия у больных СД создает гиперосмолярность плазмы,и как следствие,избыточный объем воды в плазме (внеклеточный сектор водного пространства). Появление глюкозы в моче ведет к полиурии,которая называется осмотической.

ГИПОГЛИКЕМИЯ- уровень глюкозы в крови меньше нижней границы(схема 2). Причины гипогликемий: длительное голодание, нарушение всасывания углеводов (заболевания желудка, кишечника, демпинг-синдром), гепатиты, циррозы печени, отравления, приводящие к нарушенному синтезу гликогена. Эндокринная патология, приводящая к снижению синтеза контринсулярных гормонов, передозировка противодиабетических гормонов, наиболее часто- инсулина пролонгированного действия. На этом фоне пропуск приема пищи, или рвота после еды ведут к появлению гипогликемического синдрома или гипогликемической комы. Преходящая гипогликемия возможна в случае «функциональной» гиперинсулинемии при ожирении, СД2. Заболевания ЦНС(энцефалиты, менингиты, опухоли мягкой мозговой оболочки, сосудистые нарушения) могут сопровождаться гипогликемией. Наиболее выраженная гипогликемия (в некоторых случаях до 1ммоль/л) наблюдается при опухолях, исходящих из β-клеток с повышенным синтезом инсулина (инсулиномы). Спонтанная гипогликемия наблюдается у больных саркоидозом,наркоманов (см схему 2).

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Сахарный диабет (СД)-диабетус меллитус- с мочой проходит мед. Хроническое заболевание, которое развивается вследствие абсолютной или относительной недостаточности инсулина и характеризуется нарушением всех видов обмена. Комитет экспертов ВОЗ выделяет первичные и вторичные формы СД. Первичные формы –у пациентов нет каких-либо определенных заболеваний, вторично приводящих к развитию СД. Первичный СД имеет две разновидности: инсулинзависимый и инсулиннезависимый СД. Характерный признак СД-гипергликемия, которая при инсулинзависимой форме связана с дефицитом инсулина, при инсулиннезависимой форме-с реализацией взаимодействия инсулина с инсулинзависимыми тканями (дефицит эффектов инсулина), либо обоих факторов вместе. Длительная гипергликемия при диабете ведет к повреждению, дисфункции не только инсулинзависимых, но также и инсулиннезависмых структур в составе различных органов-глаз, почек, нервов, сердца, сосудов, регенеративных органов.

Схема 6. Гликемия после стандартной нагрузки сахаром.

1.здоровые люди 2.кривая при сахарном диабете 3.кривая у больных гепатитом

4. кривая у больных гипертиреозом.

Нормальная кривая при исследовании капиллярной крови соответствует:

· Исходный уровень находится в пределах нормы (3,8-5,8 ммоль\л)

· В первые 15-30 минут кривая круто поднимается и достигает максимального значения к 30-60 минуте.

· Максимальная величина может быть на 35-80% выше исходной. Чем моложе пациент, тем меньший прирост.

· После максимума начинается быстрый спад и к 120 минуте опускается ниже исходного уровня (гипогликемическая фаза).

· К 150-180 минуте достигается исходный уровень.

· Отдельные порции мочи, исследованной во время нагрузки, не содержат сахара.

Особенности гликемической кривой при сахарном диабете:

· Исходный уровень может быть повышенным или нормальным.

· Максимум достигается медленно-между 60 и 150 минутой и долее чем на 80% от исходного уровня (индекс Бодуэна).Чем тяжелее диабет, тем позже достигается максимум и тем он выше.

· Понижение кривой замедленно (более 5-6 часов).

· Гипогликемическая фаза отсутствует.

· ВСЕ ПОРЦИИ МОЧИ ИЛИ БОЛЬШИНСТВО ИЗ НИХ СОДЕРЖАТ САХАР

Дата добавления: 2015-05-09