Взаємодія імунної, ендокринної та нервової систем 1 страница

Організм ссавців і, зокрема, людини, є складною багатокомпонентною відкритою системою, яка повинна дуже чутливо реагувати на зміни умов навколишнього середовища: коливання тиску, температури, вологості, сонячного випромінювання, наявність забруднюючих екологічних факторів, інфекційних агентів у повітрі, воді, їжі та на поверхні побутових предметів тощо. Все це ставить дуже серйозні вимоги до організму людини для підтримання гомеостазу. Ще представники стародавніх напрямків народної медицини наполягали на тому, що організм людини є єдиним цілим і корегування діяльності окремих систем органів викликає зміни в інших системах.

Імунна система має дуже тісні звיязки з травною, видільною, дихальною, кровоносною та іншими системами організму. Так, швидкість синтезу антитіл та їх концентрація залежать від ефективності розщеплення білків травними ферментами шлунка і дванадцятипалої кишки та від всмоктування амінокислот у тонкому кишечнику. З іншого боку, наявність на слизовому епітелію кишечника великої кількості секреторних IgA запобігає розвитку аліментарних інфекцій, які можуть викликатися мікроорганізмами, що надходять у шлунково‑кишковий тракт з їжею. Від роботи видільної системи залежить тривалість зберігання і депонування антигенів в організмі. Функціонування лімфоцитарного імунітету залежить від стану кровоносних судин через те, що лімфоцити потрапляють у тканини шляхом просочування крізь клітини ендотелію судин. Але найбільший ступінь взаємодії відзначається між основними регуляторними системами організму – імунною, нервовою та ендокринною. Навіть в еволюційному аспекті імунна система має багато спільного з нервовою та ендокринною системами. Тимус – один з головних органів імунітету – в онтогенезі утворюється, як щитовидна та паращитовидна залози, з третього і четвертого зяберних карманів ектодерми. Клітинами тимуса синтезується більше ніж 20 гормонів та гормоноподібних речовин пептидної природи. Пептидні гормони тимуса беруть участь у двосторонніх зв’язках між клітинами імунної та нейроендокринної систем. У свою чергу, пептидні гормони нейроендокринних структур проявляють тропну та модулюючу дію на імунну систему, в тому числі на синтез і функціонування тимусних гормонів.

Імунокомпетентні клітини (Т‑ і В‑лімфоцити, макрофаги, природні кілери) синтезують різноманітні медіатори імунної відповіді цитокіни – інтерлейкіни, інтерферони, фактори некрозу пухлин (ФНП, або TNF). Деякі з них, окрім з ауто- та паракринної дії, можуть проявляти ендокринну активність. Так, експериментальним шляхом на мишах було встановлено наявність наступного ланцюга взаємодій між імунною та нервовою системами: Т- лімфоцити (CD4), активовані антигеном, починають активно продукувати TNF-α. Цей цитокін може зв’язуватися через специфічні рецептори з гіпоталамусом, що активує продукцію кортикотропін-рилізинг-фактора, який, у свою чергу, вмикає синтез адрено-кортикотропного гормона (АКТГ) у гіпофізі. АКТГ стимулює вироблення кортикостероїдів у надниркових залозах.

До ряду важливих регуляторів функцій центральної нервової системи відносять опіоїдні пептиди. Виявилося, що опіоїди, як і цитокіни, мають поліфункціональні властивості і впливають на імунокомпетентність клітин лімфоїдної системи. Вони стимулюють вироблення В-лімфоцитами антитіл, впливають на активність NK-клітин, стимулюють хемотаксис та “окислювальний вибух” фагоцитів, виділення серотоніну тучними клітинами у відповідь на приєднання до них молекул IgЕ. Врешті, опіоїди і рецептори до них синтезуються клітинами імунної системи. З іншого боку, імуноцити секретують деякі медіатори, типові для нервової тканини. Так макрофагальний цитокін IL-1 індукує синтез нейропептида β-ендорфіна В-лімфоцитами. Таким чином, клітини імунної та нейроендокринної систем здатні продукувати подібні за структурою та функціями цитокіни. Генетичною базою цього явища є наявність та експресія однакових генів у клітинах різних тканин. Всілякі порушення імунної системи – імунодефіцити, алергічні та аутоімунні захворювання – викликають зміни функцій нервової, ендокринної та інших систем.

Стан імунної системи суттєво залежить від стану симпатико-адреналової, або гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи (ГГНС). Доказом цього є стійкість організму людини до інфекцій в екстремальних випадках та стресових ситуаціях, коли у кров викидається велика кількість адреналіну. Наприклад, під час воєнних дій люди практично не хворіють на банальні “простудні” інфекції; мати, яка доглядає хвору дитину, не заражається навіть при дуже контагіозному захворюванні. Це пояснюється тим, що ГГНС контролює продукцію антитіл та вихід зрілих В-лімфоцитів з кісткового мозку. У лімфоїдних органах виявлено адренергічні нервові волокна як у стінках судин, так і в перенхімі. Слід відзначити, що тривалий стрес (дистрес), призводить до активації парасимпатичної нервової системи, що, у свою чергу, пригнічує вироблення адреналіну і внаслідок цього викликає розвиток імунодепресивного стану. В останні роки набуває сили новий напрямок медичної науки “психонейроімунологія”, одним із завдань якої є вивчення психогенної та ендокринної регуляції імунітету.

Найбільш вивчено впливи на лімфоцитарний імунітет кортикостероїдних гормонів. Вже тривалий термін вони використовуються як протизапальні фармакологічні засоби при лікуванні алергічних та аутоімунних захворювань, зокрема при ревматизмі, червоний системній вівчанці тощо. Виявилося, що кортикостероїди синтезуються не тільки наднирковими залозами, але й епітеліальними клітинами тимуса.

ГГНС і, зокрема, глюкокортикоїдні гормони надниркових залоз можуть двобічно впливати на імунну систему. З одного боку, встановлено, що при нормальній імунній відповіді у ранні строки її розвитку відбувається активація ГГНС, що позитивно впливає на синтез антитіл. З іншого боку, відомо, що стимуляція ТКР-рецепторів Т-лімфоцитів суперантигенами стафілококів призводить до індукції синтезу глюкокортикоїдів, які викликають апоптоз (запрограмовану загибель) неспецифічно активованих лімфоцитів. Це запобігає виникненню побічних запальних реакцій. Досліджено також, що кортикостероїди здатні викликати такі ефекти: активують ендонуклеази в лімфоцитах та еозинофілах, що викликає апоптоз внаслідок руйнування ДНК; інгибують синтез прозапальних цитокінів (IL-1, 3, 4, 5, 8, TNF-α, GM-CSF), а також простагландинів та лейкотриєнів, що пригнічує запальні процеси та спазми гладкої мускулатури; порушують синтез рецепторів адгезії, що затримує міграцію лейкоцитів у вогнище запалення. Вважають також, що глюкокортикоїди регулюють експресію приблизно 1% всіх генів людини.

Все вищевикладене демонструє тісний зв’язок та взаємодію між імунною, нервовою, ендокринною та іншими системами організму.

7.6. Інфекційний імунітет

Як відзначалося раніше, імунна відповідь завжди є комплексною і складається з багатьох механізмів захисту, але залежно від природи та властивостей антигенів ті чи інші механізми імунітету будуть виражені сильніше. Найбільш складний характер мають протимікробний та протипаразитарний види імунітету, тому що антигени мікроорганізмів та гельмінтів дуже різноманітні і не однаковою мірою здатні індукувати синтез цитокінів, антитіл, клітинні реакції тощо. Крім того, від особливостей інвазії та виду паразитизму (зовнішньо- або внутрішньоклітинний) залежить переважний механізм імунної відповіді – гуморальний чи клітинний. Так, у відношенні мікроорганізмів, які вільно знаходяться у крові, міжклітинній рідині та ексудатах організму, найбільш ефективні гуморальні фактори, такі як лізоцим, комплемент, антитіла. Для знищення мікробів, здатних проникати всередину клітин і розмножуватися там, найбільш важливі клітинні реакції імунітету – неімунний та імунний фагоцитоз, цитотоксична дія Т-лімфоцитів (Т-кілерів), кілинг за допомогою NK-, Pit- та інших клітин системи кілерів. Те, який з перелічених механізмів буде найбільш ефективним, залежить від поведінки мікроорганізма, його дози, місця і способа введення, імунного статусу і реактивності макроорганізму та багатьох інших факторів.

Послідовність вмикання тих чи інших механізмів імунітету залежить не тільки від специфіки антигену, а ще й від того, чи потрапив антиген в організм вперше (первинна імунна відповідь), чи контакт з макроорганізмом вже відбувався раніше (вторинна імунна відповідь). Якщо попередній контакт з антигеном був відсутній, то першими, через лічені хвилини, “на сцену виходять” фактори неспецифічної резистентності – фагоцити (нейтрофіли, макрофаги), лізоцим, інтерферон, комплемент, постійно присутні в організмі незалежно від наявності антигену. І тільки пізніше, через декілька днів, розвивається антитільна та клітинна відповіді за рахунок активації “відібраних” антигеном В- і Т-лімфоцитів (реакції специфічної резистентності – власне імунна відповідь). При вторинній імунній відповіді специфічні фактори імунітету вмикаються значно скоріше завдяки клітинам імунологічної пам‘яті, які були відселекціоновані і запрограмовані на даний антиген ще при першому контакті з ним.

Залежно від збудника інфекційного процесу виділяють противірусний, протибактеріальний, протигрибковий, антипротозойний та антигельмінтний види імунітету.

7.6.1. Противірусний імунітет

Противірусний імунітет виникає при проникненні в організм вірусів.

Віруси – дуже малі за розміром живі організми, які не мають клітинної будови. Це нуклеопротеїдні частки, що складаються з нуклеїнової кислоти (ДНК чи РНК), оточеної найпростішою білковою оболонкою – капсидом. Але деякі складні віруси на поверхні капсиду мають ще додаткову оболонку, яка місцями нагадує цитоплазматичну мембрану клітинних організмів. Вважають, що вона виникає шляхом екзоцитозу вірусів з клітини-хазяїна і в подальшому може екранувати вірусні антигени і захищати віруси від імунного розпізнавання. Поза клітинами хазяїна віруси не здатні ні до реплікації, ні до метаболізму. Це облігатні внутрішньоклітинні паразити. Остаточна класифікація вірусів ще не розроблена, на теперішній час відомо більше 20 родин вірусів тварин, здатних викликати захворювання, в тому числі й у людей. В основу їх класифікації покладено форму, розміри, природу генома (ДНК чи РНК), спосіб виходу з клітини хазяїна (відбруньковування, цитоліз) та інші характеристики.

Розвиток вірусної інфекції – дуже складний процес. Спочатку вірусні частки зв’язуються із специфічними рецепторами на поверхні клітин хазяїна, наприклад, вірус Епштейна-Барр – з CR2-рецептором комплемента, вірус імунодефіциту людини – з CD4-молекулами Т-хелперів, вірус сказу – з ацетилхоліновими рецепторами нейронів, вірус грипу типа А – з глікофорином А тощо. Після проникнення віруса у клітину хазяїна відбувається його “роздягання” – гідроліз капсиду з вивільненням нуклеїнової кислоти.

Рис. 7.5. Механізми знешкодження інфікованих вірусом клітин

Нормальні кілери (NK) здійснюють неспецифічне руйнування інфікованих вірусом клітин на ранніх етапах інфекції; К-клітини за допомогою специфічних антитіл забезпечують реакції антитілозалежної цитотоксичності (АЗКЦТ); цитотоксичні лімфоцити (ЦТЛ, Т-кілери) розпізнають вірусні антигени, експресовані у комплексі з МНС-І на поверхні клітин-мішеней, та спричиняють їх кілинг.

Потім починається транскрипція з вірусних генів і синтез “ранніх” вірусних білків. Це робить можливим реплікацію генома вірусу. Розмножені геномні копії “одягаються”у капсиди із синтезованих у клітині хазяїна капсидних білків. Далі вірусні частки виходять у міжклітинний простір, що супроводжується загибеллю клітини-хазяїна та зараженням сусідніх клітин і тканин.

Частіше всього віруси проникають у макроорганізм крізь слизові оболонки, пошкоджену шкіру, через укуси комах або парентеральним шляхом – при переливанні крові, ін’єкціях тощо. Розмноження вірусів звичайно відбувається в епітеліальних тканинах, але іноді віруси проникають у кров (віремія), розповсюджуються та інфікують інші тканини.

Протистояння вірусній інфекції забезпечується факторами неспецифічної і специфічної резистентності. До факторів першої групи – вроджений імунітет – належать захисні бар’єри шкіри та слизових оболонок, інтерферони, макрофаги і NK-клітини. Сукупність факторів специфічної резистентності (антитіла, Т-хелпери, Т-кілери, АЗКЦТ, інші механізми специфічного розпізнавання) формує набутий (адаптивний) імунітет.

Найважливішу роль у противірусному захисті відіграють інтерферони – ІF-a (лейкоцитарний), ІF-b (фібробластний) і ІF-g (лімфоцитарний). Особливою противірусною дією відрізняються ІF-a і ІF-b, які виробляються вірусінфікованими клітинами. Виявилося, що природним індуктором синтезу ІF-a та ІF-b є двоспіральні молекули РНК, які характерні для деяких вірусних геномів, а також зустрічаються серед продуктів життєвого циклу вірусів. Існує декілька механізмів прояву антивірусної дії інтерферонів. По-перше, інтерферони індукують транскрипцію генів, продукти яких пригнічують реплікацію вірусної і власної ДНК. Це дозволяє використовувати препарати інтерферонів, отримані методами генної інженерії, для профілактики і лікування не тільки вірусних інфекцій, але й онкологічних захворювань. Інший механізм противірусної дії ІF-a і ІF-b полягає в індукції ними деяких ферментів, наприклад, олігоаденілатсинтетази, яка через ланцюг проміжних реакцій викликає розщеплення вірусної РНК ендорибонуклеазами. Ще один фермент – серин/треонінкіназа, синтез якого індукується інтерфероном, – інактивує фактор ініціації трансляції eIF-2, через що припиняється синтез вірусних білків і реплікація вірусного генома. Крім того, ІF-a і ІF-b посилюють експресію молекул МНС-1 на поверхні антигенпрезентуючих клітин, що важливо для вмикання клітинної імунної відповіді. ІF-g, як і інші інтерферони, теж інгібує розмноження вірусів, індукує синтез ІF-a і ІF-b, посилює дію макрофагів і NK-клітин. Він синтезується активованими Т-лімфоцитами, стимулює експресію молекул МНС-І і МНС-ІІ, тим самим посилює специфічну імунну відповідь, тому повинен розглядатися як фактор специфічного противірусного захисту. Фактор некрозу пухлин (TNF) також проявляє ряд противірусних ефектів подібно до ІF-g, але іншими шляхами.

Дуже важливу роль у знищенні вірусінфікованих клітин відіграють реакції кілингу (клітинний імунітет), які відбуваються під дією NK-клітин (природних кілерів) і цитотоксичних Т-лімфоцитів (Т-кілерів, CD8). Оскільки NK-клітини викликають антигеннезалежний лізис інфікованих клітин-мішеней, їх відносять до факторів неспецифічної резистентності. Природні кілери проявляють активність у відношенні уражених вірусом клітин вже у перші години інфікування, коли на них ще не експресовані антигени МНС-І і не можливе “подвійне розпізнавання” антигенів Т-лімфоцитами. NK-клітини діють швидше і ефективніше, ніж Т-кілери. Лізис відбувається шляхом утворення пор у оболонці інфікованих клітин-мішеней за допомогою білків-перфоринів, які виділяються NK-клітинами. Крізь утворені пори у вірусінфіковані клітини надходить вода, що призводить до розриву плазматичної мембрани і загибелі клітини. Це супроводжується пошкодженням тканин і часто розвитком запальної реакції. Раніше важливим фактором противірусного імунітету вважалися також К-клітини, для яких описано характерну реакцію антитілозалежної клітинної цитотоксичності (АЗКЦТ) – кілинг клітин-мішеней, на поверхні яких вірусні антигени вже з’вязані з антитілами. Але на сьогодні більшість дослідників вважають, що К-клітини являють собою більш зрілу та диференційовану форму NK-клітин, в яких вже з’явилися рецептори для зв’язування з імуноглобулінами. Таким чином, NK-клітини на різних стадіях диференціації, залежно від експресованих на їх поверхні рецепторів, здатні здійснювати як неспецифічні реакції кілингу, так і специфічні, опосередковані антитілами. NK-клітини є головним ефекторним механізмом протистояння герпесній та цитомегаловірусній інфекціям.

Подібний до NK-клітин механізм кілингу характерний і для цитотоксичних Т-лімфоцитів (Т-кілерів, CD8) але вони розпізнають вірусні антигени тількі у комплексі з МНС-І, які з’являються тільки через декілька днів від вторгнення вірусів, після “подвійного розпізнавання” антигенів (реакція специфічної резистентності). Слід зауважити, що остаточна доля вірусів після лізису клітини-хазяїна не зовсім зрозуміла і залежить, очевидно, від стадії життєвого циклу самого вірусу. Якщо кілингу піддається клітина, в якій вже утворилося нове покоління вірусних часток, це може призвести до більш швидкого інфікування сусідніх клітин. Подібне явище відзначали при введенні хворим на гепатіт С індуктора ендогенного інтерферону – циклоферону. Останній, індукуючи синтез інтерферону в огранізмі хворих, призводив до посилення активності кілерів, що супроводжувалося розповсюдженням вірусів серед гепатоцитів.

В останні роки встановлено нову функцію Т- лімфоцитів CD4, які раніше розцінювалися тільки як Т-хелпери. Виявилося, що при кору в організмі утворюються цитотоксичні Т-лімфоцити з CD4-рецепторами, які викликають лізис уражених вірусом макрофагів, впізнаючи на їх поверхні вірусні антигени, асоційовані з МНС-ІІ. Даний факт свідчить, що поділ Т-лімфоцитів за їх функціями (хелпери, кілери, супресори тощо) є досить штучним і відносним.

Макрофаги також виконують ряд противірусних функцій: продукують інтерферон, представляють вірусні антигени для розпізнавання Т- і В-лімфоцитам, здійснюють фагоцитоз. Але у макрофагів, на відміну від гранулоцитів, інтенсивність “окислювального вибуху” не досить висока, тому незавершений фагоцитоз закінчується тим, що деякі віруси зберігають життєздатність і починають розмножуватися у самих макрофагах. Наприклад, вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) здатний розмножуватися не тільки у Т-хелперах, як вважалося раніше, але й у макрофагах.

Хоча клітинний імунітет відіграє головну роль у противірусному захисті, антитіла також мають важливе значення в елімінації вірусів. Першою перепоною на шляху проникнення вірусів є секреторні імуноглобуліни класу А (sIgA), розташовані на слизових оболонках і, очевидно, малоспецифічні у зв’язуванні різних антигенів. У вакцинованому організмі, а також при повторному інфікуванні, специфічні антитіла блокують проникнення вірусів у клітини і розповсюдження їх з кров’ю. Віруснейтралізуюча дія антитіл проявляється найбільш ефективно при позаклітинній локалізації збудника, але показано, що введення моноклональних антитіл може пригнічувати і репродукцію вірусів. Крім того, антитіла здатні активувати систему комплемента, що забезпечую лізис інфікованих клітин за рахунок утворення в їх оболонці мембранатакуючого комплексу. Наявність високих титрів антитіл запобігає вторинному інфікуванню тканин при цитолізі інфікованих клітин. Але слід відзначити, що деякі віруси мають такий мінливий геном, що імунна система не встигає розпізнавати ці зміни, тому гуморальний антитільний імунітет є малоефективним, так само малоефективна і вакцинація. До таких вірусів належать вірус грипу, аденовіруси (інфекції очей та носоглотки), ріновіруси (віруси звичайної застуди), вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).

Противірусний імунітет не завжди буває досить ефективним і часто не приводить до повної елімінації даних мікроорганізмів. Одні віруси (віспи, жовтої лихоманки, паротиту) здатні викликати гострий інфекційний процес і врешті знищуються імунною системою хазяїна зі збереженням стійкого тривалого імунітету. Віруси герпесу, цитомегалії навпаки довго персистують в організмі у неінфекційній (латентній) формі після затухання гострої інфекції і періодично викликають загострення з появою нових інфекційних вірусних часток. Ентеровіруси, зокрема вірус поліомієліту, оминають імунологічний нагляд і є причиною “уповільнених” вірусних інфекцій.

У відповідь на різноманітні механізми резистентності макроорганізму віруси виробляють механізми пристосування для оминання імунологічного контролю. Для деяких з них (вірусу грипу, ящура, ВІЛ) характерна дуже висока антигенна мінливість за рахунок дрейфу генів (поступові зміни в геномі) або шифту (різкі зміни). Антитіла будуть ефективними тільки у відношенні до того серотипу, який викликав їх утворення. Іноді самі антитіла, зв’язуючи своїм Fc-фрагментом глікопротеїни капсиду, приводять до зміни антигенної специфічності вірусів. Аденовіруси, вірус Епштейна-Барр здатні протидіяти інтерферонам, цитомегаловірус не розпізнається цитотксичними Т-лімфоцитами. Окремі віруси кодують синтез аналогів цитокінів, що веде до дезінтеграції налагоджених цитокінових зв’язків між клітинами імунної системи.

Перебіг вірусної інфекції може викликати розвиток патологічних процесів і утворення аутоантитіл. При хронічних і персистентних інфекціях, а також при надлишку вірусних антигенів антитіла втрачають здатність нейтралізувати віруси, але викликають формування імунних комплексів, які циркулюють у крові, осідають на стінках кровоносних судин, у нирках, викликають запальні реакції та пошкодження тканин. За такою схемою може розвиватися гломерулонефрит, васкуліт та інші аутоімунні хвороби. При гепатиті В у сироватці виявляються аутоантитіла до “змінених” гепатоцитів та імунні комплекси, крім того, гепатоцити страждають від цитотоксичної дії Т-кілерів. Вірус епідемічного паротиту не тільки вражає статеві придатки у чоловіків, але й може викликати їх аутоімунні пошкоження, цей же вірус викликає склерозуючий паненцефаліт і, можливо, розсіяний склероз. При лімфоцитарному хоріоменінгіті активовані вірусом цитотоксичні Т-лімфоцити пошкоджують тканини мозку. Є підстави вважати більшість аутоімунних захворювань (червона системна вівчанка, склеродермія, системні колагенози, поліневрити, міастенія та ін.) наслідком вірусних інфекцій.

У багатьох вірусів виявлено здатність виснажувати імунну систему навіть до розвитку набутих імунодефіцитів. Найбільш характерно це для ВІЛ, але й інші віруси (віспи, групи герпеса, грипу, лейкозів) мають імунодепресивну дію. Деякі віруси безпосередньо інфікують імунокомпетентні клітини: віруси Епштейна-Барр, інфекційної хвороби Бурси, мишачого герпесу уражують В-лімфоцити; ВІЛ, лімфотропний вірус, віруси кору і герпесу – Т-лімфоцити; ВІЛ, цитомегаловірус, вірус віспи – макрофаги. Вірус імунодефіциту людини має на своїй поверхні специфічний глікопротеїн gp120, який зв’язується з рецептором CD4 і з рецепторами для хемокінів CCR3 і CCR5. Це полегшує його проникнення у Т-лімфоцити, макрофаги та інші антигенпрезентуючі клітини.

7.6.2. Антибактеріальний імунітет

Бактерії належать до прокаріотів. Це – низькоорганізовані клітинні організми, які не мають типового ядра, їх геном представлений однією компактно укладеною кільцеподібнозамкненою хромосомою – нуклеоїдом. Через різницю з еукаріотами у будові поверхневих оболонок бактерії сприймаються імунною системою ссавців як більш чужерідні порівняно з грибами, найпростішими і гельмінтами. Тому імунна відповідь проти бактерій може бути дуже різною залежно від продукованих ними факторів патогенності та будови поверхневих оболонок. Але практично завжди протибактеріальний імунітет має комплексний характер, що обумовлено складністю антигенної мозаїки бактеріальних клітин.

Протибактеріальна імунна відповідь, як і противірусна, вмикає механізми неспецифічної та специфічної резистентності, або вродженого та адаптивного (набутого) імунітету. До факторів неспецифічної резистентності відносять: знешкоджуючі речовини та властивості шкіри, слизових оболонок верхніх дихальних шляхів, шлунку, кишкового тракту, сечо-статевих шляхів; лізоцим; ендогенні пептидні антибіотики; комплемент, активований альтернативним, лектиновим або С-реактивним шляхами; фагоцитоз нейтрофілами та макрофагами (незалежний від антитіл); кілинг за участю нормальних кілерів (NK-клітин) тощо. Адаптивний імунітет (набутий) проти бактерій представлений такими механізмами, як імунне “подвійне” розпізнавання, синтез імуноглобулінів і всі реакції, опосередковані антитілами (аглютинація і опсонізація бактерій, преципітація їх розчинених фрагментів, нейтралізація токсинів), лізис і фагоцитоз за участю комплемента, активованого класичним шляхом, цитотоксична дія Т-лімфоцитів, кілинг інфікованих бактеріями власних клітин за допомогою К-клітин (АЗКЦТ), гіперчутливість повільного типу (бактеріальні алергії) тощо. Усі перелічені механізми детально розглянуто у розділі 6, але слід охарактеризувати деякі особливості протибактеріальної імунної відповіді, звертаючи увагу на відмінності увімкнення тих чи інших реакцій при позаклітинних і внутрішньоклітинних інфекціях, а також залежно від поверхневих структур бактерій.

Характер імунної відповіді суттєво залежить від типу пептидоглікану бактерій і наявності у них додаткових поверхневих структур – зовнішньої мембрани, капсули, джгутиків, фімбрій. Бактерії всіх систематичних груп мають цитоплазматичну мембрану і клітинну стінку (окрім мікоплазм), основою якої є пептидоглікан (муреїн). Грамнегативні бактерії мають тоненький шар пептидоглікану (порівняно з грампозитивними), але їх поверхня вкрита ще додатковою зовнішньою мембраною, до складу якої входять білки, ліпополісахариди (ЛПС), ліпопротеїди. Перш за все елімінація бактерій забезпечується руйнуванням їх поверхневих оболонок. У цьому беруть участь фактори вродженого імунітету, які неспецифічно реагують на загальні мікробні компоненти: лізоцим, комплемент, пропердин, лізосомальні ензими, фагоцити тощо. Грампозитивні бактерії за відсутністю зовнішньої мембрани легкодоступні для лізоциму, який викликає їх лізис шляхом гідролізу гліканових ланцюгів у складі муреїну. Ферменти лізосом також здатні руйнувати пептидоглікан бактерій. Бактерицидну дію разом з лізоцимом має лактоферин, що продукується поліморфноядерними гранулоцитами. Зв’язуючи залізо, лактоферин робить його недоступним для бактерій навіть у кислому середовищі. Зовнішня мембрана клітинної стінки грамнегативних бактерій захищає їх від лізоциму, але вона чутлива до літичної дії комплементу, катіонних ферментів і деяких цитотоксичних клітин. Так, відомо про здатність цитотоксичних Т-лімфоцитів і NK-клітин викликати лізис грамнегативних бактерій за рахунок простого контакту. Клітинна стінка мікобактерій завдяки ліпідному корд-фактору дуже стійка до різних екстремальних факторів і, зокрема, до дії ферментів. Їх руйнування може відбуватися за рахунок активації власних автолітичних ензимів.

Деякі компоненти клітинних стінок бактерій мають ад’ювантні властивості і здатні неспецифічно посилювати імунну відповідь, наприклад, диглікозид-дипептид (або диглікозид-трипептид), до складу якого входять: N-ацетилглюкозамін – N-ацетилмурамова кислота – L-ала-D-глу (-L-ліз). В експериментах було показано, що більш сильна імунна відповідь розвивається при сумісному введенні специфічного антигену і ад’ювантів, причому ад’юванти з різних бактерій здатні посилювати різні механізми імунної відповіді. Частково це забезпечується за рахунок виділення різних цитокінів під дією різних ад’ювантів. Слід відзначити, що надлишкове вивільнення цитокінів може призвести до пошкодження тканин і потенційно – до летального кінця.

Капсула, з одного боку, захищає бактерії від фагоцитозу і дії комплементу, з іншого – є мішенню для антитіл проти капсульних антигенів. Джгутики і фімбрії допомагають бактеріям розповсюджуватися у рідинах організму і адгезуватися на епітелії, але самі індукують синтез імуноглобулінів, а при зв’язуванні з антитілами сприяють утворенню сіткоподібних конгломератів, які легко фагоцитуються нейтрофілами і макрофагами.

Симбіоз між мікро- і макроорганізмами виник дуже давно, тому в ході еволюції ускладнювалися як механізми адаптації, так і механізми захисту: з одного боку – макроорганізма від бактерій, з іншого – бактерій від факторів імунної системи. Найбільш давні антигени бактерій – компоненти капсул, джгутиків, ліпополісахариди (ЛПС) зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій – здатні викликати Т-незалежну імунну відповідь. Тому вважають, що саме бактерії були головним стимулом для розвитку системи синтезу антитіл.

Існування і розмноження бактерій у міжклітинному просторі, крові, порожнинах тіла роблять їх доступними для імуноглобулінів, тому при позаклітинних інфекціях – стафілококовій, стрептококовій, пневмококовій, шигельозній, коліентериті – на перший план виступає гуморальний імунітет і власне антитіла, які нейтралізують бактерії і полегшують їх фагоцитування. Антитіла до антигенів капсул, фімбрій, ліпотейхоєвих кислот клітинної стінки грампозитивних бактерій блокують прикріплення мікробів до плазматичної мембрани клітин хазяїна. У захисті слизових оболонок центральна роль належить секреторним імуноглобулінам ізотипу А (sIgA), які блокують прикріплення бактерій до епітелію. Деякі антитіла пригнічують поглинання бактеріями поживних речовин із зовнішнього середовища. Зв’язуючись з капсульними антигенами, М-білком стрептококів, антитіла опсонізують бактерії для фагоцитозу макрофагами, причому опосередкований імуноглобулінами фагоцитоз відбувається у десятки-сотні разів ефективніше, ніж неімунний. Антитіла, зв’язуючи антиген, включають класичний механізм активації комплементу, що викликає елімінацію навіть тих бактерій, які виявилися стійкими до комплементу, активованого альтернативним шляхом.

Антитільний імунітет відіграє важливу роль також при інфекціях, патогенез яких пов’язаний з виділенням екзотоксинів (при дифтерії, холері, ботулізмі, правцеві, газовій анаеробній інфекції). При цьому розвивається антитоксичний імунітет, а антитіла, що синтезуються у відповідь на токсини, називають антитоксинами. Введення в організм ослаблених екзотоксинів – анатоксинів приводить до розвитку активного набутого імунітета і використовується з метою імунопрофілактики.

Практично при всіх бактеріальних інфекціях елімінація збудників починається з фагоцитозу. Завдяки деяким компонентам клітинної поверхні (хемоатрактантам) бактерії зумовлюють хемотаксис гранулоцитів і макрофагів у вогнище запалення. Хемотаксису сприяють також лектини та лектинзв’язуючі білки, які присутні і на поверхні бактерій, і на поверхні фагоцитів. Приваблення фагоцитів забезпечує і С3b-компонент комплементу. Поглинання бактерій фагоцитами відбувається шляхом ендоцитозу і утворення спочатку фагосоми, а потім фаголізосоми (після злиття з лізосомою). Бактерицидна дія фагоцитів обумовлена реакційноактивними радикалами кисню, азоту, токсичних галогенних оксидантів (гіпоіодитів і гіпохлоритів), які утворюються в результаті “окислювального вибуху”(див. розділ 6.3). Клітини Listeria monocytogenes гинуть під впливом оксидантних радикалів кисню навіть у неактивованих моноцитах і нейтрофілах. Останнім часом велике значення надається катіонним антибіотикоподібним білкам фагоцитів (ендогенні пептидні антибіотики). До них належать дефензини, що синтезуються макрофагами та гранулоцитами і становлять у цих клітинах майже 30 – 50% всіх лізосомальних білків. Вони починають діяти ще до підкислення вмісту фаголізосоми, викликаючи утворення іонних каналів у мембрані мікробної клітини. Дефензини знищують різні за походженням і структурою мікроорганізми – Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Cryptococcus neoformans і навіть віруси зі складною оболонкою, зокрема вірус простого герпесу. Антибіотичну активність у відношенні грамнегативних мікроорганізмів виявляють також ферменти фагоцитів, подібні до еластази – катепсин G і азуроцидин, але їх бактерицидна дія не пов’язана з ферментативною. Функціональна активність макрофагів в цілому значно посилюється цитокінами, які виділяються активованими Т-лімфоцитами (IF-g, IL-2, GM-CSF та ін.). Таким чином, чутливість до фагоцитозу у бактерій різна: одні мікроби знищуються неактивованими моноцитами та нейтрофілами, інші гинуть тільки після активації фагоцитів (макрофагів) цитокінами, а деякі здатні запобігати фагоцитуванню завдяки капсулі або іншим пристосуванням. Такі бактерії не тільки виживають у макрофагах, але й розмножуються в них, що призводить до розвитку внутрішньоклітинної інфекції. До таких бактерій належать гонококи, хламідії, рикетсії, мікобактерії, легіонели, бруцели, туляремійні палички та ін.. Такі бактерії, як рикетсії, хламідії, інвазивні види шигел і сальмонел, а також збудник лепри здатні “оселятися” не тільки в імунних, а й в епітеліальних та інших клітинах. При інфекціях, викликаних внутрішньоклітинними паразитами, найбільше значення набуває клітинний імунітет і, зокрема, реакції лізису інфікованих власних клітин за участю комплементу та їх кілинг цитотоксичними Т-лімфоцитами, К- і NK-клітинами. Слід відзначити, що активація комплементу супроводжується виділенням фрагментів з прозапальною дією (С3а і С5а), цитотоксичні реакції також ведуть до утворення цитокінів, що провокують запальні реакції. Тому внутрішньоклітинні інфекції часто викликають важкі пошкодження тканин (при туберкульозі, лепрі) і можуть спровокувати ендотоксиновий шок. Частіше шок виникає внаслідок виділення ендотоксинів грамнегативних бактерій (в основному ЛПС), але може бути спричинений грампозитивною септицемією. Ознаками шоку є: лихоманка, колапс, внутрішньосудинне згортання крові, геморагічний некроз, що призводить до розвитку недостатності багатьох органів та систем і являє собою серйозну загрозу для життя. Патологічні стани при антибактеріальному імунітеті можуть бути викликані так званими суперантигенами, які вмикають імунну відповідь безпосередньо, без презентеції та процесингу, і не потребують специфічного розпізнавання рецепторами Т-клітин. Суперантигени виявлено у стафілококів, стрептококів, мікоплазм та інших мікробів.

Дата добавления: 2015-05-26