Взаємодія імунної, ендокринної та нервової систем 3 страница

В останні роки великого значення вчені-медики та імунологи надають ембріональним стовбурним клітинам (ЕСК), завдяки чому розвивається новий напрямок трансплантології, в основі якого лежить пересадження важким хворим ЕСК. Ці клітини починають формуватися ще в ембріогенезі у зародковій печінці, а у кінці плодного періоду мігрують у кістковий мозок і перетворюються там на кістковомозкові стовбурні клітини (КСК). Там вони зберігаються протягом всього життя як “зерна”, з яких розвиваються клітини різних паростків кровотворення. Спочатку ЕСК практично “голі” щодо їх антигенної мозаїки, але згодом, під впливом певних хімічних сигналів, починається їх проліферація і диференціація, в результаті чого на їх поверхню експресуються молекули, які визначають належність клітин до певної тканини. В ембріогенезі з ЕСК можуть утворюватись клітини всіх тканин і органів, а після народження, коли вже всі органи сформовані, стовбурні клітини у кістковому мозку зберігаються для відновлення клітин крові. Якщо ввести ЕСК у пошкоджений орган, то вони не відторгаються, а починають диференціювання за програмою даного органа, відновлюючи його функції. При введенні ЕСК у підшлункову залозу можна нормалізувати її ендокринну функцію щодо вироблення інсуліну і лікувати цукровий діабет. Ін’єкції ЕСК у головний мозок сприяють поліпшенню стану при хворобі Альцгеймера. Показана можливість лікування за допомогою ЕСК раку, СНІДу, хвороби Паркінсона, тяжких генетично успадкованих захворювань - міастенії, міопатії та ін.. У 2002 р. на Україні було зареєстровано заявку на відкриття, авторами якого є вітчізняні вчені-медики Олександр Кухарчук і співавтори, які не тільки розробили метод отримання ЕСК різного ступеня зрілості, але й успішно використовують його для лікування важкохворих.

7.8. Протипухлинний імунітет

У наш час, коли науково-технічний прогрес піднісся до надзвичайного рівня, на перший план виходять проблеми, пов’язані зі збереженням навколишнього середовища та здоров’я людей. Щорічно у світі випускаються тисячі нових хімічних речовин, в тому числі з мутагенною та канцерогенною дією; значно зменшився шар озонового екрана, що захищає Землю від жорстких космічних випромінювань; у багатьох регіонах планети погіршився епідеміологічний стан, активізувалися відомі та з’явилися нові, дуже важкі за перебігом, інфекційні хвороби. Всі ці фактори можуть призводити до виникнення раку та впливають на його поширення у світі. Згідно з даними Міжнародного агенства з вивчення раку (МАВР), 80-90% випадків цього захворювання у людей викликано хімічними канцерогенними речовинами. Зараз рак посідає 3-тє місце серед причин дострокової загибелі людей після інфекцій та серцево-судинних розладів. За прогнозами американських вчених вже у перших десятиріччях ХХІ ст. від раку буде помирати кожна третя людина.

Якщо звернутися до історії, то можна відзначити, що злоякісні пухлини виявлялися у людей ще до початку технічної революції. В єгипетських пірамідах знаходили захоронення хворих на рак людей, які жили 2 – 3 тис. років тому. Досить розповсюдженою була ця хвороба у XVIII – XIX ст.. Від неї померли Наполеон, Тургенєв, Некрасов, хірург Пирогов, скульптор Антокольський. Але незважаючи на давність та розповсюдженість, рак став об’єктом ретельного вивчення лише наприкінці ХІХ – початку ХХ ст., а дослідження протипухлинної імунної відповіді стали можливими тільки після виведення генетично однорідних інбредних ліній гризунів у 50 – 60-х роках минулого століття.

Що ж це за хвороба? Чому вона виникає і чим пухлинні клітини відрізняються від нормальних? Чому імунна система як система “імунологічного нагляду” у більшості випадків неспроможна виявити та знищити ракові клітини? Незважаючи на давність цих питань та дуже високий рівень досліджень у сучасній онкології з використанням рентгеноструктурного аналізу, біохімічних, гістологічних, імунологічних, молекулярно-генетичних, генно-інженерних методів, клонування, рак і досі зберігає свою таємницю. Але дещо вже відомо. Так, встановлено, що причиною злоякісної трансформації можуть стати точкові мутації, ампліфікації генів, хромосомні делеції, аберації, транслокації, рекомбінації, транспозиції шляхом встроювання IS-елементів та транспозонів, трансфекція вірусної ДНК та інші зміни у функціонуванні генів і хромосом. Ці зміни можуть виникати спонтанно або під впливом канцерогенних факторів, таких як: хімічні канцерогени (бензпирен, нафтиламін, нитрозосполучення, поліциклічні ароматичні вуглеводороди, похідні аниліну, мікотоксини тощо); фізичні канцерогенні фактори (температура, рентгенівські, ультрафіолетові промені, a- і b-частки, електромагнітні поля тощо); біологічні канцерогенні фактори (віруси, бактерії та інші паразити). У геномі ссавців є не менше 20 – 30 протоонкогенів, які, очевидно, виникли шляхом інтеграції в геном ДНК копій онкогенних ретровірусів. Ці гени у нормальній клітині виконують життєво важливі функції, пов’язані з регуляцією росту та розмноження, але за аномальних умов вони здатні активізуватися і давати початок злоякісному переродженню тканин, тому і отримали назву “протоонкогени”. Перетворення протоонкогенів у онкогени може відбуватися різними шляхами, але найбільш часто внаслідок мутацій або під впливом онковірусів. Одні з них безпосередньо переносять в клітину хазяїна ген onc+, відповідний за канцерогенез, інші не мають гена onc+, проте володіють більш сильними промоторами і здатні запускати експресію “мовчазних” перед тим протоонкогенів.

За сучасними даними, майже 0,5 % геному людини становлять генетичні конструкції, отримані від бактерій і, зокрема, від Escherichia coli. Все це демонструє можливість горизонтальної передачі генетичних ознак і суттєвого впливу на геном. Деякі генетичні зміни ведуть до експресії змінених молекул, а деякі – до надекспресії нормальних, що може призводити до ініціації канцерогенезу.

Рак (від лат. Cancer) – злоякісне захворювання, що, як правило, супроводжується виникненням пухлин та характеризується нестримним розмноженням клітин, в основному епітеліальних (рак шкіри, легень, шлунку, кишечника, різних залоз тощо). Згідно з теорією Ф. Бернета ракова пухлина є моноклональною – вона походить від єдиної вихідної соматичної клітини з генетичними змінами. Злоякісну пухлину від доброякісної відрізняють дві головні властивості – інвазія і метастазування. Інвазія – це здатність пухлинних клітин проростати у нормальну тканину. Метастазування – здатність окремих клітин пухлини відриватися і переноситися з кров’ю в інші місця організму з утворенням вторинних вузлів. Крім того, ракові клітини відрізняються від нормальних ще додатковими особливостями,а саме:

у пухлинних клітин відсутня здатність до контактного гальмування ділення, тому у культурах тканин вони дають багатошарові нагромадження клітин, в той час як нормальні клітини завжди ростуть тільки одним шаром;

раковим клітинам не потрібне прикріплення до поверхні (підложки), тому вони добре ростуть й у рідкому середовищі;

клітини пухлин мають менші живильні потреби, розмножуються у середовищі з низьким вмістом сироватки або без неї, їм не потрібне додавання факторів росту;

ракові клітини можуть ділитися необмежену кількість разів, тобто їх відрізняє імортилізація – безсмертя, в той час як нормальні клітини людини діляться в середньому 50 разів, після чого гинуть.

Згідно з переліченими особливостями пухлинні клітини повинні були б розрізнятися імунною системою як “чужі”. Так спочатку і вважали, навіть порівнювали пухлину із своєрідним трансплантатом. Роль імунної системи в обмеженні злоякісного росту підтверджувалася багатьма спостереженнями за хворими, яким була пересаджена нирка і вводилися імуносупресори. Пригнічення імунної системи у них обумовлювало підвищений у десятки-сотні разів ризик захворіти на рак. У вчених виникла ейфорія відносно великих можливостей імунотерапії у лікуванні раку. І хоча імунотерапія зараз широко використовується в онкологічній практиці разом із засобами рентгено- та хіміотерапії, мрії імунологів отримати повний контроль над раком розвіялися, як дим. Це, перш за все, пов’язано з низькою антигенністю ракових клітин, які походять від клітин власного організму і мають на поверхні подібні за структурою епітопи. Пухлинні антигени, за незначними винятками, в основному представлені розчинними молекулами з низькою імуногенністю, тому вони не захоплюються антигенпрезентуючими клітинами (макрофагами, В-лімфоцитами та дендритними клітинами) і не пред’являються імунній системі для розпізнавання. Зараз стає зрозумілим, що імунологічний нагляд (immune surveillance), про який писав ще у 60-х роках ХХ ст. Ф. Бернет, реалізується тільки стосовно пухлин, індукованих вірусами. У цьому випадку на поверхні ракових клітин з’являються чужерідні молекули, експресовані вірусними генами, які розпізнаються імунною системою подібно до інфекційних антигенів. Тому в організмі здорових людей деякі онкогенні віруси (наприклад, вірус Епштейна-Барр) можуть зберігатися протягом всього життя, не викликаючи злоякісної трансформації, завдяки сильній цитотоксичній дії Т-лімфоцитів проти вірусінфікованих клітин.

Розроблені методи клонування і нокауту генів дозволили встановити певні сайти у хромосомах ссавців, генетичні зміни в яких ведуть до злоякісного переродження. Їх виявилось несподівано багато, тобто кожна пухлина за своєю природою є індивідуальною і навіть унікальною. Проте майже за сто років єкспериментальної імунології охарактеризовано лише одиниці ракових антигенів, які здатні індукувати імунну відповідь з подальшим відторгненням пухлини. Це антигени меланоми та муцин клітин раку молочної та підшлункової залоз (MUC-1). Переважну більшість ракових антигенів треба розглядати лише як пухлиноасоційовані антигени. Їх можна поділити на такі групи: ембріональні, вірусні, мутантні та антигени надекспресії. У свою чергу, серед них можна виділити два типи: антигени І типу (Tumor-антигени) – загальні для багатьох пухлин різного походження (ембріональні антигени) та антигени ІІ типу – пухлиноспецифічні, характерні для окремих пухлин (вірусні, мутантні та антигени надекспресії).

Ембріональні антигени – характерні для стадій ділення та дозрівання клітин в ембріогенезі. У нормі вони не зустрічаються у здорових дорослих людей чи присутні у низьких концентраціях, але з’являються на злоякісних клітинах або у крові хворих, мають діагностичне значення для первісного виявлення раку. До них відносять: раково-ембріональний антиген (рак товстої кишки), a-фетопротеїн (рак печінки, карцинома товстої кишки та інші епітеліальні пухлини), CD-10 або CALLA-антиген (гострий лімфобластний лейкоз).

Антигени надекспресії (over-expression) – клітинні білки, які у нормальних дозрілих клітинах не синтезуються, а при пухлинній трансформації внаслідок надекспресії з’являються у високих титрах, наприклад, антиген стовбурної клітини при гострому лімфобластному лейкозі;

Вірусні антигени з’являються на пухлинних клітинах тоді, коли рак спричинений вірусною інфекцією. Вперше вірусо-генетичну теорію раку сформульовав видатний російський вчений Л. А. Зільбер. Він вважав, що онкогенні віруси інтегруються у хромосому клітини-хазяїна й утворюють раковий фенотип. На сьогодні вже встановлено роль деяких вірусів у розвитку онкологічних захворювань. Так, при лімфомі Беркіта (розповсюджена в Екваторіальній Африці) та карциномі носоглотки (Південний Китай) виявляються антигени вірусу Епштейна-Барр – збудника інфекційного мононуклеозу; при саркомі Капоші – вірусу цитомегалії; рак шийки матки асоційований з вірусом папіломи (HPV-16, -18 та інших типів); вірус Т-клітинного лейкозу (HTLV-1) викликає злоякісну трансформацію Т-лімфоцитів дорослих людей в Японії та країнах Карибського басейну.

Мутантні антигени – це продукти мутантних онкогенів та інших генів, особливо тих, що відповідають за реалізацію апоптозу. Показано, що мутації в гені wr p53, кодуючому білок-онкосупресор р53, провокують розвиток різних форм раку. Мутантний антиген р53 має велике діагностичне значення. Так, він виявлявся у 75-80% хворих на рак товстої кишки, у 40% випадків – при раку шлунка, 44% – при раку молочної залози, у 59% – при дрібноклітинному раку легень, причому виявлено кореляцію між експресією мутантного білка р53 і агресивністю раку. Пухлини внаслідок мутацій в деяких генах апоптозу не тільки уникають імунологічного контролю організму, але й активно пригнічують захисну імунну реакцію, тим самим забезпечують собі імунологічну привілейованість. Це відбувається через здатність пухлинних клітин індукувати апоптоз у лімфоцитах і блокувати власну апоптичну програму.

Антигени пухлин можуть виникати також за рахунок змін у глікозилюванні нормальних антигенів клітин, наприклад, в результаті появи нових вуглеводних епітопів (дисахаридний антиген Томсена-Фриденрайха, аберантні антигени груп крові). При порушенні глікозилювання можуть відкриватися серцевинні пептиди глікопротеїнів. Це характерне для муцинів – секретів епітеліальних клітин, які відрізняються від нормальних наявністю нового специфічного антигену.

Імунна відповідь проти злоякісної пухлини, якщо вона виникає, має комплексний характер і складається з клітинних та гуморальних реакцій. За допомогою моноклональних антитіл показано, що в ній беруть участь майже всі основні популяції лімфоцитів, а також гранулоцити, дедритні та тучні клітини. Проте домінуючим є клітинний імунітет, і головне значення надається макрофагам та лімфоцитам.

Серед факторів неспецифічної резистентності особливо слід відзначити макрофаги та NK-клітини. Вони діють цитотоксично, стримують ріст пухлини або здійснюють цитоліз ракових клітин. Активовані макрофаги виділяють фактор некрозу пухлини (ФНП-a), який руйнує деякі пухлини, але викликає побічні ефекти: інтоксикацію, підвищення температури, втрату ваги тощо. Деякі пухлини здатні активізувати комплемент за альтернативним шляхом. Мембраноатакуючий комплекс, що утворюється при активації компонентів комплементу С5 – С9, викликає цитоліз ракових клітин. Можливо, перелічені неспецифічні механізми запобігають спонтанному утворенню пухлин.

У реалізації специфічної імунної відповіді (адаптивний імунітет) головну роль відіграють цитотоксичні Т-лімфоцити (Т-кілери), що доведено в експериментах на мишах як “in vitro”, так і “in vivo”. Але для прояву їх кілингової активності необхідна допомога Т-хелперів у розпізнаванні пухлинних антигенів. Слід відзначити, що подвійне розпізнавання ракових антигенів відбувається тільки тоді, коли вони експресовані на поверхні клітин у комплексі з антигенами МНС-І. Якщо антигени МНС-І на ракових клітинах відсутні, пухлина стає недосяжною для Т-кілерів. Т-хелпери опосередковують реакції Т-кілерної цитотоксичності внаслідок утворення і виділення цитокінів, серед яких найбільш важливими є IF-g, IL-2, TNF-b (ФНП-b, або лімфотоксин). Інтерферон-g активує NK-клітини і макрофаги, запускає в останніх синтез ФНП-a. IF-g та ФНП-a діють синергідно, вони селективно пригнічують ріст злоякісних пухлин та викликають їх лізис. ФНП-b також здатний активувати функції макрофагів, нейтрофілів, NK-, К-клітин.

Аналізуючи гуморальні фактори протипухлинного імунітету, треба окремо зупинитися на ФНП – факторі некрозу пухлин. Ще наприкінці ХІХ ст. американський лікар Вільямс Колей (в деяких джерелах Колі) помітив, що хворі на рак, які перенесли скарлатину або ангіну, жили довше, а іноді видужували. З ослаблених стрептококів він приготував колейтоксин, який з успіхом використовував при лікуванні 896 онкологічних хворих. Таємницю цього феномена було розкрито у 70-х роках минулого століття американським професором Оулдом, який показав, що деякі бактеріальні субстанції здатні ініціювати у макрофагах синтез особливої речовини – фактора некрозу пухлини (TNF, ФНП). ФНП руйнує не тільки ракові, а й вірусінфіковані клітини. Почалося інтенсивне вивчення імуномодулюючої дії бактерій. Зараз проходить експериментальну перевірку препарат глікопід, який являє собою фрагмент бактеріального пептидоглікану.

Що стосується специфічної гуморальної відповіді, то визначити ії роль в елімінації пухлин проблематично. З одного боку, відомо, що антитіла малоефективні у відношенні солідних пухлин, але діють проти вільних клітин (наприклад, лейкозних) та запобігають метастазуванню. З іншого боку, зв’язуючись з пухлинними антигенами, антитіла блокують Т-клітинну цитотоксичність і, тим самим, сприяють росту пухлини (ефект посилення).

Велике значення у канцерогенезі має імуносупресія. Експериментально встановлено, що Т-супресори пригнічують Т-кілерну активність і сприяють розвитку раку шкіри у мишей. Виникнення лімфоми Беркіта при інфікуванні В-лімфоцитів вірусом Епштейна-Барр, вирогідно, також пов’язане з дією супресорів проти Т-кілерів. Деякі вчені висловлюють думку, що рак є наслідком імунодефіциту, тому велика увага надається імунотерапії. Але визначення тієї ланки імунітету, яка пригнічена у конкретного хворого, є досить складним завданням. У сучасній онкології імунотерапія широко використовується разом з іншими методами лікування. В останні роки в імунотерапії раку з’явилися певні напрямки:

активація клітин імунної системи хворого і введення їх у пухлинні тканини (активовані інтерлейкіном-2 Т-кілери в деяких випадках викликають ураження пухлини);

використання цитокінів IF-g, IF-a, IL-2, TNF та інших (на сьогодні широко використовують тільки IF-a та IL-2);

застосування моноклональних антитіл, в тому числі кон’югованих з радіонуклідами чи цитостатиками для ранньої діагностики та лікування раку;

розробка вакцин на основі пухлинних клітин, ослаблених хімічними агентами або опромінюванням, а також включення в ці пухлинні клітини генів цитокінів методами генної інженерії;

використання антиідіотипових сироваток з метою нейтралізації антитіл, що блокують пухлинні антигени;

застосування імуномодуляторів бактеріального походження, особливо похідних пептидоглікану та ЛПС, для індукції синтезу фактора некрозу пухлин (БЦЖ – послаблені туберкульозні палички вже використовуються для лікування меланоми, саркоми, раку сечового міхура).

Все перелічене вище свідчить про великий потенціал та перспективи імунології у вирішенні проблеми раку.

Дата добавления: 2015-05-26