Атеросклероз

По современным представлениям, атеросклероз является общим заболеванием человека из группы расстройств обмена веществ и включает различные сочетания изменений интимы артерий, проявля­ющиеся в виде очагового отложения липидов, сложных соединений углеводов, элементов крови и циркулирующих в ней продуктов, обра­зования соединительной ткани и отложения кальция (определение ВОЗ).

Этиология. В возникновении атеросклероза играют роль такие факторы, как избыточное и неправильное питание, гормо­нальные нарушения, болезни обмена веществ, пол, наследственность, влияние окружающей среды, физическая активность, стресс, курение, артериальная гипертензия и другие. Многие из этих факторов могут быть безобидными для одних, но для других иметь решающее значе­ние. Определенный образ жизни или условия окружающей среды могут эти факторы риска нейтрализовать, а другие – потенцировать. Подоб­ного рода влияния могут маскировать этиологию атеросклероза и в каждом конкретном случае делать различные акценты в отношении па­тогенеза. Однако нельзя отрицать тот факт, что метаболические факторы, особенно гиперлипидемии, играют доминирующую роль как факторы риска и прогрессирования заболевания.

Диабет

Избыточная масса тела

Курение

Гипертония

Стресс

Наслед–ственность

Центральное место, которое занимают нарушения обмена липидов в развитии атеросклероза иллюстрирует рис.1. Роль и значение дру­гих факторов риска подробно охарактеризовано в учебнике "Патологи­ческая физиология" / Под ред. Н.Н.Зайко.

Адинамия

  Гиперлипидемия

Факторы свёртывания

Сосудистый фактор

Атеросклероз

Рис. 1. Факторы риска атеросклероза.

Патогенез. В отношении патогенеза атеросклероза суще­ствует много невыясненных вопросов. Трудно назвать другое заболе­вание, в отношении патогенеза которого было выдвинуто такое боль­шое число гипотез, догадок и теорий. Одной из первых теорий атерогенеза была теория дискразии Рокитанского (1850г.), по которой первопричиной всех изменении является отложение фибрина в сосудис­той стенке. В 1886 г. появилась теория Тома, согласно которой атеросклероз - это компенсаторно-регенеративное явление в ответ на утрату артериями мышечного тонуса и эластических свойств. Эта теория частично поддерживалась И.В.Давыдовским (1923г.), который отнес атеросклероз к биологическим проблемам возрастной инволюции организма.

Среди концепций развития атеросклероза наибольшее значение имела теория холестериновой инфильтрации, основывающаяся на экспериментальных исследованиях Н.Н.Аничкова и С.С.Халатова (1912г.). Было обнаружено, что скармливание больших доз холестерина кроликам приводит к развитию гиперхолестеринемии и массивному отложе­нию холестерина и его эфиров в интиме аорты. Это рассматривалось как экспериментальный атеросклероз - модель заболевания, прибли­жавшаяся к атеросклерозу у человека. Однако, у человека облигатная связь между экзогенным холестерином, гиперхолестеринемией, с одной стороны, и выраженностью атеросклероза с другой, отсутст­вует.

В 50-е годы появилась инфильтрационная теория Пейджа, согласно которой происходит нарушение прохождения липопротеидов через сосудистую стенку, задержка их во внутренней оболочке с последую­щим освобождением холестерина, при этом уровень холестерина в крови может быть нормальным.

На сегодня все заслуживающие внимания теории и гипотезы отно­сительного патогенеза атеросклероза укладываются в рамки двух концепций. Одна из них исходит из того, что в развитии атеросклероза "повинны" липопротеиды и некоторые белки (фибриноген плазмы крови), и что, таким образом, начало развития атеросклероза "вносится" в артериальную стенку из крови. Другая концепция объединяет теории и гипотезы, в которых главное значение как первопричине развития атеросклеротического процесса придается изменениям артериальное стенки, наступающим под воздействием различных факторов.

Прежде чем перейти к изложению сущности некоторых теория плазменной концепции, несколько общих замечаний относительно обмена холестерина между липопротеидами и мембранами клеток.

Транспорт ЛП в интиму может осуществляться как через межкле­точные каналы эндотелиального монослоя, так и через неповрежденные эндотелиальные клетки в составе эндоцитозных везикул, причем последний путь, по-видимому, является преобладающим. В норме в эндотелиальных клетках ЛП транспортируются в двух типах везикул: окаймлённых и неокаймлённых (гладких).

Окаймлённые эндоцитозные везикулы формируются вдоль плазматической мембраны при захвате ЛП клетками с помощью специфических апо-В,Е-рецепторов. Этот путь транспорта ЛП направлен на обеспечение внутренних потребностей клеток в холестерине и не приводит к поступлению липопротеидных частиц в интиму артерий.

Окаймлённые эндоцитозные везикулы, содержащие липопротеидные частицы, вступают в контакт и сплавляются с лизосомами, где ЛП подвергаются расщеплению. Освободившийся свободный ХС использует­ся дли нужд клетки или откладывается в виде эфиров. Этот путь ре­гулируется по механизму обратной связи. Если почему-то в клетку поступило больше холестерина, чем его требуется, клетка прекраща­ет синтез специфических рецепторов и тогда прекращается или замедляется поступление в нее новых количеств ЛПНП. Кроме того, ког­да в клетке появился избыток холестерина, он подвергается эстерификации при действии энзима ацил-коэнзим А-холестерин-ацилтрансферазы (АХАТ). Образовавшиеся эфиры холестерина хранятся в клетке в качестве запасного материала. При необходимости клетка осущест­вляет гидролиз эфиров холестерина, а освободившийся неэстерифицированный холестерин используется для ее потребностей.

Вдоль плазматической мембраны эндотелиальных клеток образу­ются и неокаймлённые эндоцитозные везикулы, осуществляющие нере­гулируемый эндоцитоз ЛП.

Другим путем регуляции содержания холестерина в клетке явля­ется удаление его с поверхности клеточной мембраны. Такое удале­ние "отслужившего свой век" холестерина происходит постоянно. Осу­ществляют его ЛПВП при их контакте с мембраной клетки. При этом частицы ЛПВП внутрь клетки не проникают.

Захваченный из мембраны клетки неэстерифицированный холестерин в составе ЛПВП в кровяном русле подвергается эстерификации при действии специфического энзима ЛХАТ и транспортируется в пе­чень, где частично подвергается окислению в желчные кислоты и вы­деляется с желчью. В норме эти два процесса - поступление холестерина в составе ЛПНП в клетку и удаления его липопротеидами высо­кой плотности из клетки – сбалансированы. Их функционирование не сопровождается накоплением холестерина в клетке и плазма крови.

К твориям плазменной концепции относится теория интактных частиц, согласно которой, липопротеиды попадают в артериальную стенку только там, где имеется повреждение эндотелиального покрова.

К числу веществ, способных увеличивать межэндотелиальные про­межутки, относятся адреналин, ангиотензин-II, брадикинин, вещества, содержащиеся в дыме сигарет. Накопление липопротеидов и развитие в ответ на это выраженной морфологической реакции происходит в субэндотелиальном пространстве интимы. При наличии же начальных атеросклеротических изменений артериальной стенки проникновение липопротеидов усиливается. Обнаруживается своеобразный порочвый круг: плазменные липопротеиды, проникая и накапливаясь в артериальной стенке, вызывают в ней развитие атеросклероза, поражённая атеросклерозом стенка "захватывает" все большие количества плазменных липопротеидов.

Следующей теорией, относящейся к первой группе, является аутоиммунная.

В основе аутоиммунной теории патогенеза атеросклероза лежит следующая цепь последовательных событий (А.Н.Климов, В.А.Нагорнев):

– появление у плазменных липопротеидов (ЛПОНП и ДППП) аутоантигенных свойств;

– образование антител против указанных липопротеидов;

– формирование циркулирующего в крови иммунного комплекса ЛП–антитело при избытке антигена;

– фиксация комплекса на поверхности артериальной стенки и нарушение целостности эндотелиального покрова, способствующие про­никновению как самого комплекса, так и свободных атерогенных ЛП в интиму артерий;

– неконтролируемый захват макрофагами артериальной стенки иммунного комплекса ЛП–антитело и трансформация этих клеток в пенис­тые клетки;

– развитие очагового атеросклеротического повреждения арте­риальной стенки, разрушение клеток и волокон.

Известно, что некоторые модифицированные ЛП (β-ЛПОНП, ацетилированные ЛПНП и др.) приобретают способность захватываться клетками макрофагального типа путем неспецифического (нерегулируе­мого) эндоцитоза. При этом в цитоплазме макрофагов накапливаются большие количества эфиров холестерина и происходит трансформация этих клеток в типичные пенистые клетки. По теории J.Goldstein, M.Brown этот путь захвата клетками ЛП, названный ими scavenger pathway (путь уборки мусора), в отличие от другого специфического рецепторобусловленного эндоцитоза ведет к развитие атеросклероза.

Первичным субстратом, вызывающим морфологические изменения, свойственные атеросклерозу, являются атегогеннне ЛП крови, бога­тые холестерином и содержащие в качестве главного белка апопротеин В.

Факторы, влияющие на проницаемость артериальной стенки

В целом начальный этап развития атеросклеротического процесса определяется взаимоотношением ЛП с артериальной стенкой. При этом развитию атеросклероза будет способствовать, с одной стороны, нали­чие дислипопротеидемии атерогенного характера, с другой - повышенная проницаемость артериальной стенки к апо-В, содержащим ЛП (схема 2).

Факторы, способствующие повышению в крови уровня ЛПНП и ЛПОНП и снижению ЛПВП

Дислипопротеид- еимия атерогенного характера

Повышенная проницаемость артериальной стенки к ЛП

Атеросклероз

Тромбогенные факторы

Схема 2. Этиологические факторы атеросклероза

Аутоантигенные свойства у ДП появляются в результате модифи­каций структуры ЛП в процессе их катаболизма как в норме, так и при патологии. Состав ЛП при дислипопротеидемиях может претерпе­вать существенные изменения (например, обогащение ХС или апо-Е), а это безусловно ведет к конформационным изменениям апопротеинов и появлению новых антигенных свойств. Кроме того, в кровоток мо­гут попадать частично деградированные ЛП, подвергшиеся воздействию протеолитических ферментов (например, из артериальной стенки). Известна способность ЛП, содержащих апо-В образовывать растворимые комплексы с гликозаминогликанами и другими компонентами соединительнотканного матрикса. Существенные изменения структуры ЛП и конформации апопротеинов вызывает перекисное окисление липидов. Наконец, ЛП могут активно связывать некоторые вещества экзогенно­го происхождения (бензпирен, метаболиты микроорганизмов и т.д.), при этом, с одной стороны, могут происходить конформационные из­менения апопротеинов, а с другой - они могут служить гаптенами. Нельзя исключить и возможность выработки антител к попавшим в ор­ганизм чужеродным антигенам, которые могут давать перекрестные реакции с ЛП.

Учитывая способность ЛП подавлять функциональную активность лимфоцитов, можно предположить, что при развитии дислипопротеидемии в первую очередь подавляется функция Т-супрессоров. Это может приводить к образованию аутоантител самой различной специфичнос­ти, в том числе и к ЛП.

Однако развитие сенсибилизации к апо-В содержащим ЛП являет­ся одним из ведущих, но не единственным этиологическим фактором в развитии атеросклероза. Получены убедительные доказательства, что иммунный комплекс ЛП–антитело является более атерогенным, чем сам ЛП. Захват комплекса ЛП–антитело макрофагами осуществля­ется как с помощью нерегулируемого эндоцитоза (scavenger pathway), так и при участии Fc-рецепторов к иммуноглобулину, которые обнаружены у эндотелиальных клеток артерий. Они обладают фагоцитарной активностью и могут в условиях гиперхолестеринемии накапливать липидные вакуоли, трансформируясь в клетки, напомина­ющие пенистые.

В тромболипидной теории нашла отражение точка зрения, выска­занная более ста лет назад Рокитанским. Он предполагал, что атеросклеротическая бляшка состоит из веществ, циркулирующих в крови, и в первую очередь, из фибрина. С помощью современных гистохимических методов с применением специфических флюоресцирующих сыворо­ток в любой атеросклеротической бляшке удается обнаружить наличие фибрина. Недаром эксперты ВОЗ отметили это в определении понятия "атеросклероз".

При повреждении эндотелия может происходить адгезия тромбо­цитов в субэндотелиальном пространстве, в частности, на поверхнос­ти коллагеновых нитей. Освобождаемая тромбоцитами АДФ способству­ет агрегации тромбоцитов. Затем происходит образование тромба с участием факторов свертывания крови.

Так как повреждение эндотелия способствует также усиленному проникновении в артериальную стенку ЛП, то создается впечатление, что одновременно протекают два процесса - образование тромба и образование атеросклеротических поражений, хотя первый из этих процессов протекает значительно быстрее. Исследователи пока не в состоянии сказать, является ли тромбообразование в очаге повреж­дения эндотелия обязательным условием в развитии атеросклеротического процесса, или же оно является независимым, сопутствующим явлением.

Теории плазменной концепции не могли удовлетворить всех исследователей, так как они не давали ответа на ряд вопросов, например, таких как: почему атеросклерозом поражаются только артерии и не поражаются вены: почему артерии поражаются в первую очередь в излюбленных местах, а не тотально; почему наблюдаются случаи, когда у людей атеросклероз выявляется при небольшом содержании липидов в крови.

Кроме того, согласно этим теориям артериальной стенке отво­дилась пассивная, в лучшем случае второстепенная роль. А ведь скорость фильтрации зависит не только от свойств фильтруемого субстрата, но и от того, каково строение фильтра. В этом смысле артериальная стенка представляет собой довольно сложную в морфо­логическом отношении ткань со своеобразной физиологической функ­цией и особенностями обмена.

Выше изложенные причина привели к появлению теорий, отнесен­ных к сосудистой концепции. Одной из них является теория поврежде­ния эндотелиального покрова артериальной стенки. По мнению ее сторонников эндотелий не играет активной роли в накоплении ЛП. Только повреждение его вследствие воздействия гемодинамических факторов, токсинов и других причин способствует проникновению плазменных ЛП и других макромолекул в артериальную стенку и толь­ко в местах повреждения.

В эксперименте повреждение эндотелия вызывают путем механи­ческой травмы, ожога, при введении больших доз витамина Д, нико­тина, гетерологических белков. Многие из этих агентов и воздейст­вий приводят к отеку интимы и медии, разрастанию коллагеновых и эластических волокон, разрывам эластической мембраны, накоплению ЛП и другим изменениям, свойственным для атеросклеротических пора­жений. Но максимальная скорость проникновения ЛП наблюдается не сразу после деэндотелизации, а в период регенерации эндотелия. Отсюда вытекает предположение, что эндотелий играет не только пассивную роль барьера, но и активную роль в захвате ЛП из плаз­мы крови.

Перекисная теория (Воскресенский О.Н.) придает определенное значение роли перекисей липидов, образующихся в результате свободно-радикального окисления ненасыщенных жирных кислот, а также об­разующейся гидроперекиси холестерина. Предполагается, что проник­новение ЛП в стенку сосуда или образование перекисей липидов в самой артериальной стенке in situ может вызвать первичное повреж­дение интимы и усилить течение атеросклеротического процесса. Ха­рактерно, что при попытке вызвать экспериментальный атеросклероз у животных, введение комплекса антиоксидантов (токоферола, аскор­биновой кислоты) задерживало развитие атеросклеротических пора­жений.

Польским исследователем Szczeklik (1980) выдвинута гипотеза, согласно которой перекиси липидов ингибируют в эндотелиальных клетках артерий фермент простациклинсинтетазу. В резуль­тате развивается локальный недостаток простациклина, что приво­дит к агрегации тромбоцитов на поверхности эндотелия, способствую­щей развитию атеросклероза.

Приоритет в создании моноклональной теории принадлежит американскому учёному Benditt. Он обратил внимание на хорошо из­вестный факт, что для атеросклеротических поражений характерна пролиферация гладкомышечных клеток, рост волокон коллагена, элас­тина и самой бляшки в целом. Benditt пришел к заключению, что атеросклеротические поражения можно рассматривать как доброкачест­венно растущую опухоль, образование которой вызвано вирусами или химическими мутагенами окружающей среды. Автор делает допущение, что под влиянием мутагенов часть гладкомышечных клеток подверга­ется мутационному изменению, которое характеризуется как "подпороговое неопластическое состояние". В таком состоянии клетки мо­гут существовать годами, затем под влиянием промоторных факторов, к числу которых автор относит гипертензию и гиперхолестеринемию, наиболее чувствительные клетки начинают пролиферировать с большей скоростью, чем соседние клетки, что ведёт к образованию атеросклеротической бляшки.

Jackson и Zotto по-иному объяснили причину пролифе­рации гладкомышечных клеток в своей теории, названной мембранной. По их мнению неэстерифицированный холестерин играет важную роль в поддержании физического состояния мембраны клеток, в том числе и гладкомышечных клеток артерий. Избыточное количество холестерина, поступающего в клетку, понижает ее жидкостность, что отражается на метаболической активности клетки в целом. Чтобы поддерживать жид­костное состояние мембраны, клетки увеличивают синтез жирных кислот и с их помощью эстерифицируют избыток холестерина. Эстерифицированный холестерин не включается в фосфолипидный бислой мембраны. Если способность клетки синтезировать жирные кислоты и эстерифицировать холестерин исчерпана, начинается пролиферация гладкомышечных клеток, чтобы утилизировать избыток холестерина на пост­роение мембран вновь образующихся клеток.

Таковы основные теории концепций патогенеза атеросклероза. Не вызывает сомнений, что обе концепции тесно переплетаются друг с другом, обособлены они были лишь для удобства изложения основных положений теорий. Выдержало испытание временен положение П.П.Аничкова, выдвинутое более 50 лет назад: "без холестерина не может быть атеросклероза", - хотя с современных позиция оно выглядит несколько иначе - "без атерогенннх ЛП не может быть атеросклеро­за".

Дата добавления: 2015-06-04