Образование вторичных пирогенов является основным патогенетическим фактором в развитии лихорадки независимо от вызывающей ее причины. 14 страница

Различают следующие виды синтеза белка в зависимости от его назначения:

- регенерационный, связанный с процессами физиологической и репаративной регенерации;

- синтез роста, сопровождающийся увеличением массы и размеров тела;

- стабилизирующий, связанный с возмещением структурных белков, утраченных в процессе диссимиляции, способствующий поддержанию структурной целостности организма;

- функциональный, связанный со специфической деятельностью различных органов (синтез гемоглобина, белков плазмы крови, антител, гормонов и ферментов).

Причинами нарушения синтеза белка в организме могут являться отсутствие или недостаток одного или более факторов, участвующих в этом процессе:

- отсутствие достаточного количества аминокислот;

- дефицит энергии в клетках;

- расстройства нейроэндокринной регуляции;

- нарушение процессов транскрипции или трансляции информации о структуре того или иного белка, закодированной в геноме клетки.

Наиболее частой причиной общего нарушения эндогенного синтеза белка является недостаток аминокислот в организме вследствие: 1) расстройств пищеварения и всасывания; 2) пониженного содержания белка в пище; 3) питания неполноценными белками, в составе которых отсутствуют или имеются лишь в незначительном количестве незаменимые аминокислоты, не синтезирующиеся в организме.

К числу незаменимых относятся такие аминокислоты, как валин, лизин, триптофан, лейцин, изолейцин, треонин, метионин, фенилаланин и гистидин (табл. 44). Полный набор незаменимых аминокислот имеется в большинстве белков животного происхождения, тогда как растительные белки могут не содержать некоторые из них или содержат в незначительном количестве (например, в белках кукурузы мало триптофана). Недостаток в организме хотя бы одной из незаменимых аминокислот ведет к снижению эндогенного синтеза того или иного белка даже при изобилии остальных.

Дефицит в пище заменимых аминокислот значительно реже приводит к понижению синтеза белка, так как они могут образовываться в организме из кетокислот, являющихся продуктами метаболизма углеводов, жиров и белков. Недостаток кетокислот может возникнуть при сахарном диабете, при нарушении процессов окислительного дезаминирования и трансаминирования аминокислот (гиповитаминоз В6).

Синтез белка является энергозависимым процессом. Энергия, освобождающаяся при расщеплении макроэргических соединений АТФ и ГТФ, необходима для активации аминокислот и для образования пептидных связей (в количестве 21,9 кал на каждую пептидную связь). Недостаток в клетках источников энергии имеет место при гипоксии, действии разобщающих факторов, сахарном диабете, гиповитаминозе В1, дефиците никотиновой кислоты и др.

Роль нервной и эндокринной систем в регуляции процессов синтеза и расщепления белка

Нервная система оказывает на белковый обмен прямое и косвенное действие. Подтверждением прямого трофического влияния нервной системы на метаболизм белков в клетках является развитие атрофических и дистрофических изменений в денервированных тканях. Установлено, что в денервированных тканях процесс распада белка превалирует над синтезом. Косвенное влияние нервной системы на белковый обмен осуществляется путем изменения функции эндокринных желез.

Действие гормонов может быть анаболическим (усиливающим синтез белка) и катаболическим (повышающим распад белка в тканях). Выраженное анаболическое действие на общий синтез белка оказывают инсулин, соматотропный гормон и тиреоидные гормоны в физиологических дозах. Половые гормоны оказывают анаболический эффект на синтез белка в половых органах; тестостерон, кроме того, стимулирует синтез белка в мышцах, а эстрадиол - в молочных железах, костях и хрящах, способствуя росту.

Катаболическое действие оказывают тиреоидные гормоны при повышенной их продукции (гипертиреоз). Глюкокортикоиды усиливают синтез белков и нуклеиновых кислот в печени и повышают распад белков в других органах и тканях, включая мышцы, кожу, кости, лимфоидную и жировую ткани; повышенное содержание глюкокортикоидов в организме усиливает гибель лимфоцитов и инволюцию лимфоидной ткани, подавляет иммунный ответ.

Анаболическое действие гормонов осуществляется путем активации определенных генов, в связи с чем усиливается образование различных видов РНК (информационная, транспортная, рибосомальная) и ускоряется синтез белков; механизм катаболического действия гормонов изучен недостаточно, но он связан с повышением активности тканевых протеиназ.

Снижение синтеза гормонов анаболического действия, таких как СТГ и тиреоидные гормоны, в детском возрасте ведет к задержке роста.

Инактивацию тех или иных факторов, участвующих в биосинтезе белка, могут вызвать некоторые лекарственные препараты (например, антибиотики) и микробные токсины. Известно, что дифтерийный токсин тормозит присоединение аминокислот к синтезируемой полипептидной цепи; этот эффект устраняется анатоксином.

Стимулирующее или угнетающее действие на синтез белка могут оказать изменения концентрации различных ионов (прежде всего Mg2+), уменьшение или увеличение ионной силы.

Последствия общего нарушения синтеза белка

Длительное и значительное понижение синтеза белка приводит к развитию дистрофических и атрофических нарушений в различных органах и тканях вследствие недостаточного обновления структурных белков. Замедляются процессы регенерации. В детском возрасте тормозятся рост и развитие. Снижается синтез различных ферментов и гормонов (СТГ, антидиуретический и тиреоидный гормоны, инсулин и др.), что приводит к нарушению других видов обмена, в частности к снижению основного обмена. Понижается содержание белков в сыворотке крови в связи со снижением их синтеза в гепатоцитах. Вследствие этого в крови уменьшается онкотическое давление, что способствует развитию отеков, так как при гипопротеинемии вода слабо удерживается в кровеносном русле. Уменьшается продукция антител и других защитных белков и, как следствие, снижается иммунологическая реактивность организма. В наиболее выраженной степени эти расстройства возникают в результате длительного нарушения усвоения белков пищи при различных хронических заболеваниях органов пищеварения, а также при длительном белковом голодании, особенно если оно сочетается с дефицитом жиров и углеводов. В последнем случае повышается использование белка в качестве источника энергии.

Причины и механизм нарушения синтеза отдельных белков

Такие нарушения в большинстве случаев имеют наследственную природу. В основе их лежит отсутствие в клетках информационной РНК (иРНК), специфической матрицы для синтеза какого-либо определенного белка, или нарушение ее структуры вследствие изменения структуры гена, на котором она синтезируется. Генетические нарушения, например замена или потеря одного нуклеотида в структурном гене, приводят к синтезу измененного белка, нередко лишенного биологической активности.

К образованию аномальных белков могут привести не только нарушение процесса транскрипции (отклонения от нормы в структуре иРНК), но и дефекты трансляции, т.е. передачи информации относительно структуры синтезируемой на рибосомах полипептидной цепочки какого-либо белка. Одной из причин этого может быть мутация транспортной РНК, вследствие чего к ней присоединяется несоответствующая аминокислота, которая и будет включаться в полипептидную цепь при ее сборке (например, при образовании Hb).

Процесс трансляции является сложным, совершающимся при участии ряда ферментов, и нарушение функции какого-либо из них может привести к тому, что та или другая иРНК не передаст закодированную в ней информацию.

Нарушение синтеза отдельных белков-ферментов или структурных белков лежит в основе различных наследственных болезней (гемоглобинозы, альбинизм, фенилкетонурия, галактоземия, гемофилия и многие другие). Нарушение какой-либо ферментативной функции чаще всего связано не с отсутствием соответствующего белка - фермента, а с образованием патологически измененного неактивного продукта.

11.6.3. Причины, механизм и последствия повышенного распада тканевых белков

Наряду с синтезом в клетках организма постоянно происходит деградация белков под действием протеиназ. У здорового взрослого человека процессы распада и синтеза белка уравновешены, т.е. имеется азотистое равновесие. При этом суточная деградация белка составляет 30-40 г. Обновление белков за сутки у взрослого человека составляет 1-2% от общего количества белка в организме и связано преимущественно с деградацией мышечных белков [Марри Р. и соавт., 1993], при этом 75-80% освободившихся аминокислот вновь используется для синтеза.

У детей и беременных женщин синтез белка преобладает над его распадом, вследствие этого количество азота, поступающего в организм, превалирует над общим количеством экскретируемого азота (положительный азотистый баланс). При патологии распад белка может превалировать над синтезом и азота поступает в организм меньше, чем выделяется (отрицательный азотистый баланс). Превалирование процессов деградации белка над синтезом наблюдается при инфекционной лихорадке, обширных травмах, ожогах и воспалительных процессах, прогрессирующем злокачественном опухолевом росте, некоторых эндокринных заболеваниях (сахарный диабет, гипертиреоз), при тяжелом эмоциональном стрессе, обезвоживании, белковом голодании, лучевой болезни. В механизме усиленного распада белков при многих из перечисленных состояний лежит повышенная продукция катаболических гормонов.

Азотистое равновесие нарушается (отрицательный азотистый баланс) при гиповитаминозах А, С, В1, В2, В6, РР при дефиците фолиевой кислоты. Следствием отрицательного азотистого баланса являются дистрофические изменения в органах, похудание, в детском возрасте - задержка роста.

11.6.4. Нарушение обмена аминокислот

Аминокислоты поступают в кровь и ткани из пищеварительного тракта; кроме того, они образуются при деструкции тканевых белков под действием внутриклеточных катепсинов (протеиназ).

Основная часть аминокислот используется в организме в качестве строительных блоков при синтезе белков. Кроме того, аминокислоты используются для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, гормонов, гема, различных биологически активных пептидов (интерлейкины, факторы роста и т.д.), меланина, глюкозы, жирных кислот и ряда других веществ. Глицин и глутамат играют роль нейромедиаторов в ЦНС. Аминокислоты, не использованные для вышеупомянутых целей, подвергаются окислению до СО2и Н2О с освобождением энергии. В норме при окислении аминокислот освобождается 10-15% образующейся в организме энергии. Окисление аминокислот усиливается при избыточном поступлении их в организм, при голодании, сахарном диабете, гипертиреозе, снижении синтеза белков и некоторых других состояниях.

Окислению аминокислот предшествует отщепление от них аминогруппы и превращение в a-кетокислоты. Согласно существующим представлениям дезаминирование аминокислот осуществляется в два этапа. Первоначально происходит перенос аминогруппы аминокислоты на a-кетоглутаровую кислоту (трансаминирование). В результате образуются глутаминовая кислота и та или иная кетокислота (например, из аланина - пировиноградная).

Процесс трансаминирования катализируется трансаминазами, коферментом которых является пиридоксальфосфат. Образовавшаяся при этом процессе глутаминовая кислота подвергается окислительному дезаминированию, т.е. отщеплению аминогруппы под действием глутаматдегидрогеназы с образованием иона аммония (NH4+) и a-кетоглутаровой кислоты, которая может снова вступить в реакцию трансаминирования или окислиться в цикле трикарбоновых кислот. Кетокислоты, образующиеся при трансаминировании (например, пировиноградная), также могут окислиться до СО2и Н2О подобно глюкозе и жирным кислотам. Поскольку реакции трансаминирования и окислительного дезаминирования могут идти как в прямом, так и в обратном направлении, то они играют роль не только в превращении аминокислот в кетокислоты, но и в образовании из кетокислот ряда заменимых аминокислот в том случае, если организм испытывает в них потребность. Кроме того, кетокислоты могут быть использованы для синтеза глюкозы.

Нарушение процесса трансаминирования в целом организме происходит при гиповитаминозе В6, при недостатке a-кетокислот (голодание, сахарный диабет). Нарушение трансаминирования в отдельных органах, например в печени, происходит при некрозе клеток, что сопровождается выходом трансаминаз в кровь. Такое же явление имеет место при инфаркте миокарда. В поврежденных клетках может быть нарушен синтез белковой части трансаминаз.

Процесс окислительного дезаминирования снижается не только в связи с ослаблением трансаминирования, но и при гипоксии, гиповитаминозах В2, РР, С, белковом голодании.

Нарушение процессов трансаминирования и окислительного дезаминирования аминокислот ограничивает их использование для синтеза глюкозы, жирных кислот, заменимых аминокислот, а также их окисление с освобождением энергии. При этом повышается содержание свободных аминокислот в сыворотке крови и в моче (ги-пераминоацидемия и гипераминоацидурия), снижается синтез мочевины. Такие нарушения особенно выражены при обширных повреждениях гепатоцитов (вирусные и токсические гепатиты и др.), так как в этих клетках метаболизм аминокислот происходит наиболее интенсивно.

Наряду с вышеупомянутой внепочечной гипераминоацидурией, обусловленной усиленным поступлением аминокислот из крови в мочу, существует почечная форма гипераминоацидурии, связанная с нарушением реабсорбции аминокислот в почечных канальцах, при этом содержание аминокислот в сыворотке крови нормально или даже понижено (см. гл. 18). Гипер-аминоацидурия (физиологическая) может наблюдаться у детей раннего возраста в связи с функциональной неполноценностью (незрелостью) эпителия почечных канальцев; у беременных женщин повышается экскреция с мочой гистидина и ряда других аминокислот.

Одним из путей метаболизма аминокислот является их декарбоксилирование, которое состоит в отщеплении от аминокислоты СО2. В результате образуются биогенные амины: гистамин - из гистидина, серотонин - из 5-окситриптофана, тирамин - из тирозина, g-аминомасляная кислота (ГАМК) - из глутаминовой, дофамин - из диоксифенилаланина и некоторые другие.

Этот процесс катализируется декарбоксилазами, коферментом которых является пиридоксальфосфат (витамин В6); при его дефиците образование биогенных аминов снижается. В частности, уменьшается образование g-аминомасляной кислоты, которая является основным тормозным нейромедиатором, как следствие этого наблюдается частое развитие судорог. Биогенные амины обладают высокой физиологической активностью. Наряду с ГАМК, серотонин и дофамин являются также нейромедиаторами в ЦНС, их повышенное или пониженное содержание в ткани мозга играет роль в патогенезе некоторых форм нейропатологии (нервной депрессии, паркинсонизма, шизофрении). Повышенное образование в организме серотонина, наиболее выраженное при карциноиде (опухоль, развивающаяся из энтерохромафинных клеток кишечника), сопровождается спазмом мускулатуры бронхов и кишечника, диареей, усилением агрегации тромбоцитов; кроме того, серотонин является мощным вазоконстриктором. Хорошо известна роль гистамина в появлении болевых ощущений, развитии воспаления и аллергических реакций, в том числе анафилактического шока.

Устранение избытка биогенных аминов происходит при участии аминооксидаз, которые катализируют превращение их в альдегиды после отщепления аминогруппы в виде NH3. Серотонин превращается в оксииндолилуксусную кислоту, которая выделяется с мочой.

Наследственные нарушения обмена некоторых аминокислот. Существуют многочисленные заболевания, обусловленные нарушением метаболизма аминокислот. С расстройствами метаболизма фенилаланина связано заболевание фенилкетонурией. К этому приводит мутация гена, необходимого для образования фермента фенил-аланингидроксилазы, при участии которой происходит превращение фенилаланина в тирозин. При отсутствии данного фермента наблюдается накопление в организме фенилаланина и промежуточных продуктов его метаболизма - фенилпировиноградной, фенилуксусной и фенилмолочной кислот, которые оказывают токсическое действие на мозг ребенка. Фенилпируват выделяется с мочой, где его можно обнаружить. Основные проявления фенилкетонурии - умственная отсталость, психозы, судорожные припадки, экзема, мышиный запах [Марри Р. и соавт., 1993]. Предотвратить развитие болезни можно только ранним переводом ребенка на диету с очень низким содержанием фенилаланина. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Одним из заболеваний, обусловленных нарушением метаболизма тирозина, является алкаптонурия. Развитие ее связано с генетически обусловленным дефицитом фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты, которая является одним из продуктов метаболизма тирозина. В связи с указанным дефектом гомогентизиновая кислота в большом количестве выделяется с мочой, придавая ей темно-коричневую окраску. Кроме того, гомогентизиновая кислота накапливается в соединительной и хрящевой тканях, также обусловливая их темное окрашивание (охроноз). Может развиться артрит. Передача дефектного гена осуществляется по аутосомно-рецессивному типу. Нарушением метаболизма тирозина обусловлены и такие заболевания, как тирозиноз (тирозинемия) и альбинизм.

Гистидинемия - заболевание, связанное с замедлением превращения гистидина в уроканат вследствие дефицита фермента гистидазы. В крови и моче обнаруживается повышенное содержание гистидина. Большинство больных гистидинемией характеризуются умственной отсталостью и дефектами речи. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Цистиноз - наследственное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов цистина во многих тканях и органах, что связывают с нарушением функции лизосом. В моче повышено содержание всех аминокислот. Летальный исход наступает в раннем детском возрасте вследствие развития острой почечной недостаточности.

11.6.5. Нарушение конечного этапа обмена белка и аминокислот

Конечным продуктом обмена белка и аминокислот является мочевина, выделяющаяся из организма с мочой. Синтез мочевины осуществляется гепатоцитами в орнитиновом цикле. Образование мочевины имеет большое физиологическое значение, так как благодаря этому процессу происходит обезвреживание высоко токсичного продукта - аммиака, отщепляющегося от аминокислот при их дезаминировании, а также поступающего в кровь из кишечника. Обезвреживание аммиака, образующегося в клетках различных органов, в том числе в мозге, достигается путем реакции амидирования, т.е. присоединение его к аспарагиновой и в особенности глутаминовой кислотам с образованием аминов аспарагина и глутамина. Процесс амидирования, так же как и образование мочевины, идет с потреблением энергии, источником которой является АТФ.

Синтез мочевины понижается при длительном белковом голодании (недостаток ферментов), при заболеваниях печени (циррозы, острые гепатиты с повреждением большого числа гепатоцитов, отравление печеночными ядами), а также при наследственных дефектах синтеза ферментов, участвующих в орнитиновом цикле образования мочевины (карбамилфосфатсинтетазы, аргининсукцинатсинтетазы и аргининсукцинатлиазы). При нарушении синтеза мочевины количество ее в крови и моче снижается и нарастает содержание аммиака и аминокислот, т.е. резидуального азота (продукционная гиперазотемия). Гипераммониемия играет важную роль в патогенезепеченочной энцефалопатии и комы. Избыток аммиака может в некоторой степени устраняться за счет повышенного образования глутамина и присоединения к a-кетоглутаровой кислоте, которая при этом превращается в глутаминовую, и ее окисление в цикле трикарбоновых кислот резко снижается. Вследствие этого снижается образование АТФ.

Другой причиной накопления небелковых азотистых продуктов в крови (креатинин, мочевина) является нарушение выделительной функции почек при острой и хронической почечной недостаточности или при нарушении проходимости мочевыводящих путей. Возникающая в данном случае гиперазотемия называется ретенционной. При этом концентрация остаточного азота в крови возрастает до 140-215 ммоль/л, а содержание небелковых азотистых продуктов в моче снижается. Ретенционная гиперазотемия является одним из факторов, играющих роль в развитии уремической комы.

Возможно развитие смешанной (комбинированной) формы гиперазотемии, при которой повышенный распад белка в тканях сочетается с недостаточным выведением азотистых продуктов с мочой. Такое сочетание возможно при острой почечной недостаточности, развившейся на почве септического аборта, или обширном сдавлении тканей (синдром раздавливания). К комбинированной форме гиперазотемии относится гипохлоремическая гиперазотемия, возникающая при неукротимой рвоте, стенозе привратника и профузных поносах.

11.7. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОБМЕНА НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) является главной составной частью хромосом. Специфика ее структуры определяет возможность передачи наследственной информации от родителей потомству и от исходной клетки к дочерним в процессе деления. На молекуле ДНК осуществляется синтез всех видов РНК (транскрипция), в том числе информационной РНК, которая является матрицей для синтеза специфических для данного организма белков.

В обмене нуклеиновых кислот можно выделить следующие этапы: 1) расщепление поступающих с пищей нуклеопротеидов в кишечнике с последующим всасыванием в кровь продуктов их гидролиза; 2) эндогенный синтез ДНК и РНК; 3) распад нуклеиновых кислот под действием внутриклеточных нуклеаз с образованием конечных продуктов их обмена и выведением из организма.

Нарушение усвоения поступающих с пищей нуклеиновых кислот и продуктов их гидролиза не имеет существенного значения, так как все высокоорганизованные существа способны синтезировать необходимые для них нуклеиновые кислоты из имеющихся в клетках метаболитов. Поступившие из кишечника в кровь нуклеотиды, пуриновые и пиримидиновые основания не включаются ни в синтезируемые нуклеиновые кислоты, ни в пуриновые и пиримидиновые коферменты, такие как АТФ и НАД, а расщепляются с образованием конечных продуктов - мочевой кислоты и мочевины. Но при парентеральном введении нуклеозидов и нуклеотидов они включаются в молекулы ДНК и РНК.

11.7.1. Нарушение эндогенного синтеза ДНК и РНК

Образование новых молекул ДНК и РНК происходит не только в растущем организме, но и у взрослого человека. Об этом свидетельствует включение введенного в организм радиоактивного изотопа фосфора (32Р) в их молекулы. Синтез ДНК наиболее интенсивно протекает в тех тканях, где постоянно происходит регенерация клеток (костный мозг, слизистая желудочно-кишечного тракта и др.). Перед вступлением соматической клетки в митоз (в фазе S митотического цикла) количество ДНК в ядре удваивается, что является необходимым условием удвоения числа хромосом. Синтез новых молекул РНК происходит во всех клетках, но наиболее интенсивно он протекает в органах, синтезирующих большое количество белков (костный мозг и лимфоидные органы, печень, слизистая желудка и кишечника, поджелудочная железа).

Для осуществления синтеза нуклеиновых кислот необходимо присутствие в клетках достаточного количества пуриновых и пиримидиновых оснований, рибозы и дезоксирибозы, а также макроэргических фосфорных соединений. Материалом для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований являются одноуглеродные фрагменты некоторых аминокислот и их производных (аспарагиновая кислота, глицин, серин, глутамин), а также аммиак и СО2(рис. 99). Рибоза образуется из глюкозы в пентозном цикле, в дальнейшем она может превращаться в дезоксирибозу.

Наиболее выраженные нарушения синтеза ДНК имеют место при дефиците фолиевой кислоты и витамина В12.

При дефиците фолиевой кислоты нарушается использование одноуглеродных фрагментов аминокислот для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований.

Витамин В12необходим для образования некоторых коферментных форм фолиевой кислоты, при дефиците которых нарушается превращение диоксиуридинмонофосфата в дезокситимидилат посредством метилирования при помощи N5, N10- метилентетрагидрофолата в реакции, катализируемой тимидилатсинтетазой. В результате нарушается синтез тимидина, что лимитирует образование новых молекул ДНК. Синтез РНК при дефиците витамина В12и фолиевой кислоты не нарушается. Пониженное образование ДНК тормозит вступление клеток в митоз вследствие удлинения синтетической фазы митотического цикла. Задержка митозов ведет к замедлению клеточных делений, в результате тормозится процесс физиологической регенерации в костном мозге и в других быстро обновляющихся тканях. Задержка митозов сопровождается увеличением размеров клеток, что, по-видимому, связано с удлинением интерфазы. Наиболее демонстративно эти изменения выражены в кроветворной ткани костного мозга: появляются гигантские эритробласты - мегалобласты, при созревании их образуются эритроциты больших размеров - мегалоциты. Обнаруживаются также увеличенные в размерах миелоциты, метамиелоциты и более зрелые гранулоциты. Гигантские клетки появляются и в других тканях: слизистой языка, желудка и кишечника, влагалища. Вследствие замедления процессов регенерации развиваются тяжелая форма малокровия (пернициозная анемия), лейкопения и тромбоцитопения, атрофические изменения в слизистой пищеварительного тракта.

Дефицит витамина В12у человека возникает при длительной вегетарианской диете, при нарушении его всасывания в кишечнике в связи с прекращением продукции внутреннего фактора Касла в желудке, при атрофии его слизистой в результате повреждения аутоантителами; другими причинами развития гиповитаминоза В12 могут быть: гастрэктомия, инвазия широким лентецом, хроническое воспаление подвздошной кишки, отсутствие в слизистой кишечника специфических рецепторов, с которыми взаимодействует комплекс внутреннего фактора с витамином В12 (подробнее см. разд. 11.3.2).

Дефицит фолиевой кислоты возникает при длительном отсутствии в пище зеленых овощей и животных белков, у детей раннего возраста при вскармливании одним молоком (в нем содержание фолиевой кислоты незначительно). Эндогенный дефицит фолиевой кислоты может развиться при нарушении всасывания ее в кишечнике (заболевание спру), нарушении депонирования (заболевания печени), повышенном расходовании (беременность, в случае если исходные запасы витамина были понижены), при длительном лечении некоторыми лекарственными препаратами (сульфаниламиды), при алкоголизме (подробнее см. разд. 11.3.2).

Помимо гиповитаминоза В12и дефицита фолиевой кислоты, синтез ДНК нарушается при лучевой болезни и лечении цитостатическими препаратами, торможение синтеза РНК имеет место при лучевой болезни, белковом голодании, сахарном диабете. Кроме того, синтез нуклеиновых кислот нарушается при дефиците цинка, так как ионы Zn2+входят в состав ДНК- и РНК-полимераз.

11.7.2. Нарушения конечного этапа обмена нуклеиновых кислот

Наряду с синтезом в тканях постоянно происходит распад нуклеиновых кислот под действием клеточных нуклеаз, нуклеозидаз и ряда других ферментов. Освободившиеся из молекул ДНК и РНК пуриновые и пиримидиновые основания могут снова использоваться для синтеза нуклеиновых кислот и пуриновых и пиримидиновых коферментов (АТФ, НАД). Большая часть оснований метаболизируется до конечных продуктов. Конечным продуктом превращений пиримидиновых оснований является мочевина, а пуриновых - мочевая кислота. Поскольку мочевая кислота не образуется при других видах обмена, она считается специфическим конечным продуктом обмена нуклеиновых кислот. Местом образования мочевой кислоты является печень, откуда она поступает в кровь и мочу. Нормальное содержание мочевой кислоты в крови колеблется в пределах 0,12-0,46 ммоль/л; с мочой у здорового взрослого человека выделяется 0,6 г/сут мочевой кислоты и ее солей.

Повышенное содержание мочевой кислоты в крови - гиперурикемия может являться результатом:

1) избыточного поступления в организм пищевых продуктов с высоким содержанием нуклеиновых кислот (печень, почки, икра и др.) (алиментарная гиперурикемия);

2) нарушения экскреции мочевой кислоты и уратов с мочой при почечной недостаточности, болезни Гирке - ретенционная гиперурикемия;

3) повышенной деградации нуклеиновых кислот в тканях (при лучевой болезни, раке, пневмонии, псориазе, гемолитической анемии новорожденных, а также при голодании и тяжелой мышечной работе и др.); в этих случаях гипер-урикемия называется продукционной.

Гиперурикемия, кроме того, может развиться при генетически обусловленном нарушении активности ряда ферментов, участвующих в пуриновом обмене, что лежит в основе развития синдрома Леша - Нихана, подагры, мочекаменной болезни, а также некоторых иммунодефицитных состояний.

Синдром Леша - Нихана (Х-сцепленная первичная гиперурикемия). Болеют только мальчики. Болезнь проявляется уже в раннем возрасте хореоатетозом и спастическим церебральным параличом, отставанием моторного и умственного развития. Характерным признаком синдрома Леша - Нихана является членовредительство (откусывание губ, пальцев). Кроме того, больные имеют симптомы подагры (гиперурикемия, повышенное выделение солей мочевой кислоты с мочой, образование камней в почках, отложение солей мочевой кислоты в суставы, острый артрит). В основе заболевания лежит полное отсутствие активности фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы, что ведет к повышенной продукции уратов. Патогенез неврологических расстройств при этом заболевании невыяснен.

Дата добавления: 2015-06-04