Связь между структурой вещества и его действием на организм

Для создания нового лекарства необходимы теоретические знания о характере связи между структурой, физико-химическими свойствами и фармакологической активностью соединений. Под понятием «структура—активность» понимается комплекс физических и химических свойств, обусловленных строением молекулы изучаемого соединения. К настоящему времени удалось установить лишь некоторые закономерности, которые дают только ориентировочные представления о том, как может изменяться действие вещества на организм. Так, установлено, что:

1) Предельные углеводороды алифатического (жирного) ряда угнетают ЦНС, а УВ ароматического ряда обладают жаропонижающими и дезинфицирующими свойствами. Ненасыщенные соединения более фармакологически активны, чем насыщенные, т.к. реакционная способность выше у непредельных соединений.

2) Длина цепи алифатического радикала, вводимого в молекулу, влияет на активность и токсичность веществ. Нарастание биологической активности происходит при удлинении алифатической цепи до шести атомов углерода, затем достигается «перелом» и высшие гомологи оказываются неэффективными. Причем, алифатические – влияют на нервные окончания, ароматические – на двигательные.

3) Ведение в молекулу галогенов усиливает фармактивность соединений, причем активность и токсичность зависят от числа атомов галогена и их расположения. Например, СН₄ – действует на ЦНС незначительно; если заменить один атом водорода на атом хлора - СН₃Сl (хлористый метил) – действие усиливается; СН₂Сl₂ (хлористый метилен) – действует еще сильнее, также возрастает и токсичность. Трихлорметан СНСl₃ (хлороформ) – является сильным наркотическим веществом и действует еще сильнее, чем предыдущие вещества. Тетрахлорид (ССl₄) – действует сильнее хлороформа и поэтому для наркоза не применяется.

СН₄ <СН₃Сl< СН₂Сl₂< СНСl₃ < ССl₄

Галогены, введенные в ароматический цикл (Ar), повышают токсичность, усиливают дезинфицирующее действие бензола и проявляют антимикробную активность (хлорбензол, гексахлорциклогексан – дезинфицирующее и противопаразитарное).

Хлор- и бромпроизводные усиливают наркотическое действие и снижают кровяное давление. Йодопроизводные менее активны, но имеют выраженное антисептическое действие.

4) Влияние кислорода находится в зависимости от функциональной группы, в состав которой он входит. Введение в молекулу спиртового гидроксила увеличивает всасываемость, растворимость, причем фармактивность растет от первичных к третичным спиртам. Введение гидроксильных и карбонильных (альдегидной или кето-) групп усиливает фармактивность, а карбоксильной группы - снижает фармактивность и токсичность, но улучшает растворимость.

Влияние кислорода функциональных групп на ароматические соединения: ведение нитрогруппы (Аr–NО₂) в молекулу не снижает токсичности бензола. Гидроксильные группы, введенные в ядро бензола, придают веществу антисептические свойства, которые находятся в зависимости от числа фенольных гидроксилов. Двухатомные фенолы отличаются по токсичности: менее токсичен метаизомер (резорцин), по сравнению с орто- (пирокатехин) и параизомерами (гидрохинон). Карбонильные группы усиливают физиологическую активность и токсичность бензола, карбоксильная группа, напротив, снижает токсичность (препараты бензойной кислоты и ее натриевая соль, применяются внутрь при бронхитах). Восстановление нитробензола приводит к образованию анилина, который токсически действует на ЦНС, но одновременно проявляет жаропонижающее и анальгезирующее действие. Токсичность анилина заметно снижается при введении фенольного гидроксила (аминофенол и его производные).

5) Атом азота проявляет различные свойства:

В ряду NH₃ > -NH₂- > -NH- > -N= усиливается активность и проявляется ганглиоблокирующее действие.

-N=: > усиливает действие веществ на различные отделы ЦНС

- NH₂: > повышает токсичность

NH₃: > раздражает нервные центры и гладкую мускулатуру, вызывает спазмы и судороги.

–SH (тиольная группа) взаимодействует с тяжелыми Ме и проявляет противоопухолевое действие, антидоты.

6) На активность препарата оказывают влияние кристаллическая структура, растворимость, пространственная структура: цис- и транс-изомеры, оптическая активность (D- и L-изомерия) и направление вращения. Например, установление связи между фармакологической (биологической) активностью и стереохимией молекул ОС:

1. Фармакологический эффект в гетероциклах зависит от самой гетероциклической системы и относительной ориентации в ней различных заместителей. Замена атома углерода в ароматической или гетероциклической системе на гетероатомы, увеличение числа звеньев цикла, удлинение или разветвление алифатической цепи, присоединенной к ГЦ, вызывают стереохимические изменения в молекуле и могут привести к появлению различных оптических изомеров, которые вызывают изменение фармакологич. действия.

2. Оптические изомеры, отличающиеся лишь направлением вращения плоскости поляризованного луча, имеют противоположную биологическую активность. Чаще всего один из энантиомеров (эутомер) имеет выраженную фармакологическую активность, а другой энантиомер (дистомер) — неактивен. Примером могут служить лекарственные вещества, имеющие в молекуле асимметрический атом углерода. Среди них более 90% адреномиметиков (адреностимуляторы), адреноблокаторов, антикоагулянтов и противоэпилептических средств, более 50 % антигистаминных и местноанестезирующих средств и 20—25 % других ЛВ. Например, более высокой биологической активностью обладают левовращающие изомеры (гиосциамин в 40 раз, адреналин в 17 раз, тироксин в 4 раза активнее правовращающих антиподов). В других случаях (стероиды, антибиотики) активнее правовращающие изомеры.

Приведенные примеры показывают, что при создании нового препарата у химика-фармацевта есть определенные предпосылки при выборе тех или иных соединений и функциональных групп, однако это будут только ориентировочные наметки, которые далеко не всегда совпадают с поставленной целью.

Дата добавления: 2014-01-03