Ингибиторы b-лактамазы

Монобактамы.

Имипенем.

Цефалоспорины

От пенициллинов цефалоспорины отличаются дигидротиазиновым кольцом вместо пятичленного тиазолидинового, входящего в состав четырехчленного b-лактамового кольца. В силу своей структурной конфигурации цефалоспорины сравнительно легко поддаются химическим модификациям, что позволяет полу­чать соединения с различными микробиологическими и фармакологическими свойствами. Для лучшего понимания противобактериадьной активности цефалоспоринов полезно подразделить их на так называемые генерации. В разных группах они могут значительно различаться по микробиологической активности и фарма­кологическим свойствам; Подобно пенициллинам, цефалоспорины подавляют синтез клеточной стенки микроорганизмов и оказывают бактерицидное действие. Первая генерация цефалоспоринов включает в себя соединения, которые можно вводить только парентерально, а другие — только внутрь. К вводимым паренте­рально относятся цефалотин, цефапирин, цефалоридин, цефазолин и цефрадин, к препаратам, принимаемым внутрь, — цефалексин, цефрадин, цефадроксил и цефаклор.

Цефалоспорины первого поколения. Эти антибиотики подавляют рост стреп­тококков групп А, В, С и D, а также большинство штаммов зеленящего стреп­тококка. Они проявляют активность в отношении пневмококков, золотистого и эпидермального стафилококков. Из энтеробактерий цефалоспорины подавляют рост кишечной палочки, Р. mirabilis, Klebsiella spp. Ни один из препаратов пер­вой генерации не тормозит рост Serratia, энтеробактерий, индолположительного протея, синегнойной палочки или В. fragilis. Несмотря на то что некоторые пре­параты этой группы подавляют рост Н. influenzae, терапевтически эффективным в отношении гемоглобинофильных бактерий можно считать только цефаклор. Ни один из этих препаратов непригоден при инфекциях, вызванных нейссериями, хотя in vitro они проявляют некоторую ингибирующую активность.

В некоторых больницах у 20—30% больных кишечная палочка и клебсиеллы устойчивы к цефалоспоринам первой генерации. Тем не менее один из них (це­фазолин) продолжает широко использоваться и остается эффективным. Период его полуразрушения составляет примерно 2 ч, его можно вводить внутримышечно либо внутривенно. Он аккумулируется в организме, если снижена функция почек; в этом случае необходимо корригировать дозы. В норме цефазолин используют в дозах 0,5—1 г каждые 6—8 ч. Доказано, что он эффективен при респиратор­ных, кожных и урологических инфекциях, а также эндокардите, вызванном зеле­нящим стрептококком у больных с аллергией к пенициллину. Он также исполь­зуется при остеомиелитах стафилококковой этиологии. Цефазолин применяют как профилактическое средство при ортопедических операциях, протезировании сердечных клапанов и при операциях на верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Период полуразрушения цефалотина и цефапирина очень короток: всего 4 ч; в организме они превращаются в менее активные дезацетилпроизводные. Их следует вводить каждые 4 ч, поэтому в настоящее время они используются значительно реже.

Как цефалексин, так и цефрадин легко адсорбируется после приема внутрь: пик концентрации в крови после приема 0,5 г составляет 15—20 мкг/мл. Не­смотря на их меньшую по сравнению с парентерально вводимыми цефалоспоринами первой генерации активность в отношении золотистого стафилококка, создаваемые ими концентрации в сыворотке и тканях достаточны для лечения больных со стафилококковыми инфекциями при аллергии к пенициллину. Пе­риод полуразрушения того и другого препарата составляет примерно 1 ч, по­этому их вводят 3—4 раза в день. Они полностью выводятся с мочой, создавая в ней высокие концентрации, подавляющие рост основных патогенных микроорга­низмов в мочевыводящих путях.

Цефадроксил представляет собой парагидроксипроизводное цефалексина с более длительным периодом полуразрушения, что позволяет применять его дважды в день. Иными словами, его противобактериальная активность идентич­на активности цефалексина.

Цефаклор применяется прежде всего при респираторных инфекциях у детей, вызванных Н. influenzae или другими чувствительными к антибиотикам микро­организмами. Он слабо устойчив к р-лактамазе, однако его концентрации в жидких средах уха достаточны для подавления продуцирующих b-лактамазу палочек инфлюэнцы. Его не следует назначать при тяжелых формах инфекций, вызванных микроорганизмами, продуцирующими b-лактамазу. Он неэффективен при инфекциях мочевых путей, обусловленных кишечной палочкой и клебсиеллами, продуцирующими b-лактамазу.

Цефелоспорины второго поколения. Эти антибиотики, по всей вероятности, не следует выделять в особый класс, так как составляющие его препараты значительно различаются по противобактериальным и фармакологическим свой­ствам. Все они применяются для парентерального введения (внутримышечно либо внутривенно); внутривенно их вводят значительно чаще. Цефамандол об­ладает высокой активностью в отношении стрептококков и стафилококков, за исключением энтерококков. Он также более активен, чем цефалоспорины первого поколения, в отношении кишечной палочки и клебсиелл и обладает повышенной активностью в отношении палочек инфлюэнцы. Он разрушается b-лактамазами некоторых грамотрицательных бактерий и неактивен в отношений бактероидов и псевдомбноса. Несмотря на то что в экспериментах in vitro рост некоторых энтеробактерий и цитробактерий подавляется цефамандолом, в клинике его при менять нерационально из-за быстрого развития устойчивости к нему этих микро­организмов. Период нолуразрушения цефамандола относительно короткий — при­мерно 0,7 ч, поэтому его приходится вводить через 4—б ч в дозе 1—2 г. После его введения в спинномозговой жидкости не создается концентрации, достаточ­ной для лечения больных с подозрением на менингит.

Цефуроксим устойчив к действию b-лактамазы и подавляет рост большин­ства штаммов стафилококков и стрептококков, Н. influenzae, продуцирующих пенициллиназу гонококков и b-лактамазу энтеробактерий. Он неактивен в отно­шении энтерококков, бактероидов и синегнойной палочки. Период полуразруше­ния цефуроксима составляет примерно 1 /2 ч, что позволяет вводить его с интер­валами 8 ч. Он проникает в спинномозговую жидкость в концентрациях, доста­точных для лечения больного с менингитом, вызванным Н. influenzae, пневмо-и менингококком. Однако при менингитах, обусловленных кишечной палочкой или клебсиеллами, эти концентрации недостаточны. Цефуроксим применяется при респираторных инфекциях, инфекции желчных и мочевых путей, мягких тканей, при остеомиелите. Его можно применять и при менингите у детей и лиц молодого возраста.

Цефоницид по структуре относится к цефамандолу. Однако замещение различ­ных химических структур в положении 3 дигидротиазинового кольца привело к со­зданию соединения с длительным периодом полуразрушения — примерно 4—5 ч. По активности цефоницид аналогичен цефамандолу и цефуроксиму, за исключе­нием золотистого стафилококка, что клинически может не иметь особого значе­ния. Цефоницид вводят однократно в сутки внутримышечно либо внутривенно при респираторных, кожных или мочевых инфекциях, вызванных чувствитель­ными к нему микроорганизмами. Его не следует использовать при менингитах.

Цефоранид по структуре и противобактериальной активности аналогичен цефамандолу, но несколько менее активен в отношении Н. influenzae. Более высокие концентрации препарата в сыворотке достигаются при внутримышеч­ном введении, так как он легко связывается с протеинами. Его период полураз­рушения составляет примерно 3,5 ч, его вводят однократно или дважды в сутки при инфекциях, вызванных чувствительными микроорганизмами.

Цефотиам проявляет активность в отношении стрептококков, стафилококков и большинства энтеробактерий. Он неустойчив к действию b-лактамазы и вы­сокоактивен в связи с выраженным сродством к пенициллиносвязанным про­теинам. Период его полуразрушения составляет всего примерно 30 мин, что типично для многих цефалоспоринов первого поколения. Следовательно, его сле­дует вводить больному через каждые 4 ч.

Цефокситин содержит в своем составе метоксигруппу, фиксированную к b-лактамовому кольцу. Это обеспечивает высокую резистентность к b-лактамазе, но снижает активность в отношении грамположительных микроорганизмов, на­пример стафилококков. Цефокситин в концентрации 4—6 мкг/мл подавляет рост большинства стафилококков и пневмококков. Он не действует на энтерококки, подавляет рост кишечной палочки и клебсиелл, устойчивых к цефалоспоринам первого поколения и другим цефалоспоринам второго поколения. Антибиотик не действует на энтеро- и цитробактерии, не подавляет рост псевдомонаса. Це­фокситин высокоактивен в отношении В. fragilis, подавляя рост большинства его выделенных штаммов в концентрации 16—32 мкг/мл, которая легко дости­гается в организме человека. Его период полуразрушения составляет примерно 48 мин. Он распространяется по всему организму, но не достигает адекватных концентраций в спинномозговой жидкости. При сниженной функции почек акку­мулируется, а при почечной недостаточности следует корригировать его дозу. Цефокситин широко применяется при смешанных аэробных и анаэробных внутрибрюшных инфекциях и гинекологических заболеваниях. В некоторых лечебных центрах цефокситин в сочетании с доксициклином относится к препаратам вы­бора при воспалительных заболеваниях тазовых органов. С профилактической целью его вводят парентерально при операциях на толстом кишечнике, особенно у больных, которые не могут принимать препараты внутрь. Цефокситин может применяться при анаэробных заболеваниях плевры и легких, при которых он вы­ступает в качестве альтернативы пенициллину или клиндамицину. Он эффек­тивен также при гонорее, вызванной продуцирующими пенициллиназу нейссериями.

Цефалоспорины третьего поколения. Эти антибиотики можно объединить в несколько классов. Первый из них включает аминотиазолилиминометоксицефалоспорины, в состав которых входят цефотаксим, цефтизоксим, цефменоксим и цефтриаксон. Они проявляют высокую активность в отношении гемолитических стрептококков и пневмококков, подавляя их рост при концентрации менее 0,1 мкг/мл, и не действуют на энтерококки. Они высокоактивны в отношении Н. influenza, менинго- и гонококков, в том числе продуцирующих b-лактамаэу. В связи с высоким сродством с пенициллиносвязывающими протеинами эти антибиотики подавляют рост большинства энтеробактерий в концентрации менее 4 мкг/мл, хотя некоторые штаммы энтеро- и цитробактерии устойчивы к нему. Эти четыре соединения не обладают выраженной активностью в отношении сине-гнойной палочки и Acinetobacter, они значительно менее активны, чем цефокси­тин, в отношении В. fragilis.

Период полуразрушения цефотаксима составляет примерно 1 ч. В организме он превращается в дезацетилпроизводное, период полуразрушения которого со­ставляет 1 ч 36 мин. Несмотря на то что дезацетилпроизводное менее активно, чем исходный препарат (цефокситим), он проявляет большую по сравнению с другими цефалоспоринами второго поколения активность и взаимодействует как синергист с исходным соединением при некоторых инфекциях. В. спинномоз­говой жидкости концентрация цефотаксима составляет 1—30 мкг/мл в зависи­мости от выраженности воспалительного процесса и дозы препарата. Доказана его эффективность при менингите, вызванном стрептококками группы В, кишеч­ной палочкой, Н. influenzae, менингококком, пневмококком, клебсиеллами, и не­которых инфекциях, обусловленных энтеробактериями и Serratia, хотя при по­следних нередки случаи неудачи. Чаще используемые антибиотики (пенициллин, ампициллин) следует вводить до тех пор, пока у больного не разовьется аллер­гия или пока возбудитель не приобретет лекарственную устойчивость. Несмотря на более короткий период полуразрушения цефотаксима, его высокая активность и присутствие активного метаболита обусловливают возможность его применения при большинстве инфекций с интервалом 8 ч, за исключением лихорадящих больных с нейтропенией.

Период полуразрушения цефтизоксима несколько больший (примерно 1 ч 36 мин). Он эффективен при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями. При большинстве инфекций его можно применять каждые 8—12 ч с 6-часовыми интервалами. Этот режим не рекомендуется для лечения больных с менингитом.

Цефтриаксон отличается от упомянутых соединений тем, что период его полуразрушения у здоровых составляет 7 ч. В количестве 60% он выделяется почками, а остальная часть экскретируется с желчью. Несмотря на то что 95% цефтриаксона связывается с сывороточными белками, он достигает в сыворотке настолько высокого уровня, что находящийся в свободной форме препарат по­давляет рост большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, за исключением энтерококков, синегнойной палочки и В. fragilis. Цефтриаксон проникает в спинномозговую жидкость и выводится из нее чрезвычайно медленно.-Уровни, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации для большинства возбудителей менингита, сохраняются в течение 24 ч после однократного введения антибиотика. Он применяется при большинстве инфекций однократно и дважды в день. Двукратное введение показано при менингите, хотя в некоторых случаях бывает эффективно лечение при однократном введе­нии в сутки. Обычно однократным в сутки внутримышечным введением цефтриак­сона завершают в амбулаторных условиях курс лечения, начатый в больнице.

Моксалактам представляет собой оксацефалоспорин, в бициклической струк­туре которого сера замещена кислородом. По сравнению с такими препаратами, как цефотаксим и цефтизоксим, моксалактам проявляет более низкую противострептококковую и противостафилококковую активность. В то же время он вы­сокоактивен в отношении Н. influenzae, включая пенициллиназопродуцирующие штаммы, гонококков и большинства продуцирующих р-лактамазу энтеробакте­рий. Моксалактам подавляет рост многих штаммов синегнойной палочки, хотя для этого необходимы относительно более высокие концентрации, чем при ин­фекциях, вызванных кишечной палочкой и клебсиеллами. Моксалактам не гидролизуется b-лактамазами бактероидов и подавляет рост В. fragilis в концент при самых разнообразных тяжело протекающих инфекциях, в том числе при пневмониях, бактериемии, уросепсисе, остеомиелите, глубоких инфекциях кожи, обусловленных энтеробактериями и синегнойной палочкой. Он также чрезвычай­но эффективен при лечении лихорадящих больных с нейтропенией при подо­зрении на инфекцию. В этом случае лечение проводится либо только цефтазидимом, либо его сочетанием с ванкомицином.

Цефсулодин — уникальный цефалоспорин, поскольку подавляет рост только синегнойной палочки. Он не связывается с пенициллинсвязывающимися белками большинства грамположительных бактерий или с энтеробактериями, из орга­низма удаляется с мочой в результате клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Его период полуразрушения составляет примерно 1 ч, поэтому вво­дится внутривенно с интервалом 6 ч. Цефсулодином лечат больных с легочной инфекцией при кистозном фиброзе (муковисцидоз), остеомиелите, некротизирующем отите, бронхите и инфекциях мочевыводящих путей, обусловленных сине­гнойной палочкой.

Другие b-лактамовые антибиотики. Синтезированы новые антибиотики из класса b-лактамовых. Они различаются по противобактериальным и фармако­логическим свойствам.

Этот антибиотик служит прототипом тиенамицинового класса соединений. В связи с присущей им химической структурой они отличаются от пенициллинов и цефалоспоринов. По биохимическим свойствам они являются карбапенемами. Имипенем in vitro высокоактивен в отношении аэробных грам­положительных бактерий, например гемолитического стрептококка и пневмококка, подавляет рост энтерококков в концентрациях, соответствующих концентрациям ампициллина и ванкомицина, проявляет высокую активность и в отношении золотистого и эпидермального стафилококков, в том числе b-лактамазопродуцирующих штаммов, подавляет рост листерий. Большинство энтеробактерий по­гибают при концентрациях менее 1 мкг/мл, как и Н. influenzae и гонококки. Синегнойная палочка, в том числе штаммы, устойчивые к пенициллинам и аминогликозидам, погибает при концентрациях имипенема 1—6 мкг/мл. Р. cepacia и Acinetobacter также погибают под действием имипенема, но Р. maltophilia устой­чивы к нему. Имипенем подавляет рост большинства анаэробных видов, включая В. fragilis, в том числе и устойчивые к моксалактаму и цефокситину. После приема внутрь имипенем не абсорбируется из-за его нестабильности в кислой среде желудочного содержимого. В почках он гидролизуется пептидазой и дигидропептидазой-1, локализующейся на бахромчатом крае клеток проксимальных почечных канальцев. Для предотвращения разрушения имипенема его на­значают в сочетании с ингибитором дигидропептидазы циластатином.

Период полураспада имипенема относительно короткий (примерно 1 ч); дозы 500 мг — 1 г создают в сыворотке, тканях и моче концентрации, достаточ­ные для подавления роста большинства бактерий. Имипенем применяется при бактериемии, респираторных инфекциях, инфекциях органов брюшной полости, костей и суставов, эндокардитах и инфекциях мочевых путей, вызванных микро­организмами, чувствительными к нему и устойчивыми к другим b-лактамовым антибиотикам и аминогликозидам. Он отличается минимальной токсичностью, хотя известны случаи лейкопении при лечении им, у некоторых больных могут наступить тошнота и иногда неврологические реакции в виде припадков.

Азтреонам, моноциклический b-лактам, подавляет рост толь­ко аэробных грамотрицательных бактерий и не влияет на грамположительные или анаэробные микроорганизмы. Большинство представителей энтеробактерий, гемоглобинофильные и нейссерии, в том числе штаммы, продуцирующие b-лактамазу, погибают при концентрации антибиотика менее 1 мкг/мл. Большая часть штаммов синегнойной палочки погибает при его концентрации 16 мкг/мл. После приема внутрь азтреонам не абсорбируется. Период полураспада состав­ляет 1,5—2ч, поэтому после приема 1 г в сыворотке и моче легко достигаются концентрации, превышающие минимальную подавляющую для энтеробактерий и синегнойной палочки. При почечной недостаточности азтреонам аккумулируется в организме, а его период полураспада увеличивается до 6 ч. Препарат исполь­зуется для лечения больных с разнообразными тяжелопротекающими инфекция­ми, вызванными аэробными грамотрицательными бактериями, в том числе ки­шечной палочкой, клебсиеллами, Serratia и синегнойной палочкой. Он приме няется в сочетании с клиндамицином или противостафилококковыми пенициллинами при смешанных инфекциях, при которых азтреонам используется для замены аминогликозидов. Он проникает в спинномозговую жидкость, однако им лечили небольшое число больных.

Аугментин представляет собой комплекс амоксициллина с клавуланатом, ингибитором р-лактамазы золотистого стафилококка, энтеробактерий, бактероидов, клебсиелл и бранхамелл-. Клавуланат подавляет и разрушает b-лактамазу. Его калиевая соль умеренно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, и пик уровня в сыворотке достигается приблизитель­но в то же самое время, что и при приеме амоксициллина. Сочетание клавуланата с амоксициллином не изменяет значительно фармакологические свойства того и другого. Аугментин может применяться каждые 8 ч при инфекциях кожи, вызываемых продуцирующими р-лактамазу стафилококками, отитах, обуслов­ленных Н. influenzae, и инфекциях мочевых путей, вызываемых продуцирующими Р-лактамазу кишечной палочкой и клебсиеллами. Его назначают также при глу­боких инфекциях кожи, вызванных анаэробными микроорганизмами, и заболе­ваниях верхних дыхательных путей, при которых важную этиологическую роль играет бранхамелла.

Тиментин (3 г тикарциллина и 100 или 200 мг клавуланата) повышает активность тикарциллина в отношении золотистого стафилококка, продуцирую­щего р-лактамазу, Haemophilus, бактероидов, клебсиелл и многих продуцирую­щих р-лактамазу штаммов кишечной палочки. Антибиотик назначают при ин­фекциях органов брюшной полости, остеомиелите и инфекциях мочевыводящих путей, а также для лечения лихорадящих больных с нейтропенией в сочетании с другими антибиотиками.

Сульбактам (6-дезаминопенициллинсульфон) действует как ингибитор плазмид и хромосомоопосредованных р-лактамаз. Он проявляет синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Его применяют в сочетании с ампициллином. Концентрации сульбактама около 8 мкг/мл и ампициллина 16 мкг/мл подав­ляют рост большинства стафилококков, клебсиелл, гемоглобинофильных и ки­шечных палочек, бактероидов. Фармакокинетика сульбактама в организме чело­века аналогична таковой ампициллина. Его вводят внутривенно, так как после приема внутрь развивается диарея. В сочетании с ампициллином сульбактам эффективен при инфекциях мочевыводящих путей, внутрибрюшных и респира­торных инфекциях, обусловленных р-лактамазопродуцирующими микроорганиз­мами.

Ванкомицин представляет собой гликопептид, проявляющий активность только в отношении грамотрицательных бактерий. Он приобретает все большее значение из-за широкого распространения устойчивых к метициллину стафило­кокков и вызываемых С. difficile колитов, обусловленных лечением антибиоти­ками. Ванкомицин угнетает синтез клеточной стенки и оказывает бактерицид­ное действие. Он проявляет активность в отношении всех видов гемолитических стрептококков, зеленящих стрептококков, пневмококков, L. monocytogenes и коринебактерий, устойчивых к другим b-лактамовым соединениям. Ванкомицин можно вводить только внутривенно. Он элиминируется из организма с мочой в результате клубочковой фильтрации, его период полураспада составляет при­мерно 6 ч при нормальной функции почек. При анурии он может увеличиваться до 5—9 дней, а после однократного введения 1 г может определяться в сыво­ротке в течение до 21 дня. Ванкомицин не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. При энтероколите его можно назначать для приема внутрь, но не для парентерального введения, после которого он не поступает в просвет кишеч­ника. После внутривенного введения 1 г в сыворотке создается пик концентра­ции 20—125 мкг/мл, а после приема внутрь его концентрация в испражнениях достигает 100—800 мкг/мл. Ванкомицин с трудом проникает в спинномозговую жидкость. У больных с почечной недостаточностью при тяжело протекающих стафилококковых и стрептококковых инфекциях его вводят однократно в неделю. При гемодиализе ванкомицин не удаляется из организма. Быстрое его вливание сопровождается высвобождением гистамина, что проявляется повышением тем­пературы тела, ознобами и генерализованной эритемой. Эта реакция может быть ослаблена после введения противогистаминовых препаратов, в частности бенадрила. Ванкомицин проявляет также ототоксичность. Его нефротоксичность, по всей вероятности, минимальна, но при сочетании с аминогликозидами и нефро- и ототоксичность могут усилиться. Ванкомицин служит препаратом выбора при инфекциях, вызванных метициллиноустойчивыми стафилококками, а также при эндокардите, вызванном энтерококками, у больных с аллергией к пенициллину. Ванкомицин используется также в целях профилактики бактериальных эндокар­дитов у больных с аллергией к пенициллину, особенно с искусственными сер­дечными клапанами (см. гл. 188).

Дата добавления: 2017-01-14