Адренокортикотропный гормон 3 страница

Облучение гипофиза тяжелыми частицами снижает концентрацию ГР при акромега­лии, по это происходит достаточно медленно. Этот метод лечения, как правило, не приме­няют у больных с супраселлярным распространением аденомы гипофиза. При использо­вании протонового пучка Брегга (на гарвардском циклотроне) можно направить в центр аденомы гипофиза до 12 000 сГр (12 000 рад). Если средний исходный уровень ГР состав­ляет 60 нг/мл, то его уменьшение ниже 5 нг/мл за 2 года отмечается у 29% больных, за 4 года — у 40%, за 10 лет — у 75% и за 20 лет — у 92% больных. Примерно у 20%) больных развивается гипопитуитаризм. В радиационной лаборатории Лоренса в Беркли применя­ют альфа-частицы, направляя в аденому 9000 сГр (9000 рад). Через 1 год уровень ГР ниже 5 пг/мл отмечался у 30%) больных, через 6 лет — у 70% (средний уровень ГР до лечения составлял 24 нг/мл).

Своих приверженцев имеет и обычное облучение гипофиза в дозе 4500 сГр (4500 рад). При среднем уровне ГР до лечения 60 нг/мл его концентрация уменьшается ниже 5 нг/мл через 5 лет у 50%) больных и через 10 лет — у 70%). Частым следствием был гипопитуита­ризм, и 50%) больных требовалась заместительная терапия. Гипопитуитаризм, скорее все­го, обусловливается поражением гипоталамуса, вероятность которого при использовании фокусированного облучения тяжелыми частицами уменьшается. Мы применяем тяжелые частицы пли обычное облучение в том случае, если операция оказалась безуспешной или не была проведена ввиду наличия противопоказаний к ней или отказа больного.

Бромкртп ни рассматривают в качестве полезного дополнения к другим видам лече­ния, но как единственное средство применяется редко. Использование препарата в дозах 20—60 мг в сутки обеспечивало клиническое улучшение почти у 90% больных. Объектив­ные признаки уменьшения размеров верхних конечностей и окружности головы, равно как и уменьшение тяжести сахарного диабета, могут наблюдаться и в отсутствие снижения уровня ГР. Однако концентрация ГР падает ниже 10 нг/мл только у 35%. больных, а ниже 5 нг/мл —лишь у 15%. Бромкрпптин эффективнее действует у тех больных, у которых уро­вень ГР увеличивается после введения ТРГ. Примерно у 25% больных размер опухоли умень­шается.

Ранее больным акромегалией вводили эстрогены. Подобное лечение имело некоторый эмпирический эффект, но в настоящее время используется редко. Его клиническая эффек­тивность объясняется, вероятно, блокадой продукции соматомединов. Внутривенное вве­дение соматостатина снижают концентрацию ГР, но не полностью нормализует ее. Под­кожные инъекции новых аналогов соматостатина снижают уровень ГР на короткий срок. Неизвестно, можно ли синтезировать такие аналоги, которые будут снижать секрецию ГР, по не инсулина или глюкагона.

Недостаточность ГР и гипофизарная карликовость. Как правило, при naтологии ги­пофиза и гипоталамуса в первую очередь выпадает секреция ГР. У взрослых лиц дефицит ГР нередко остается скрытым и диагностируется только с помощью cтимуляционных тестов. Вероятно, именно дефицит ГР обусловливает появление тонких морщин на лице боль­ных с гипопитуитаризмом. У больных диабетом недостаточность ГР приводи т к сниже­нию потребности в инсулине и может вызывать гипогликемию. Недостаточность ГР у де­тей обусловливает нарушение роста и карликовость (см. гл. 322).

Физиология. Гонадотропины — лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующнй гормон (ФСГ) — секретируются гонадотрофами (см. также гл. 330 и 331). Эти клетки, на долю которых приходится около 10% питуицитов, разбросаны по всей передней доле гипофиза и часто располагаются вблизи от лактотрофов. Большинство гонадотрофов продуцирует как ЛГ, так и ФСГ, хотя отдельные клетки вырабатывают только один из этих гормонов.

ЛГ и ФСГ представляют собой гликопротеидные гормоны. Они имеют сходные раз­меры (мол. масса около 30 000), обладают одинаковыми a-субъединицами, которые входят также в состав ТТГ и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), но разными бета-субъединицами. Альфа- и бета-цепи кодируются разными генами, располагающими­ся на разных хромосомах, причем альфа-цепи часто продуцируются в избытке. Содержа­ние углеводов в молекуле влияет на ее судьбу в организме и длительность действия и может меняться в течение менструального цикла. Хотя и ФСГ, и ЛГ секретируются импульсно, больший период полужизни ФСГ (3—4 ч по сравнению с 50 мин для ЛГ) определяет мень­шие колебания его концентрации па протяжении суток. ФСГ и ЛГ регулируют функцию яичников и семенников.

ФСГ стимулирует рост клеток гранулезы в фолликуле яичника и контролирует обра­зование в этих клетках эстрогенов. ЛГ же стимулирует продукцию андрогенов клетками теки яичников. Эти андрогены диффундируют в клетки гранулезы, где превращаются в эстрогены. Уровень основного эстрогена —эстрадиола — в плазме достигает максимума примерно за 1 день до выброса ЛГ, который в свою очередь «запускает» овуляцию. После овуляции ЛГ принимает участие в образовании желтого тела. Если произошло зачатие, то для сохранения беременности необходимость в гонадотропной функции гипофиза oтпада­ет.

В семенниках ЛГ служит главным регулятором продукции тестостерона клетками Лейдига. ФСГ вместе с тканевым тестостероном стимулирует продукцию сперматозоидов. Таким образом, для нормального сперматогенеза необходимы оба гормона —ЛГ и ФСГ, а для продукции тестостерона — только ЛГ.

Рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ, гонадотропин-рилизинг-гор­мон) представляет собой декапептид, вырабатывающийся дугообразными ядрами гипо­таламуса и регулирующий секрецию как ЛГ, так и ФСГ. ЛГРГ присутствует и в других областях головного мозга, а также в гонадах. Секрецию ЛГРГ стимулирует, по-видимому, норадреналин и тормозят дофамин и эндорфины.

ЛГРГ, взаимодействуя с обладающими высоким сродством к нему гинофизарными рецепторами, стимулирует продукцию и секрецию ЛГц ФСГ, причем этот процесс опосре­дуется повышением концентрации кальция в цитозоле и, возможно, цАМФ. Реакция ги­пофиза на ЛГРГ на протяжении жизни существенно варьирует. ЛГРГ и гонадотропины впервые появляются у 10-недельного плода. В первые 3 мес после рождения гипофиз живо реагирует на ЛГРГ. Затем чувствительность к ЛГРГ снижается до начала пубертатного периода. Перед его наступлением реакция ФСГ на ЛГРГ оказывается большей, чем реак­ция ЛГ. С началом пубертатного периода чувствительность к ЛГРГ возрастает и устанав­ливается импульсная секреция ЛГ, раньше всего проявляющаяся во время сна. В последу­ющие стадии пубертатного периода и на протяжении репродуктивного периода импульс­ная секреция происходит в течение всего дня, причем выбросы ЛГ выше, чем ФСГ. После менопаузы концентрации ФСГ и ЛГ увеличиваются и уровень ФСГ превышает уровеньЛГ. ЛГРГ может и непосредственно влиять на гонады, снижая в них число рецепторов кЛГ, ФСГ и пролактину.

Импульсная секреция ЛГРГ обусловливает импульсную секрецию ЛГ и ФСГ, по пос­тоянное введение ЛГРГ и его аналогов приводит к снижению секреции гипофизарных го­надотропинов. Этот феномен с успехом используют при лечении опосредованною гона­дотропинами преждевременного полового созревания. Для этого постоянно вводят ЛГРГ или его аналоги. И наоборот, у обезьян с экспериментальным повреждением гипоталаму­са и у людей с недостаточностью ЛГРГ импульсное введение этого фактора способствует восстановлению менструального цикла или нормализации продукции сперматозоидов и тестостерона.

Механизмы обратной связи между половыми стероидами и гипоталамусом и гипофи­зом подробно рассмотрены в гл. 330 и 331. Низкие дозы эстрогенов уменьшают частоту импульсов ЛГРГ и, что более важно, реакцию гипофиза на ЛГРГ. Наиболее четко этот феномен проявляется у кастрированных лиц или у женщин в постменопаузе, когда уро­вень гонадотропинов повышен. Однако длительное повышение концентрации эстрогенов формирует в системе обратной связи положительный сигнал, который стимулирует секре­цию ЛГРГ и ЛГ. Именно этот феномен и определяет преовуляторный выброс ЛГ. С сере­дины и до конца пубертатного периода чувствительность ЛГРГ к такому положительному сигналу в системе обратной связи возрастает.' Высокие концентрации прогестерона снижа­ют частоту импульсов ЛГРГ и в меньшей степени ослабляют реакцию гипофиза на этот фактор. У кастрированных мужчин введение тестостерона обычно приводит к снижению концентрации ЛГ до неопределимого уровня; реже снижается и концентрация ФСГ до нормального (но не до неопределимого) уровня. Основным физиологическим ингибито­ром секреции ФСГ является, вероятно, продуцируемый семенниками и яичниками пеп­тид ингибин. Снижение частоты импульсов секреции ЛГ под влиянием тестостерона обус­ловлено, по-видимому, его непосредственным действием на высвобождение ЛГРГ; кро­ме того, тестостерон превращается в эстрадиол, который снижает реакцию гипофиза на ЛГРГ.

Определение гоиадотропииов. В климактерическом периоде у женщин и у мужчин с первичным гипогонадизмом недостаточность половых желез обусловливает выраженное повышение концентраций ФСГ и ЛГ, формируя эндогенный стимуляцион­ный тест. Такое повышение уровнен гонадотропинов указывает на адекватность гонадо­тропной функции гипофиза. С другой стороны, определять гонадотропины у женщин с овуляторными циклами и у мужчин с нормальным сперматогенезом целесообразно лишь в редких случаях. При недостаточности половых желез, сопровождающейся снижением концентрации тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин, определение гонадотропи­нов помогает разграничить первичный гипогонадизм от центрального (вторичного, гипогонадотропного). высокий уровень гонадотропинов свидетельствует о первичной недо­статочности гонад, а низкий или нормальный уровень — о патологии гипоталамуса или гипофиза (см. гл. 320).

Гипогонадотропный (центральный, вторичный) гипогонадизм. Недостаточность гона­дотропинов может иметь место уже сразу после рождения, являясь врожденным или на­следственным нарушением. Синдром Каллманна наследуется как дефект единичного гена, у мужчин проявляется тяжелее, чем у женщин, и характеризуется гонадотропной недоста­точностью, часто сочетающейся с аносмией и анатомическими аномалиями. Этот синдром обусловливается, по-видимому, недостаточностью ЛГРГ, так как секреция гонадотропи­нов в ответ на введение ЛГРГ после соответствующей подготовки у большинства больных сохраняется. Часто встречаются и приобретенные нарушения продукции ЛГРГ: гиперпролактинемнческая аменорея связана с торможением секреции ЛГРГ вследствие, вероятно. повышения уровня дофамина в гипоталамусе. Секреция ЛГРГ снижается также при нерв­ной анорексии и голодании. Недостаточность гонадотропинов может относительно рано развиваться у больных с крупными аденомами гипофиза. Она встречается и при полигландулярной эндокринной недостаточности, обусловленной, вероятно, аутоиммунными про­цессами (см. гл. 334), а также у больных с гемохроматозом.

Больным с недостаточностью ЛГРГ. желающим иметь потомство, может помочь им­пульсное введение ЛГРГ или его аналогов. Если недостаточность гонадотропинов обус­ловлена первичной патологией гипофиза, то для восстановления фертильности следует вводить ФСГ(метотропин) и хорионический гонадотропин (гормон, обладающий актив­ностью ЛГ).

Эктопическая секреция гонадотропинов и гонадотроииисекретирующие опухоли. Эк­топическая продукция гонадотропинов (обычно ХГЧ) может осуществляться герминома­ми несеминомного типа (см. гл. 297), карциномами легких, гепатомами и другими опухо­лями. В этих случаях у детей иногда возникает преждевременное половое созревание, а у взрослых мужчин-- гинекомастия. У женщин четкий клинический синдром в таких случа­ях отсутствует. Гонадотропинсекретирующие опухоли гипофиза, которые ранее считались редкими, встречаются, как теперь известно, довольно часто. При иммунологическом окрашивании гонадотропины или их субъединицы обнаруживаются примерно в 4% всех аденом гипофиза; как часто эти опухоли секретируют гонадотропины, неясно.

ФСГ-секретирующие аденомы гипофиза — это крупные опухоли, чаще всего выяв­ляющиеся у мужчин со сниженным либидо, низкой концентрацией тестостерона в сыво­ротке крови и нормальным уровнем пролактина. Если не подозревать аденому гипофиза, то повышенную концентрацию ФСГ можно ошибочно расценить как признак пер­вичного гипогонадизма. Большинство таких опухолей секретируют избыточное коли­чество бета-субъединицы ФСГ, и у 40% больных после введения ТРГ секреция ФСГ по­вышается. У здоровых лиц и больных с первичным гипогонадизмом секреция ФСГ пос­ле введения ТРГ не возрастает. Несмотря на нормальную или повышенную концентра­цию ЛГ у этих больных, уровень тестостерона снижен, но нормально реагирует на введе­ние ХГЧ. Это указывает на биологическую неактивность ЛГ, определяемого радиоим­мунологическим методом, или на перекрестную реактивность вследствие гиперпродук­ции субъединиц.

ЛГ-секретирующие аденомы гипофиза обычно тоже имеют крупные размеры и харак­теризуются повышением уровня тестостерона и ЛГ в сыворотке крови больного на фоне нормальной или сниженной концентрации ФСГ. Нередко у подобных больных выявляют частичный гипопитуитаризм. Гонадотропинсекретирующие аденомы гипофиза часто до­вольно трудно диагностировать у женщин в постменопаузальном периоде, так как в этих случаях уровень гонадотропинов повышен просто вследствие менопаузы.

Физиология. ТТГ представляет собой гликопротеид (мол. масса 28 000), состоящий из альфа-субъединицы, неотличимой от таковой, входящей в состав ЛГ, ФСГ и ХГЧ, и особой бета-субъединицы, которая придает гормону специфичность (см. также гл. 324). Гены, кодирующие альфа- и бета-субъединицы, расположены на разных хромосомах. ТТГ вырабатывается тиреотрофами, на долю которых приходится примерно 10% клеток передней доли гипофиза. Этот гормон регулирует биосинтез, запасание и секрецию ти­реоидных гормонов и определяет также размеры щитовидной железы. ТТГ впервые об­наруживается в гипофизе плода примерно 10-недельного возраста. Уровень ТТГ у здо­ровых лиц составляет в среднем 0,5—3,5 мкЕд/мл и незначительно повышается в ночные часы.

Главный гипоталамический регулятор секреции ТТГ тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) представляет собой трипептид, в наибольшей концентрации присутствующий в ме­диальном раздвоении паравентрикулярных ядер гипоталамуса и в срединном возвыше­нии. Внегипоталамический ТРГ обнаруживают в задней доле гипофиза, в других отделах головного и спинного мозга и в желудочно-кишечном тракте. ТРГ стимулирует секрецию ТТГ, увеличивая содержание свободного кальция в цитоплазме. В процессе такой стиму­ляции принимают также участие, вероятно, и фосфатидилинозитол, а также мембранные фосфолипиды. ТРГ стимулирует секрецию не только ТТГ, но и пролактина. Реакция про­лактина на ТРГ усиливается при гипотиреозе и ослабляется при гипертиреозе. При акро­мегалии, почечной недостаточности или психической депрессии ТРГ может стимулиро­вать и секрецию ГР.

Тиреоидные гормоны — тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) ингибируют продукцию ТТГ непосредственно на уровне гипофиза. Рецепторы ядер тиреотрофов связывают как Т3, так и Т4, но их сродство к Т3 в 40 раз выше, чем к Т4. Тем не менее экзогенный Т4 подавляет секрецию ТТГ гораздо сильнее, чем Т3, поскольку содержащийся в крови Т4 служит более эффективным средством доставки Т3 в гипофиз, чем сам Т3. Половина внутригипофизарного Т3 образуется путем местной конверсии из Т4. Эффекты T4 и Т3 на продукцию гипота­ламического ТРГ неизвестны. При гипертиреозе секреция ТТГ угнетается, а реакция ТТГ на ТРГ исчезает. При первичном гипотиреозе базальная концентрация ТТГ повышена, а реакция на ТРГ оказывается усиленной.

Соматостатин снижает базальную секреция ТТГ, ее реакцию на ТРГ и ночной подъем уровня ТТГ. Дофамин и глюкокортикоиды также снижают базальную концентрацию ТТГ и реакцию на ТРГ. У больных с нелеченой первичной недостаточностью надпочечников уровень ТТГ может быть несколько повышенным.

Концентрация ТТГ информативна лишь постольку, поскольку известен уровень ти­реоидных гормонов в сыворотке крови (см. гл. 320). При гипертиреозе уровень тиреоид­ных гормонов повышен и секреция ТТГ угнетена. К сожалению, с помощью большинства методов определения ТТГ не удается разграничить низкие и нормальные концентрации этого гормона. Поскольку, однако, введение ТРГ при гипертиреозе не вызывает повыше­ния уровня ТТГ в сыворотке, нормальная реакция ТТГ на ТРГ позволяет исключить обыч­ный гипертиреоз. Низкие уровни тиреоидных гормонов и повышенная концентрация ТТГ в сыворотке характерны для первичного гипотиреоза. Повышение базальной концентра­ции ТТГ делает ненужным стимуляционный тест с ТРГ. Низкий уровень тиреоидных гор­монов на фоне «нормальной» или «низкой» концентрации ТТГ характерен для централь­ного (вторичного) гипотиреоза. Стимуляционный тест с ТРГ оказывается бесполезным для диагностики вторичного гипотиреоза или для разграничения гипофизарной и гипотала­мической причин заболевания.

Первичный гипотиреоз. Недостаточность щитовидной железы (первичный гипотире­оз) приводит к компенсаторной гипертрофии тиреотрофов. При длительной тиреоидной недостаточности гипофиз и турецкое седло могут увеличиваться. Хотя у животных после удаления щитовидной железы иногда развиваются ТТГ-секретирующие опухоли гипофи­за, у человека увеличение секреции ТТГ и размеров гипофиза при гипотиреозе не приобре­тает автономии и исчезает под влиянием заместительной терапии тиреоидными гормона­ми. Поскольку у больных с первичным гипотиреозом иногда развивается гиперпролакти­немия, увеличение (гиперплазию) гипофиза у них можно ошибочно принять за пролактиному. При тяжелом первичном гипотиреозе нарушаются реакции ГР и АКТГ на соответ­ствующие стимулы (так называемая микседема гипофиза), а у детей с гипотиреозом может наступить преждевременное половое созревание. Все эти сдвиги поддаются коррекции ти­реоидными гормонами.

Вторичный гипотиреоз. Диагностика гипотиреоза, обусловленного патологией гипо­физа или гипоталамуса, иногда бывает затруднена. При первичном гипотиреозе уровень ТТГ в сыворотке крови возрастает, как правило, еще до того, как концентрация тиреоид­ных гормонов опускается ниже нормальных значений, что нехарактерно для вторичного гипотиреоза. У больных с центральным гипотиреозом зоб обычно отсутствует, а у многих имеется недостаточность и других тропных гормонов гипофиза.

У некоторых больных с гипоталамическим гипотиреозом уровень ТТГ, вопреки ожи­даниям, оказывается слегка повышенным, а не нормальным или сниженным. Хотя при этом концентрация ТТГ редко превышает 10 мкЕд/мл, она все же выше той, какую пред­полагают обнаружить при гипотиреозе, связанном с недостаточностью ТТГ. В таких слу­чаях секретируется биологически неактивный, но иммунологически активный тиреотро­пин. После введения ТРГ концентрация ТТГ увеличивается и возрастает его биологичес­кая активность. Это указывает на дополнительную роль ТРГ в регуляции биологической активности молекулы ТТГ.

Гипофизарный (индуцированный ТТГ) гипертиреоз. Как правило, гипертиреоз не свя­зан с чрезмерной продукцией ТТГ. Однако известны два типа гипертиреоза, индуциро­ванного ТТГ.

1. Опухоли гипофиза. Обычно они представляют собой макроаденомы с автономной секрецией ТТГ, не реагирующей ни на торможение тиреоидными гормонами, ни на стиму­ляцию ТРГ. Отличительным признаком таких опухолей является чрезмерная продукция альфа-субъединицы гликопротеидных гормонов (ТТГ-альфа), причем молярное отноше­ние альфа-субъединицы к интактному ТТГ в сыворотке превышает 1:1. Свободная альфа-субъединица может быть важным маркером опухоли и отличаться от нативной альфа-субъ­единицы тем, что одна из ее аминокислот заблокирована углеводом, и поэтому она теряет способность комбинироваться с бета-субъединицей. Такие опухоли могут продуцировать не только ТТГ, но и другие гипофизарные гормоны, чаще всего ГР.

2. Резистентность гипофиза к тиреоидным гормонам. В этой ситуации тиреоидные гор­моны не подавляют секрецию ТТГ в достаточной степени, несмотря на отсутствие адено­мы гипофиза. Поскольку секреция ТТГ не подавляется, его уровень возрастает и стимули­рует гиперпродукцию тиреоидных гормонов. В периферических тканях резистентности к тиреоидным гормонам нет, вследствие чего развивается клиническая картина гипертирео­за. Гипофиз не полностью теряет чувствительность к тиреоидным гормонам, так как сверх­физиологические их дозы могут подавлять секрецию ТТГ, а ее реакция на стимулирующее действие ТРГ сохраняется. Снижает уровень ТТГ в таких условиях и бромкриптин. Резис­тентность гипофиза обнаруживают обычно уже после удаления щитовидной железы, ког­да выясняется, что заместительные физиологические дозы тиреоидных гормонов не сни­жают уровень ТТГ до нормы. Однако после излечения от гипертиреоза резистентность ги­пофиза теряет свое клиническое значение.

Физиология. АКТГ продуцируют кортикотрофы, на долю которых приходится около 15% клеток передней доли гипофиза. Кортикотрофы сконцентрированы в основном в цен­тральной части аденогипофиза. АКТГ синтезируется в виде части крупной молекулы пред­шественника, называемого пропиомеланокортином (ПОМК, 265 аминокислотных остат­ков) (см. гл. 69 и 325). В состав АКТГ входит 39 аминокислотных остатков, но почти вся биологическая активность сохраняется в 26 N-концевых аминокислотах. В передней доле гипофиза ПОМК расщепляется с образованием АКТГ, b-липотропина и N-концевого пред­шественника (см. гл. 325).

АКТГ регулирует секрецию кортизола корой надпочечников. Он остро стимулирует и секрецию альдостерона, но главным регулятором последней является ренин-ангиотензи­новая система. Другие производные молекулы ПОМК, такие как g-меданоцитстимулирующий гормон (g-МСГ), также влияют на продукцию альдостерона, и у больных с идиопа­тическим альдостеронизмом их концентрация повышена. При недостаточности АКТГ про­дукция альдостерона сохранена в близких к норме пределах, и такие больные не нуждают­ся в заместительной минералокортикоидной терапии.

Главным регулятором секреции АКТГ служит кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ). Он состоит из 41 аминокислотного остатка в виде одной полипептидной цепи. КРГ проду­цируется в основном нейронами паравентрикулярных ядер гипоталамуса, но присутству­ет и в других областях головного мозга, включая лимбическую систему и кору, а также в поджелудочной железе, кишечнике и мозговом слое надпочечников. КРГ стимулирует об­разование цАМФ и увеличивает концентрацию мРНК ПОМК. Вазопрессин потенцирует стимулирующее действие КРГ на секрецию АКТГ независимым от цАМФ механизмом и может играть физиологическую роль в регуляции секреции АКТГ. b-Адренергические сти­мулы и окситоцин также вызывает секрецию АКТГ. Соматостатин блокирует влияние КРГ на секрецию АКТГ.

АКТГ секретируется импульсами с четким суточным ритмом. При нормальной перио­дичности сна и бодрствования концентрация АКТГ наиболее высока рано утром (около 4 ч утра) и минимальна поздно вечером. В ответ на эти колебания уровня АКТГ формиру­ется характерный суточный ритм концентрации кортизола в плазме крови. При первич­ной недостаточности коры надпочечников (аддисонова болезнь) концентрация кортизола падает, а АКТГ возрастает. Это приводит к гиперпигментации, так как АКТГ обладает меланоцитстимулирующими свойствами. Введение кортизола тормозит секрецию АКТГ, причем степень этого торможения зависит не только от абсолютной концентрации корти­зола, но и от скорости ее возрастания. Повышенный уровень кортизола в плазме снижает стимулирующее действие КРГ на секрецию АКТГ и может ингибировать высвобождение самого КРГ. При длительном введении сверхфизиологических доз глюкокортикоидов (на­пример, кортизона, преднизолона, дексаметазона) система гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников может оставаться угнетенной в течение многих месяцев после отмены пре­паратов. Это объясняется, вероятно, длительной супрессией гипоталамического КРГ (см. гл. 325).

Стресс, включая гипогликемию, хирургическую операцию и психическое напряже­ние, стимулирует секрецию АКТГ, повышая высвобождение КРГ. При тяжелых заболе­ваниях потребности в кортизоле могут возрастать десятикратно; у людей со сниженны­ми резервами АКТГ неспособность обеспечить нужный уровень кортизола в эти перио­ды может обусловливать появление клинических признаков недостаточности коры над­почечников.

У здоровых лиц концентрация АКТГ невысока (10—80 пг/мл). Определить его уро­вень в плазме трудно, и с помощью коммерческих наборов обычно невозможно разграни­чить нормальные и низкие величины. Результаты случайных определений АКТГ имеют малое клиническое значение. Выявление гипо- и гиперфункции надпочечников базируется в основном на определениях уровня кортизола и его метаболитов, а не АКТГ.

Избыток АКТГ (болезнь Кушинга, синдром Нельсона). Клииические прояв­ления. Избыток кортизола характеризуется перераспределением жировой ткани в орга­низме, мышечной слабостью, багровыми стриями, гипертонией, аменореей, остеопорозом, утомляемостью и психическими нарушениями. Такой синдром может обусловливаться гипофизарной или эктопической гиперпродукцией АКТГ, опухолями надпочечников или введением экзогенных глюкокортикоидов.

Избыток кортизола выявляют по повышению экскреции с мочой свободного кортизо­ла и/или 17-гидроксикортикостероидов, которое не удается в достаточной степени снизить введением низких доз дексаметазона (0,5 мг каждые 6 ч 8 раз). Для решения вопроса о том, обусловлен ли синдром Кушинга патологией гипофиза, требуются дополнительные суп­рессивные (и иногда стимуляционные) тесты. У больных с гнпофизарной гиперсекрецией АКТГ введение высоких доз дексаметазона (2 мг каждые 6 ч 8 раз) обычно снижает уро­вень 17-гидроксикортикостероидов и свободного кортизола в моче более чем на 50%. При болезни Кушинга содержание 17-гидроксикортикостероидов в моче после введения метопирона увеличивается. Уровень АКТГ в плазме в пределах нормы или превышает ее и чрез­мерно возрастает после введения КРГ. Гипофизарная гиперсекреция АКТГ (болезнь Ку­шинга) у 90% больных связана с кортикотропной микроаденомой, а у большинства ос­тальных — с макроаденомой. Гиперплазию кортикотрофов наблюдали лишь в немногих случаях. Микроаденомы часто очень бывают маленького размера (менее 3 мм) и могут не выявляться при КТ-сканировании. Поэтому операцию на гипофизе часто приходится ре­комендовать, основываясь на результатах динамических тестов. Однако в том случае, если рентгенологически аденому выявить не удалось, установить место гиперпродукции АКТГ можно при помощи двусторонней катетеризации каменистых синусов.

Лечение. Примерно у 75% больных удается удалить микроаденомы с помощью микрохирургической операции через транссфеноидальный доступ. При успешной опера­ции уровень кортизола в плазме снижается почти до нуля и сохраняется на достаточно низком уровне в течение многих месяцев вследствие задержки восстановления секреции КРГ и АКТГ гипоталамусом и оставшейся неповрежденной частью гипофиза. Однако у большинства больных функция надпочечников в конце концов нормализуется. Раньше операцией выбора у больных с гипофизарной болезнью Кушинга была двусторонняя ад­реналэктомия. К сожалению, после такой операции у 10—30% больных увеличивался рост гипофизарных аденом и усиливалась пигментация кожи (синдром Нельсона).

Относительно часто наблюдается эктопическая продукция АКТГ, которую иногда очень трудно диагностировать (см. гл. 303 и 325). Когда продукция АКТГ такими опухо­лями осуществляется в течение короткого времени (например, при быстро растущих опу­холях, таких как овсяноклеточный рак легкого), синдром Кушинга проявляется не слиш­ком остро. У больных отмечают гипокалиемию, мышечную слабость, похудание и гипер­пигментацию. Концентрация АКТГ часто превышает 300 пг/мл и не изменяется при введе­нии дексаметазона. Когда же АКТГ продуцируют медленно растущие опухоли, такие как карциноид тимуса, карциноид бронхов, медуллярный рак щитовидной железы и ннсулома, развиваются типичные признаки синдрома Кушинга. В этих случаях результаты опре­деления АКТГ и реакция кортизола на введение дексаметазона сходны с таковыми при аденоме гипофиза. Однако при эктопической продукции АКТГ его концентрация, как пра­вило, не изменяется после введения КРГ. Дифференциальную диагностику между гипофи­зарной и эктопической продукцией АКТГ необходимо основывать на результатах двусто­ронней катетеризации нижних каменистых синусов. Зарегистрированы также больные с синдромом Кушинга, обусловленным эктопической продукцией самого КРГ и фактора­ми, усиливающими его действие.

Недостаточность АКТГ (вторичная недостаточность надпочечников). Недостаточность АКТГ может быть изолированной или сочетаться с недостаточностью других гормонов гипофиза. Обратимая изолированная недостаточность АКТГ часто наблюдается после длительного введения глюкокортикоидов. При резкой отмене глюкокортикоидов или сни­жении их доз может развиться недостаточность надпочечников, характеризующаяся тош­нотой, рвотой, слабостью и головокружением. Могут развиться также лихорадка, гипо­тензия, гипонатриемия и гипокалиемия. Хотя кортизол необходим для экскреции свобод­ной воды, он не требуется для экскреции калия. Поэтому у больных с недостаточностью АКТГ в отличие от больных с первичной недостаточностью надпочечников гиперкалие­мии нет. Гиперпигментация также отсутствует. Все это затрудняет диагностику вторичной недостаточности надпочечников по сравнению с первичной недостаточностью этих желез. Изолированный дефицит АКТГ может развиваться и без предварительной глюкокортико­идной терапии.

Все больные, перенесшие операцию на гипофизе, до восстановления нормальной фун­кции надпочечников нуждаются в «стрессорных» дозах глюкокортикоидов. У всех боль­ных с макроаденомами гипофиза или заболеваниями гипоталамуса следует проверять со­стояние гипофизарно-надпочечниковой системы, но, если планируется операция на гипо­физе, объем исследований до ее проведения можно ограничить лишь самыми необходимыми.

Дата добавления: 2017-01-14