Анатомия и эмбриология 2 страница

Супрессивные тесты применяют для диагностики гиперфункции эндокринных желез, когда известно, что гиперфункционирующая железа работает в условиях нарушения меха­низмов регуляции. Однако результаты супрессивных тестов могут быть недостаточно точ­ными. Например, может измениться (возрасти) порог чувствительности гипофиза к гор­мону, подавляющему его функцию по механизму обратной связи (как, например, гипофи­зарная секреция АКТГ при болезни Кушинга), или секреция может быть автономной (та же секреция АКТГ при раке легкого). Принцип теста заключается во введении регулятора, действующего по механизму обратной связи, с оценкой степени снижения функции изуча­емой железы (изменение захвата ¹³¹I после введения тиреоидных гормонов, изменение сек­реции кортизола после введения активных экзогенных глюкокортикоидов, снижение уровня гормона роста в плазме после введения глюкозы).

Клиническое значение динамических тестов по определению эндокринной функции ограничено, так как на их результаты влияет множество дополнительных факторов. Воз­раст, сопутствующие болезни и лекарственные препараты — все это меняет реактивность желез внутренней секреции и снижает специфичность таких тестов.

Рецепторы и антитела к гормоиам. Исследование гормональных рецеп­торов в биоптатах тканей-мишеней или в культуре фибробластов, выделенных из таких биоптатов, важно, например, для диагностики состояний резистентности к определенному гормону (рахит вследствие резистентности к витамину D, гипергликемия и гиперинсули­немия при инсулинорезистентности, мужской псевдогермафродитизм вследствие резистен­тности к андрогенам). Подобно этому, для оценки эндокринного статуса иногда полезно определить наличие антител к гормонам (например, антитела к тиреоидным гормонам могут вызывать гипотиреоз) или к железам (надпочечникам, гонадам, щитовидной желе­зе). За некоторым исключением (антитела к тиреоидной ткани) такие исследования не по­лучили широкого применения.

Тканевые эффекты. Идеальным гормональным тестом служит, вероятно, оп­ределение конечного результата действий гормона на его периферические ткани-мишени. Например, доказательство способности максимально концентрировать мочу при пробе с сухоядением свидетельствует об интактности гипоталамических регуляторных механиз­мов, о нормальной способности задней доли гипофиза секретировать вазопрессин, об ин­тактности вазопрессиновых рецепторов и о функционировании пострецепторных механиз­мов действия этого гормона. В оптимальном случае такой тест дает представление о рабо­те всей цепи секреции ч действии гормона. На практике, однако, многие из этих тестов несовершенны. Например, даже при нормальной секреции вазопрессина собственно по­чечная патология может обусловливать постоянно низкую осмоляльность мочи и, таким образом, искажать результаты функционального теста на действие вазопрессина. В дру­гих случаях такие тесты трудноосуществимы и дают искаженные результаты из-за различ­ных причин (например, основной обмен возрастает при лихорадке даже в случае нормаль­ной функции щитовидной железы). В этой ситуации показана идентификация других мар­керов действия гормонов на отдельные ткани.

Клинические синдромы. Эндокринопатии могут быть обусловлены недостаточностью гормона, его избытком или резистентностью к нему, а также нарушениями нескольких эн­докринных осей, часто существующими у одного и того же больного.

Состояния дефицита. За немногим исключением (кальцитонин), недостаточ­ность гормона обусловливает патологическую симптоматику. Изучение симптомов пато­логии, возникающих при недостаточности или отсутствии гормона, сыграло важную роль в развитии эндокринологии как науки. В дальнейшем были предприняты попытки экстра­гировать соответствующие гормоны из нормальных эндокринных тканей, охарактеризо­вать их химическую природу (и в конце концов синтезировать их) и вводить в организм для возмещения дефицита. Обычное лечение больных с гипотиреозом введением тиреоид­ных гормонов по своей эффективности, вероятно, не уступает любым лечебным мероприя­тиям. Поскольку клинические состояния, связанные с гормональной недостаточностью, можно воспроизвести у экспериментальных животных путем разрушения или удаления той или иной эндокринной железы, получены обширные сведения о патофизиологии та­ких состояний (сахарный диабет, гипофизарная и надпочечниковая недостаточность, ги­потиреоз и гипогонадизм).

Во многих случаях известны причины, приводящие к недостаточности органов эндок­ринной системы. Это инфекции (недостаточность надпочечников при туберкулезе), инфар­кты (послеродовая недостаточность гипофиза) и гибель тканей от других причин (сахар­ный диабет вследствие панкреатита), опухоли (хромофобные аденомы гипофиза), аутоим­мунные процессы (тиреоидит Хашимото), неадекватность диеты (гипотиреоз вследствие дефицита йода) и наследственные нарушения (гипофизарная карликовость). При некото­рых формах сахарного диабета причиной может служить наследственная предрасположен­ность, обусловливающая повышенную чувствительность поджелудочной железы к различ­ным разрушающим ее ткань факторам (см. гл. 327). При других формах эндокринной не­достаточности причина нарушения остается неизвестной (обычная микседема и врожден­ная анорхия).

Избыток гормонов. За немногими исключениями (тестостерон у мужчин, про­гестерон у мужчин и женщин) избыток гормона вызывает патологическую симптоматику. Известны четыре основные причины, приводящие к избытку гормонов. В первом случае избыточное количество гормона продуцирует железа, которая и в норме служит местом его образования (гипертиреоз, акромегалия, болезнь Кушинга). Это обусловлено наруше­нием или обходом регуляторных механизмов обратной связи, которые в норме контроли­руют продукцию гормона. Но основная причина заболевания часто остается неизвестной, поскольку экспериментальных моделей таких состояний у животных получить не удается. Во втором случае при избытке гормонов их продуцируют ткани (обычно злокачествен­ные), которые в норме не являются эндокринными органами (например, продукция АКТГ овсяноклеточным раком легких, секреция тиреоидных гормонов овариальной струмой). Такая ситуация описана для многих гормонов (см. гл. 303). В третьем случае избыток гор­монов обусловлен гиперпродукцией гормона в периферических тканях из присутствую­щих в крови предшественников (например, гиперпродукцией эстрогенов при поражениях печени, когда предшественник андростендион вместо обычного места своего катаболизма в печени попадает во внежелезистые места образования эстрогенов). Кроме того, избыток гормонов слишком часто обусловливается ятрогенными причинами (например, осложне­ния глюкокортикоидной терапии формируют большую клиническую проблему) (см. гл. 325).

Избыток гормона может быть и следствием нескольких причин. Например, тиреоток­сикоз может развиться в результате гиперпродукции ТТГ (редко), действия негипофизар­ных тиреоидстимулирующих факторов, аутоиммунной гиперфункции щитовидной желе­зы, выхода предобразованного гормона из тиреоидной ткани при ее воспалении или из­бытка гормона нетиреоидного происхождения, как при передозировке тиреоидных гор­монов или овариальной струме (см. гл. 324). Поэтому одной из наиболее важных проблем клинической эндокринологии является выяснение причины состояний, обусловленных из­бытком конкретного гормона.

Продукция аномальных гормонов. В некоторых случаях эндокринное заболевание может быть вызвано аномалией гормонов. Одна из форм сахарного диабета обусловливается мутацией одиночного гена, что приводит к продукции аномальной моле­кулы инсулина, которая не действует, поскольку не связывается с инсулиновым рецепто­ром. В других случаях в кровь попадают предшественники гормонов или неокончатель­ные формы пептидных гормонов, что часто наблюдается при так называемой эктопичес­кой продукции гормонов опухолями (см. гл. 303). Кроме того, с гормональными рецепто­рами могут связываться иммуноглобулины, имитирующие тем самым эффекты гормонов, например тиреоидстимулирующие иммуноглобулины при гипертиреозе (см. гл. 324) или антитела к инсулиновым рецепторам, обладающие некоторым инсулиноподобным влия­нием (гл.327).

Резистентность к гормонам. О том, что к эндокринопатии может привести отсутствие реакции тканей на нормальные (или повышенные) количества гормона, свиде­тельствовали случаи псевдогипопаратиреоза, обусловленного периферической резистен­тностью к действию паратиреоидного гормона (см. гл. 67 и 336). Эта концепция имела далеко идущие последствия. Во-первых, она послужила главным стимулом изучения внут­риклеточных механизмов действия гормонов. Во-вторых, обнаруживались все новые и новые формы резистентности к гормонам, так что в настоящее время известны болезни, связанные с резистентностью к большинству гормонов. Часто такая резистентность имеет генетические причины. В-третьих, резистентность к гормонам может обусловливаться мно­гими причинами, включая нарушения рецепторных и пострецепторных механизмов их действия, появление антител к гормонам и их рецепторам и отсутствие клеток-мишеней. В-четвертых, в настоящее время установлено, что рецепторные нарушения играют роль в патогенезе и неэндокринных заболеваний, таких как злокачественная миастения и семей­ная гиперхолестеринемия.

Общей чертой состояний, обусловленных резистентностью к гормонам, является нор­мальное или повышенное содержание гормона в крови при наличии признаков не­достаточности гормонального эффекта (см. рис. 320-1). Это объясняется тем, что секреция большинства гормонов регулируется механизмами обратной связи и недостаточность дей­ствия гормона обычно приводит к повышению его продукции.

Однако резистентность к гормону необязательно в равной мере проявляется во всех его тканях-мишенях. Например, может существовать избирательная резистентность ги­пофиза к тиреоидным гормонам, а при одной из форм резистентности к андрогенам дей­ствие последних в тестикулах нарушается в большей степени, чем в других тканях-мише­нях. Выяснение патогенеза таких избирательных дефектов, несомненно, должно помочь пониманию факторов, определяющих природу восприимчивости разных тканей к гор­монам.

Болезни, вызывающие множественные поражения эндо­кринных органов. Существование болезней, нарушающих функции сразу несколь­ких органов эндокринной системы, известно со времени описания в 19-м веке пангипо­питуитаризма. Такие заболевания могут иметь разные причины, включая аутоиммун­ные ферменты (аутоиммунная полигландулярная дисфункция, или синдром Шмидта), рецепторные нарушения (резистентность к гонадотропинам и тиреотропину при псевдо­гипопаратиреозе), опухоли (множественная эндокринная неоплазия —МЭН) и наслед­ственные дефекты неясной этиологии (липодистрофии) (см. гл. 334). Они характеризуют­ся состоянием как гипо-, так и гиперфункции эндокринных желез, а некоторые клиничес­кие синдромы могут встречаться при нескольких полиэндокринных патологиях (феохро­моцитома при МЭН II и МЭН III, сахарный диабет при синдроме Шмидта и при липо­дистрофии).

Поскольку каждая эндокринопатия, протекающая в таких сочетаниях, может встре­чаться и сама по себе, то при обследовании эндокринных больных особое внимание необ­ходимо обращать на полигландулярные синдромы. Это особенно важно потому, что лече­ние одной железы может привести к ухудшению состояния другой (хирургические опера­ции, такие как тиреоидэктомия, могут ухудшать течение нераспознанной феохромоцито­мы), а также потому, что при некоторых семейных синдромах необходимы систематичес­кие поиски признаков патологии у потенциально пораженных членов семьи.

ГЛАВА 321. НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ; БОЛЕЗНИ ПЕРЕДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА

Гилберт Г. Дэниеле, Джозеф Б. Мартин (Gilbert H. Daniels, Joseph В. Martin)

Гипофиз, по праву называемый главной железой, продуцирует шесть основных гор­монов и, кроме того, служит хранилищем еще двух. Гормон роста (ГР) регулирует рост и оказывает существенное влияние на межуточный обмен (см. гл. 322). Пролактин (ПРЛ) необходим для лактации. Лютеинизирующий (Л Г) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны контролируют активность половых желез у мужчин и женщин. Тиреотроп­ный гормон (ТТГ, тиреотропин) регулирует функцию щитовидной железы. Адренокор­тикотропный гормон (АКТГ) определяет глюкокортикоидную функцию коры надпо­чечников. Все эти гормоны синтезируются в передней доле гипофиза. Антидиуретичес­кий гормон (аргинин-вазопрессин, АВП) и окситоцин продуцируются нейронами ги­поталамуса и запасаются в задней доле гипофиза (см. гл. 323). АВП контролирует за­держку воды в почках; окситоцин необходим для отделения молока во время лактации (рис. 321-1).

Между передней долей гипофиза и тремя его железами-мишенями — гонадами, корой надпочечников и щитовидной железой существуют важнейшие обратные связи. При недо­статочности или удалении гонад возрастают концентрации ЛГ и ФСГ. Это состояние из­вестно как первичный гипогонадизм. При удалении или разрушении коры надпочечни­ков возникает первичная надпочечниковая недостаточность (или аддисонова болезнь) и в сыворотке крови повышается концентрация АКТГ. Недостаточность щитовидной железы (первичный гипотиреоз) характеризуется повышенной концентрацией ТТГ.

При разрушении или удалении гипофиза исчезновение тропных гормонов приводит к вторичным гипогонадизму, надпочечниковой недостаточности и гипотиреозу. Выпадают также 4)ункции гормона роста и пролактина. Антидиуретическая и окситоцпновые функ­ции при разрушении гипофиза не меняются, если только не затронуты места их образова­ния в гипоталамусе.

Гипофиз в свою очередь находится под контролем гипоталамуса, который вырабаты­вает ряд химических посредников (гормонов). Эти гормоны синтезируются в гипоталаму­се и поступают в систему портальных сосудов и по ним через ножку гипофиза — в его переднюю долю (см. рис. 321-1). При перерезке ножки гипофиза секреция ГР, ЛГ, ФСГ, ТТГ и АКТГ снижалась. Это позволило сделать вывод, что для секреции этих гормонов необходимо стимулирующее влияние гипоталамуса. В отличие от этого уровень пролак­тина после перерезки ножки гипофиза возрастает, свидетельствуя о том, что в норме гипо­таламус оказывает на секрецию пролактина тоническое ингибирующее влияние. Повы­шенная секреция пролактина указывает также на то, что перерезка ножки не приводит к атрофии гипофиза. Если такая перерезка производится не слишком высоко, секреция АВП и окситоцина продолжается главным образом из аксонов, заканчивающихся в срединном возвышении гипоталамуса. При удалении гипоталамуса снижаются уровни ГР, ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ, АВП и окситоцина, но содержание пролактина в плазме увеличивается (см. рис. 321-1).

Рис. 321-1. Связь между гипоталамусом и гипофизом (см. в тексте).

В большинстве случаев гипоталамический контроль секреции гипофизарных гормо­нов осуществляется пептидами (табл. 321-1). Рилизинг-гормон гормона роста (ГРГ) ока­зывает преобладающее влияние на секрецию ГР; кроме того, на секрецию ГР ингибитор­ное действие оказывает соматостатин. Хотя уровни ЛГ и ФСГ в физиологических услови­ях колеблются независимо друг от друга, основную роль в регуляции их секреции играет один и тот же рилизинг-гормон [рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), называемый также гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ)]. Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) контролирует секрецию ТТГ и может влиять на секрецию пролактина, а кор­тикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) контролирует секрецию АКТГ. Кроме того, в качест­ве пролактинингибирующего фактора (ПИФ) выступает дофамин.

Опухоли гипофиза могут приводить как к повышению, так и к снижению продукции его гормонов или механически сдавливать соседние структуры. Наиболее часто опухоли гипофиза продуцируют пролактин и ГР — два гормона, для которых не существует про­стых ингибирующих петель обратной связи с органами-мишенями. Избыток пролактина ведет к галакторее и/или гипогонадизму, а избыток ГР — к гигантизму и акромегалии. АКТГ-секретирующие опухоли обусловливают болезнь Кушинга, ТТГ-секретирующие служат редкой причиной гипертиреоза. Парадоксально, но опухоли, продуцирующие го­надотропины, чаще всего приводят к гипогонадизму. Большие гипофизарные опухоли, сдавливая нормальную железистую ткань или ножку гипофиза, могут вызывать частичный или полный гипопитуитаризм и сопровождаются нарушениями зрительных полей вслед­ствие сдавления перекреста зрительных нервов и другими неврологическими нарушениями, связанными с инвазией опухоли в кавернозные синусы или мозговые структуры.

Поражения гипоталамуса могут вызывать гипопитуитаризм с повышенной секрецией пролактина. Недостаточность АВП, приводящая к несахарному диабету, всегда указыва­ет на поражение гипоталамуса или высокое повреждение ножки гипофиза. При поврежде­нии гипоталамуса могут отмечаться также нарушения чувства жажды, температурной ре­гуляции, аппетита и артериального давления. Крупные новообразования в гипоталамусе вызывают нарушения зрительных полей, закупорку III мозгового желудочка и могут про­никать в соседнюю мозговую ткань.

Таблица 321-1. Гипофизарные и гипофизотропные гормоны

Гипофизарный гормон	Гипофизотропные гормоны
название	структура
Тиреотропин (ТТГ)	Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ)	Трипептид
Адренокортикотропин (АКТГ)	Кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ)	41 аминокислота
Лютеинизирующий гормон (ЛГ)	Рилизинг-гормон лютеи­низирующего гормона (ЛГРГ)	Декапептид
Фолликулостимулирую­щий гормон (ФСГ)	ЛГРГ	Декапептид
Гормон роста (ГР)	Рилизинг-гормон гормона роста (ГРГ) Рилизингибирующий гор­мон гормона роста' (соматостатин, СРИФ)	44 аминокислоты 14 аминокислот
Пролактин	Рилизингибирующий фак­тор пролактина (ПИФ) Пролактин-рилизинг фак­тор (ПРФ)^2	Дофамин Пептид? Вазоактивный интести­нальный полипептид (ВИП)

¹ Соматостатин ингибирует также стимулируемую ТРГ секрецию ТТГ.

² Секрецию пролактина стимулирует и ТРГ.

Питуитарная железа (гипофиз) расположена в турецком седле основной кости в осно­вании черепа и состоит из передней (аденогипофиз) и задней (нейрогипофиз) долей. Про­межуточная доля у человека рудиментарна. В норме масса гипофиза составляет 0,5—0,91

От мозга гипофиз отделяет диафрагма турецкого седла, являющаяся выростом твердой мозговой оболочки, а от сфеноидального синуса спереди и снизу — тонкий слой кости. Лате­ральные стенки турецкого седла примыкают к кавернозным синусам, где проходят внутрен­ние сонные артерии, а также III, IV, V и VI пары черепных нервов. Несколько кпереди от ножки гипофиза тотчас над диафрагмой турецкого седла расположен перекрест зрительных нервов. Поэтому опухоли гипофиза могут сопровождаться нарушением полей зрения, пара­личом черепных нервов или прорастанием в сфеноидальные синусы (рис. 321 -2 и 321 -3).

Гипоталамус занимает пространство, спереди ограниченное перекрестом зрительных нервов, а сзади включающее сосковидные тельца. Сверху гипоталамус отделяется от моз­гового бугра (таламуса) бороздой III желудочка. Округлое нижнее основание гипоталамуса образует серый бугор. Центральная часть основания (называемая воронкой, или сре­динным возвышением) образует дно III желудочка (см. рис. 321-3) и продолжается вниз, образуя ножку гипофиза. Рилизинг-факторы синтезируются в нейронах, лежащих по кра­ям III желудочка, волокна которых оканчиваются в срединном возвышении по соседству с капиллярами портальной системы.

Рис. 321-2. Соотношения между гипофизом, черепными нервами и кавернозными синуса­ми. Вид снизу. (Из J. А. Тагеп, — In: R. С. Schneider et al. (eds). Correlative Neurosm-serv 3d ed, Springfield, 111., Charles C. Thomas, 1982.)

Рис. 321-3. Сагиттальный разрез через гипоталамо-гипофизарный комплекс человека Показаны анатомические соотношения между перекрестом зрительных нервов и ножкой гинойиза (Из Reichlin in: Post et al.) '

Клеточные тела супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса продуци­руют вазопрессин и окситоцин, которые по аксонам нервов супраоптикогипофизарного и паравентрикулогинофизарного трактов попадают в заднюю долю гипофиза.

Связь гипоталамуса с передней долей гипофиза имеет химическую, а не физическую природу. Образуемые гипоталамическими нейронами рилизинг-факторы попадают в пе­реднюю долю гипофиза через портальную систему и стимулируют или ингибируют про­дукцию гипофизарных гормонов. Некоторые нейроны, содержащие вазопрессин, оканчи­ваются и в срединном возвышении, причем вазопрессин может стимулировать секрецию АКТГ и ГР.

Кровоток через переднюю долю гипофиза (0,8 мл/г в 1 мин) выше, чем через любой другой орган тела. Передняя доля снабжается кровью кружным путем через гипоталамус. Две ветви внутренних сонных артерий — верхние гипофизарные артерии (ВГА) разделя­ются в субарахноидальном пространстве вокруг ножки гипофиза и образуют капилляр­ную сеть в срединном возвышении. Эндотелий этих капилляров фенестрирован и легко пропускает гипоталамические рилизинг-гормоны. Перенос веществ из капилляров в сре­динное возвышение также происходит беспрепятственно, поскольку оно расположено вне гематоэнцефалического барьера. Затем капилляры сливаются, образуя 6—10 прямых вен, которые и называют гипоталамо-гипофизарной портальной системой. Эти вены играют основную роль в снабжении передней доли гипофиза кровью и питательными вещества­ми, равно как и информацией из гипоталамуса. Небольшая часть артериальной крови при­носится в переднюю долю гипофиза трабекулярными ветвями ВГА. Задняя доля гипофиза получает всю кровь из нижних гипофизарных артерий.

Передняя доля гипофиза образуется преимущественно из латеральной стенки кармана Ратке — эмбрионального выпячивания задней стенки ротовой полости зародыша. Проли­ферируя, карман Ратке сливается с распространяющимся книзу дивертикулом дна III же­лудочка, который образует заднюю долю гипофиза.

Карман Ратке закрывается растущими долями гипофиза, и впоследствии от него оста­ется в железе тонкая щель (щель Ратке). Это небольшое пространство может сохраняться в виде кисты, выстланной кубическим или цилиндрическим эпителием. Поскольку в процес­се своего роста гипофиз поворачивается, такие кисты располагаются обычно над ним. Рост и пролиферация этих кист может привести к образованию краниофарингиом — опухолей, занимающих, как правило, супраселлярное положение. Развивающаяся основная кость отделяет гипофиз от ротовой полости. Внутри или ниже основной кости могут сохраняться остатки гипофиза, называемые глоточными гипофизами. Эти остатки могут продуциро­вать гипофизарные гормоны и иногда перерождаются в опухоли.

Клетки передней доли гипофиза, подразделяющиеся на пять типов, секретируют шесть разных гормонов: лактотрофы — пролактин, соматотрофы — ГР, гонадотрофы — ЛГ и ФСГ, тиреотрофы — ТТГ и кортикотрофы — АКТГ.

Дата добавления: 2017-01-14