Множественный симметричный липоматоз

Липодистрофии

Липодистрофии характеризуются генерализованным или частичным исчезно­вением жира и метаболическими нарушениями, в том числе инсулинорезистент­ностью, гипергликемией и гипертриглицеридемией. Классификация липодистрофий приведена в табл. 318-1. При генерализованной липодистрофии исчезают практически все жировые запасы, тогда как при частичной жировая ткань атрофируется на ограниченных участках. Простая приобретенная форма частичной липодистрофии распространяется обычно на половину тела, как правило, на верхние отделы. При доминантно наследуемой частичной липодистрофии область лица обычно не страдает. Один из вариантов этого состояния сопровож­дается пороками развития глаз и зубов (синдром Ригера). Очаговая липо­дистрофия может иметь воспалительную или невоспалительную природу. Более всего изучена центрифугальная липодистрофия, при которой у детей в возрасте до 3 лет, начиная с паховой или подмышечной области, атрофия жировой ткани происходит в направлении к центру и по всей брюшной стенке. По краям этого участка появляются краснота и чешуйчатость с воспалительным инфильтратом, видимым при гистологическом исследовании. К возрасту примерно 13 лет атрофия обычно спонтанно исчезает.

Таблица 318-1. Классификация липодистрофий

1. Генерализованная липодистрофия

Врожденная (семейная или спорадическая)

Приобретенная (спорадическая)

2. Частичная липодистрофия

Простая (спорадическая)

Доминантная (семейная)

С поражением конечностей и туловища

С синдромом Ригера

3. Очаговая липодистрофия Воспалительная Невоспалительная

Генерализованная липодистрофия. Этот вид липодистрофии (называется также липоатрофическим диабетом) может быть как врожденным, так и приобретенным. Врожденная наследуется как аутосомный доминантный признак. Мужчины и жен­щины заболевают с одинаковой частотой. Отсутствие жира обычно бывает заметно уже при рождении, но остальные симптомы могут появляться значительно позднее (вплоть до возраста 30 лет). Приобретенная форма часто развивается после какой-либо другой болезни. Обычно ее провоцируют корь, ветряная оспа, коклюш или инфекционный мононуклеоз, но липодистрофия может возникать и при гипо-и гипертиреозе и беременности. В некоторых случаях начальными признаками липодистрофии служат болезненные узелковые утолщения жировой ткани, напоми­нающие острый панникулит (см. далее). Клинические проявления врожденной и приобретенной формы сходны (табл. 318-2).

Атрофия жировой ткани. К характерным признакам относится исчезновение жира. При врожденной форме кожа на лице туго обтягивает кости и все тело лишено жировой прослойки. Редко небольшие количества жировой ткани остаются в области груди. При приобретенной форме на лице она может оста­ваться интактной, но исчезает во всех других отделах. При микроскопическом исследовании можно увидеть жировые клетки, но в них отсутствуют запасы тригли­церидов. Парадоксально, но печень перегружается жиром; в ретикулоэндотелиаль­ной системе определяются нагруженные жиром макрофаги (пенистые клетки). Причина атрофии жировой ткани неизвестна. Сообщалось, что в моче больных с генерализованной липодистрофией обнаружены жиромобилизующие полипептиды, но их роль в патогенезе заболевания остается неизученной.

Кандидатом на роль фактора, вызывающего липодистрофию, служит вещество типа кахектина (фактор некроза опухолей), которое оказывает мощное ингиби­торное действие на липопротеинлипазу и при введении животным обусловливает уменьшение жировых запасов и гипертриглицеридемию. При генерализованной ли­подистрофии активность липопротеинлипазы снижена, как и следовало бы ожидать, если причиной служит кахектиноподобное вещество. Печеночная липаза остается интактной. Поскольку содержание триглицеридов в адипоците обусловливается рав­новесием синтеза и распада жира, альтернативный механизм мог бы заключаться в активации гормоночувствительной липазы, катализирующей гидролиз триглице­ридов в жировой клетке. Так, недостаточность природного ингибитора липазы, например аденозина, могла бы обусловить усиление реакции на физиологические (неувеличенные) концентрации липолитических гормонов. При липодистрофии по­вышение уровня свободных жирных кислот в плазме после введения норадреналина снижено, но это могло бы отражать просто уменьшение запасов триглицеридов.

Несмотря на то что при генерализованной липодистрофии в крови действи­тельно могла бы присутствовать некая молекула, действующая как гормон, этого не может произойти при частичной липодистрофии, при которой аутотрансплантация адипоцитов из пораженной области в интактную приводит к реаккумуляции жира в них, а обратная трансплантация из нормального участка в пораженный приводит к исчезновению жира. Можно предположить роль аутокринного или паракринного фактора. В первом случае клетка должна вырабатывать вещество, действующее на нее самое, а во втором это вещество должно было бы действовать на соседние клетки, но ни в том, ни в другом случае предполагаемый индуктор липодистрофии не должен был бы поступать в кровь и действовать как типичный гормон.

Таблица 318-2. Характеристика липодистрофий

Признак	Липодистрофии
врожденная генерализо­ванная	приобретенная генерализо­ванная	приобретенная частичная	доминантная частичная
Тип наследова­ния	Аутосомный рецессивный	Спорадическая	Обычно спора­дическая	Аутосомный до­минантный
Возраст начала	Младенчество	С детства до зрелого воз­раста	С детства до зрелого воз­раста	Пубертатный период
Распределение по полу	У мужчин и женщин с одинаковой частотой	Чаще у жен­щин	Чаще у жен­щин	Чаще у женщин
Липоатрофия	Лицо, тулови^ ще, конечно­сти	Лицо, тулови­ще, конечно­сти	Лицо, верхняя часть туло­вища, руки	Туловище и ко­нечности
Патология пе­чени	+	++	Редко
Патология по­чек	+	+	++
Инсулинорезис­тентность	+	+	+	+
Гипергликемия	+	+	+	+
Гипертриглице­ридемия	+	+	+	-+-
Acanthosis nigri-cans	+	+	Редко	+
Гипертрофия гениталий	+	+	То же	+
Костный воз­раст	Больше пас­портного	В норме или больше пас­портного	В норме	В норме

Рост и созревание. При врожденной форме, а также начинающейся в раннем детстве приобретенной форме липодистрофии линейный рост в первые несколько лет жизни ускоряется. Однако эпифизы зарастают рано, и поэтому окон­чательный рост обычно остается в пределах нормы. Происходит истинная гипер­трофия мышц, и больной может приобретать акромегалоидный вид (грубые черты лица и крупные кисти и ступни). При врожденной форме часто обращают на себя внимание «торчащие» уши. Увеличены многие внутренние органы, и может при­соединиться генерализованная лимфаденопатия. Причина нарушения роста неиз­вестна. Уровни гормона роста и инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-1/СМ-С) не изменены или снижены. О содержании инсулиноподобного фактора роста II надежные данные отсутствуют. Возможно, что ускоренный рост и псевдоакроме­галия связаны с большой концентрацией инсулина в плазме, что обусловливается инсулинорезистентностью (см. далее). При высоком уровне инсулин мог бы пере­крестно реагировать с рецепторами ИФР-1/СМ-С в мышцах и хрящах, стимулируя тем самым рост.

Печень. Увеличение размеров печени приводит к выпячиванию живота. Ее ожирение может прогрессировать до цирроза, особенно при приобретенной форме липодистрофии. Несколько больных умерли от кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. Если не развивается портальная гипертензия, селезен­ка не увеличивается.

Почки. Размеры почек обычно увеличены. При приобретенной форме липо­дистрофии, хотя и не столь часто, как при частичной липодистрофии, могут опре­деляться протеинурия и нефротический синдром. Часто умеренно повышается артериальное давление.

Гениталии. При врожденной липодистрофии наружные половые органы (половой член и яички у мужчин, клитор и большие половые губы у женщин) обычно гипертрофированы. У женщин часто выявляют поликистоз яичников, обусловливающий клиническую картину синдрома Стейна—Левенталя. Причина этих нарушений неизвестна. Систематические исследования метаболизма гонадо­тропинов, эстрогенов и андрогенов не проводились.

Кожа. Большинство больных страдают acanthosis nigricans. Часто присоеди­няется гипертрихоз лица, шеи, туловища и конечностей. Волосы на голове обычно толстые и курчавые, особенно в детстве.

Центральная нервная система. Почти половина больных с врож­денной липодистрофией отстают в психическом развитии. Пневмоэнцефалография позволяет обнаружить расширение III мозгового желудочка и базальных цистерн. При приобретенной генерализованной липодистрофии нарушения в центральной нервной системе выражены, по-видимому, слабее, хотя были выявлены двое боль­ных с астроцитомами, исходящими из дна III желудочка. Компьютерная томо­графия или исследование с помощью магнитного резонанса проводились лишь у нескольких больных.

Другие аномалии. При генерализованной липодистрофии нередко происходит склерозирование костей и развивается кистозный ангиоматоз. Сердце обычно увеличено в размерах, но сердечная недостаточность развивается редко. У многих больных имеется зоб. Нарушения, сопутствующие генерализованной липодистрофии, перечислены в табл. 318-3.

Таблица 318-3. Аномалии, сопутствующие липодистрофии

Кости	Склероз, кистозный ангиоматоз
Головной мозг	Отсталость психического развития, расширение III же­лудочка
Гениталии	Климатомегалия, поликистоз яичников, увеличение размеров полового члена
Сердце	Кардиомегалия
Почки	Гипертрофия без почечной недостаточности
Печень	Гепатомегалия, ожирение печени, цирроз, печеночная недостаточность
Лимфатические узлы	Генерализованная лимфаденопатия
Кожа	Acanthosis nigricans, гипертрихоз
Щитовидная железа	Эутиреоидный зоб

Метаболические и эндокринные аномалии. Метаболиче­ские аномалии, типичные для генерализованной липодистрофии, можно разделить на три большие группы.

1. Выраженная инсулинорезистентность с гиперглике­мией. Инсулинорезистентность может быть выражена сильнее и слабее. Абсолют­ные или относительные концентрации инсулина и С-белка увеличены, а реакция на экзогенный инсулин снижена. Инсулинорезистентность обусловливается несколь­кими причинами, и у больных сиблингов они могут различаться. Известно много вариантов: повышение клиренса инсулина, снижение числа инсулиновых рецеп­торов, уменьшение их сродства к инсулину, а также пострецепторные дефекты. В плазме содержится биологически активная форма инсулина. Несмотря на высо­кий уровень глюкагона (что указывает на инсулинорезистентность альфа-клеток островков Лангерганса) и повышенную концентрацию свободных жирных кислот, кетоацидоз развивается редко. У одного больного рецидивировали приступы мета­болического ацидоза, расцененного как кетоацидоз. Однако концентрации ацетоацетона и b-гидроксибутирата были типичными для кетоза при голодании, а не кето­ацидоза; по-видимому, в этом случае изменяется концентрация лактата или других органических кислот.

Редко развитие кетоацидоза могло бы быть связано с тем, что инсулино­резистентность не распространяется на печень и скелетные мышцы (или слабее выражена в этих тканях). Уровень гликогена в печени повышен (инсулин стиму­лирует синтез гликогена), а содержание аминокислот с разветвленной цепью в кро­ви при введении инсулина уменьшается так же, как и у здорового человека. Повы­шенный уровень инсулина в крови воротной вены должен был бы противодейство­вать влиянию глюкагона на инсулинчувствительные гепатоциты. Это предотвращало бы активацию синтеза кетоновых тел в печени и обеспечивало бы использование поступающих жирных кислот для синтеза триглицеридов и продукции липопро­теинов очень низкой плотности. Уровень длинноцепочечных жирных кислот в плазме повышен, поскольку при ограничении потребления жира нормализуется их концентрация. Сопровождающий липодистрофию сахарный диабет, если не считать инсулинорезистентности, протекает, по-видимому, типично, включая и развитие поздних осложнений в виде дегенеративных процессов.

2. Гипертриглицеридемия с повышением в крови уров­ней хиломикронов и липопротеинов очень низкой плот­ности. Могут появляться эруптивные ксантомы, липемия сетчатки и рециди­вирующий панкреатит. Несмотря на сниженный уровень липопротеинлипазы и нарушение процессов депонирования триглицеридов в атрофированной жировой ткани, основная причина гипертриглицеридемии заключается в гиперпродукции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) печенью. Это связано, вероятно, с увеличением количества свободных жирных кислот в крови, так как ограничение потребления жира сопровождается снижением скорости продукции ЛПОНП. Может играть роль и гиперинсулинемия, способствующая синтезу жира в печени.

3. Гиперметаболизм при нормальной функции щито­видной железы. Основной обмен обычно повышен, хотя содержание тиреоид­ных гормонов (тироксин, трийодтиронин, реверсивный трийодтиронин) остается в пределах нормы. При избыточном потреблении калорий масса тела больного не увеличивается, что свидетельствует об увеличении затрат калорий в виде потери тепла. Нередко больной потребляет с пищей 5000 ккал/сут. Так, под наблюдением находился ребенок в возрасте 16 мес, у которого количество потребляемых в сутки килокалорий составляло 2400. У одного больного тиреоидэктомия привела к сниже­нию, но не к полной нормализации основного обмена; появились признаки и симптомы гипотиреоза, в результате чего потребовалось лечение тиреоидными гормонами, несмотря на сохраняющийся гиперметаболизм. Таким образом, гипер­метаболизм, очевидно, не обусловливается гипертиреозом. Отсутствуют также при­знаки патологии митохондрий. По-видимому, причиной повышения обмена служит аномальный пищевой термогенез. Обмен повышается после потребления любого основного компонента диеты (жиры, углеводы и белки), но наибольшую роль играет белок. Какие-либо данные о нарушении функции мозгового слоя надпо­чечников отсутствуют.

Течение и методы лечения. Часто причиной смерти больных с генерализованной липодистрофией в молодом возрасте служат печеночная недостаточность, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и почечная недостаточность. Несмотря на почти постоянную гипертриглицеридемию, симптомы ишемической болезни сердца появляются редко. Специфические методы лечения не разработаны, хотя обычно рекомендуют умеренное ограничение калорийности и содержания жира в диете (но не приводящее к уменьшению массы тела). Сооб­щалось о целесообразности добавления к диете триглицеридов, в состав которых входят жирные кислоты со средней длиной цепи. Лечение пимозидом, гипофизэктомия и плазмаферез неэффективны.

Приобретенная частичная липодистрофия. Эта форма липодистрофий диагнос­тируется чаще других и обычно у женщин. Жировая ткань атрофируется в верх­них отделах тела, включая лицо, но ноги не страдают. Реже поражается нижняя половина при интактной верхней части туловища. Иногда жир атрофируется только с одной стороны. Другие анатомические особенности, свойственные гене­рализованной липодистрофии, обычно отсутствуют, равно как и поражение печени. Чаще, чем при других формах, отмечается протеинурия с нефротическим синд­ромом или без него. Может нарушаться система комплемента со снижением уровня С3. В сыворотке определяется С3-нефритический фактор — поликлональ­ный иммуноглобулин G, который взаимодействует с альтернативным путем кон- вертазы, усиливая активацию С3. Уровень С3 может быть снижен и у внешне здоровых родственников первой степени родства, но С3-нефротический фактор у них отсутствует. Могут присоединиться дерматомиозит и синдром Шегрена. В редких случаях частичная липодистрофия прогрессирует и переходит в генера­лизованную форму.

Липодистрофия с доминантным наследованием. Этот вариант характеризуется атрофией жировой ткани конечностей и туловища, но не лица, которое может даже округляться. Свободной от атрофии может быть и область шеи. Заболевание обычно начинается в пубертатном возрасте, но иногда остается скрытым до зрелых лет. Мужчины заболевают редко. В семьях, члены которых страдают синдромом Ригера, этот вариант липодистрофии проявляется обычно в раннем детстве. Как правило, у больного выявляют инсулинорезистентность и гипергликемию. Может развиться и выраженная гипертриглицеридемия и эруптивными ксантомами. Боль­шие половые губы гипертрофированы, определяется поликистоз яичников. Обычно больные страдают acanthosis nigricans. Патология печени и почек отсутствует.

Множественный симметричный липоматоз, которым страдают преимуществен­но мужчины, характеризуется формированием множественных неинкапсулирован­ных липом в разных областях тела. Различают два типа локализации липом. При типе! липомы появляются главным образом в затылочной, надключичной областях и в области дельтовидной мышцы, что придает больному своеобразный вид человека с «бычьей шеей» (воротник Маделунга). Распространяясь в средостение, липоматоз может вызывать обструкцию трахеи или полой вены. В остальных участках тела сохраняется нормальная жировая ткань. При вари­анте 2 липоматоз не ограничивается областью шеи, а распространяется по всему телу, имитируя простое ожирение. Для того чтобы установить точный диаг­ноз, необходимо убедиться в симметричности расположения жировых масс и интактности дистальных отделов рук и ног. При типе 2 глубокий липоматоз отсут­ствует, и обструкции полой вены и трахеи не происходит.

Множественный симметричный липоматоз может быть спорадическим или семейным. В последнем случае постулировано аутосомное доминантное наследо­вание. Многие из больных страдают алкоголизмом. Одновременные недостаточ­ность фолата, макроцитарная анемия и нарушение печеночных функций могут быть связаны именно с алкоголизмом, а не с липоматозом. Определяется выра­женная нейропатия: сенсорная, моторная или автономная, поэтому могут образо­вываться нейропатические язвы в области стопы.

К метаболическим нарушениям относятся гиперурикемия, гипертриглицериде­мия (ЛПОНП, хиломикроны) и, как это ни парадоксально, повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). О диабете не сообщается, хотя может определяться гиперинсулинизм. У некоторых больных был выявлен почечный канальцевый ацидоз.

Причина множественного симметричного липоматоза неясна. Размеры жиро­вых клеток несколько уменьшены по сравнению с нормой, что свидетельствует об их гиперплазии. В изолированных адипоцитах заметно увеличивается актив­ность липопротеинлипазы и нарушается адренергический липолиз. Липолитическая реакция на циклический АМФ остается интактной, что свидетельствует о локали­зации дефекта на уровне комплекса гормональный рецептор — аденилатциклаза. Биохимические нарушения происходят не всегда.

Методы лечения не разработаны, за исключением хирургического удаления липом, вызывающих компрессию. Их можно удалять также из косметических соображений.

Дата добавления: 2017-01-14