Первичная гипероксалурия

Цистиноз

Алкаптонурия

Определение. Алкаптонурия представляет собой редкое нарушение катабо­лизма тирозина. Недостаточность фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты приводит к экскреции больших количеств этой кислоты с мочой и накоплению пигмента (окисленная гомогентизиновая кислота) в соединительной ткани (охроноз). Через много лет охроноз обусловливает развитие особой формы дегенера­тивного артрита.

Этиология и патогенез. Гомогентизиновая кислота — это промежуточный продукт превращения тирозина в фумарат и ацетоацетат. У больных с алкапто­нурией в печени и почках снижена активность оксидазы гомогентизиновой кис­лоты — фермента, катализирующего раскрытие фенольного кольца с образованием малеилацетоуксусной кислоты. В результате в клетках и жидких средах организма накапливается гомогентизиновая кислота. Количество последней в крови больных увеличивается незначительно, поскольку она очень быстро выводится почками. За сутки с мочой может выделяться до 3—7 г гомогентизиновой кислоты, что практически не имеет патофизиологического значения. Однако гомогентизиновая кислота и ее окисленные полимеры связываются коллагеном, что приводит к уси­лению накопления серого или сине-черного пигмента. При этом механизмы разви­тия дистрофических изменений в хрящах, межпозвонковых дисках и других соеди­нительнотканных образованиях неизвестны, но могли бы заключаться в простом химическом раздражении соединительной ткани или нарушении ее метаболизма.

Алкаптонурия была первым заболеванием человека с установленным ауто­сомным рецессивным наследованием. Больные гомозиготы встречаются с частотой примерно 1:200 000. Гетерозиготные носители клинически здоровы и не экскрети­руют гомогентизиновую кислоту с мочой даже после нагрузки тирозином.

Клинические проявления. Алкаптонурия может оставаться нераспознанной вплоть до зрелого возраста, когда у большинства больных развивается дистрофи­ческое повреждение суставов. До того времени способность мочи больных темнеть при стоянии, равно как и легкое изменение окраски склер и ушных раковин, может не привлекать к себе внимания. Последние проявления (изменение окраски) слу­жат обычно самыми ранними внешними признаками заболевания и появляются в возрасте после 20—30 лет. Характерны очаги серо-коричневой пигментации склер и генерализованное потемнение ушных раковин, противозавитка и, наконец, завитка. Ушные хрящи могут фрагментироваться и утолщаться. Охронозный артрит проявляется болью, тугоподвижностью и некоторым ограничением амплитуды движений в тазобедренных, коленных и плечевых суставах. Появля­ются непостоянные приступы острого артрита, которые могут напоминать ревма­тоидные, но мелкие суставы обычно остаются интактными. Часто поздние прояв­ления сводятся к ограничению подвижности и анкилозу пояснично-крестцового отдела позвоночника. Присоединяется пигментация сердечных клапанов, гортани, барабанной перепонки и кожи. Иногда у больных в почках или предстательной железе образуются пигментированные камни. У больных старшего возраста чаще определяются дистрофические изменения сердечно-сосудистой системы.

Диагностика. Алкаптонурию следует подозревать у лиц, моча которых при стоянии темнеет до черноты, но в условиях пользования современными ватеркло­зетами этот признак удается наблюдать нечасто. Диагноз ставят обычно на осно­вании триады симптомов: дегенеративного артрита, охронозной пигментации и по­чернении мочи после ее подщелачивания. Присутствие гомогентизиновой кислоты в моче можно предположить и на основании других тестов: при добавлении хлори­стого железа моча приобретает фиолетово-черный цвет, реагента Бенедикта — коричневую окраску, а насыщенного раствора нитрата серебра — в черную. Резуль­таты этих скрининг-тестов можно подтвердить хроматографическими, фермента­тивными или спектрофотометрическими определениями гомогентизиновой кислоты. Патогномоничные признаки выявляются с помощью рентгенографии поясничного отдела позвоночника. На рентгенограммах обнаруживают дегенерацию и плотную кальцинацию межпозвонковых дисков, а также сужение межпозвонковых про­странств.

Лечение. Специфического лечения при охронозном артрите не существует. Симптоматику со стороны суставов можно было бы ослабить, уменьшив накоп­ление и отложение гомогентизиновой кислоты путем ограничения потребления с пищей фенилаланина и тирозина, но продолжительность заболевания не позво­ляет предпринимать подобных попыток. Поскольку окислению и полимеризации гомогентизиновой кислоты in vitro препятствует аскорбиновая кислота, предпола­галась возможность ее использования в качестве средства, снижающего образо­вание и отложение пигмента. Эффективность этого метода лечения не установ­лена. Симптоматическое лечение сходно с таковым при остеоартрите (гл. 274).

Определение. Цистиноз — это редкое заболевание, характеризующееся накоп­лением свободного цистина в лизосомах разных тканей организма. Это приводит к появлению кристаллов цистина в роговице, конъюнктиве, костном мозге, лимфа­тических узлах, лейкоцитах и внутренних органах. Известны три формы болезни: инфантильная (нефропатическая), обусловливающая развитие синдрома Фанкони и почечной недостаточности в течение первых 10 лет жизни, ювенильная (проме­жуточная), при которой поражение почек проявляется в течение второго 10-летия жизни, и взрослая (доброкачественная), характеризующаяся отложениями цистина в роговице, но не в почках.

Этиология и патогенез. Главный дефект при цистинозе заключается в на­рушении «оттока» цистина из лизосом, а не в нарушении его распада. Этот «отток» представляет собой активный АТФ-зависимый процесс. При инфантильной форме содержание цистина в тканях может превышать норму более чем в 100 раз, а при взрослой форме — более чем в 30 раз. Внутриклеточный цистин локализуется в лизосомах и не обменивается с другими внутри- и внеклеточными пулами аминокислоты. Концентрация цистина в плазме и моче существенно не увеличива­ется.

Степень накопления кристаллов цистина у разных больных варьирует в зави­симости от формы заболевания и способов обработки проб ткани. Накопление цистина в почках при инфантильной и ювенильной формах болезни сопровожда­ется почечной недостаточностью. Почки становятся бледными и сморщенными, их капсула сливается с паренхимой, исчезает граница между корковым и мозго­вым слоем. При микроскопии обнаруживается нарушение целостности нефрона; клубочки гиалинизированы, прослойка соединительной ткани увеличена, нормаль­ный эпителий канальцев замещен кубовидными клетками. Сужение и укорочение проксимальных канальцев обусловливает их деформацию в виде лебединой шеи, что характерно, но не патогномонично для цистиноза. При инфантильной и юве­нильной формах болезни иногда отмечают очаговую депигментацию и дегенерацию периферических отделов сетчатки глаз. Кристаллы цистина могут откладываться также в конъюнктиве и сосудистой оболочке глаз.

Любая форма цистиноза наследуется, по-видимому, как аутосомный рецес­сивный признак. Облигатные гетерозиготы по внутриклеточному содержанию цис­тина занимают промежуточное положение между здоровыми и больными, но клинические симптомы у них отсутствуют.

Клинические проявления. При инфантильной форме болезни нарушения про­являются обычно в возрасте 4—6 мес. Рост ребенка задерживается, у него появ­ляются рвота, лихорадочное состояние, присоединяются резистентный к витамину D рахит, полиурия, дегидратация и метаболический ацидоз. Генерализованная дисфункция проксимальных канальцев (синдром Фанкони) приводит к гиперфос­фатурии и гипофосфатемии, почечной глюкозурии, общей аминоацидурии, гипоурикемии и зачастую к гипокалиемии. На прогрессирование клубочковой недоста­точности могут влиять пиелонефрит и интерстициальный фиброз. Смерть от уремии или случайной инфекции наступает обычно в возрасте до 10 лет. В течение нескольких первых лет жизни отмечается фотофобия из-за отло­жений цистина в роговице, еще раньше может проявиться дегенерация сет­чатки.

В отличие от этого при взрослой форме болезни развивается лишь глазная патология. К основным симптомам относятся фотофобия, головная боль и чув­ство жжения или зуда в глазах. Функция клубочков и канальцев почек, а также целостность сетчатки сохраняются. Признаки ювенильной формы болезни зани­мают промежуточное положение между этими крайними формами. У этих больных в процесс вовлекаются как глаза, так и почки, но последние незначительно стра­дают до второго 10-летия жизни. Однако, хотя почки страдают меньше, чем при инфантильной форме болезни, больные умирают в конце концов именно от почечной недостаточности.

Диагностика. Цистиноз следует подозревать у любого ребенка с резистентным к витамину D рахитом, синдромом Фанкони или клубочковой недостаточностью. Гексагональные или прямоугольные кристаллы цистина можно обнаружить в рого­вице (при исследовании с помощью щелевой лампы), в лейкоцитах перифериче­ской крови или костного мозга или в биоптатах слизистой оболочки прямой кишки. Диагноз подтверждают путем количественного определения цистина в лейкоцитах периферической крови или в культуре фибробластов. Инфантильная форма болезни диагностируется пренатально по повышенному уровню цистина в культуре клеток амниотической жидкости.

Лечение. Взрослая форма протекает доброкачественно и не требует лечения. Симптоматическое лечение при болезни почек при инфантильной или ювенильной форме цистиноза не отличается от такового при других видах хронической почеч­ной недостаточности: обеспечение адекватного потребления жидкости во избежание дегидратации, коррекция метаболического ацидоза и потребление дополнительных количеств кальция, фосфата и витамина D, что направлено на борьбу с рахитом. Эти мероприятия могут в течение определенного времени поддерживать рост, раз­витие и хорошее самочувствие больных детей. Предпринимались попытки исполь­зования двух видов более специфического лечения, но они не сопровождались большим успехом. Обедненная цистином диета не предотвращала прогрессирования почечной патологии. Точно так же применение сульфгидрильных реагентов (пе­ницилламин, димеркапрол) и восстановителей (витамин С) не сопровождалось долговременным эффектом.

Наиболее перспективным видом лечения нефропатического цистиноза служит пересадка почки. Этот метод был применен при лечении более чем 20 детей с по­следней стадией почечной недостаточности. У больных, перенесших операцию и избежавших иммунологических проблем, функция почки нормализовалась. В транс­плантированных почках не развивались типичные для цистиноза функциональные нарушения (например, синдром Фанкони или клубочковая недостаточность). Однако в них иногда вновь накапливалось некоторое количество цистина, вероятно, из-за миграции интерстициальных или мезангиальных клеток организма-хозяина.

Определение. Первичная гипероксалурия — это общее название двух редких нарушений, характеризующихся хронической экскрецией с мочой избыточных количеств щавелевой кислоты, почечными камнями из оксалата кальция и нефро­кальцинозом. Как правило, при той и другой форме болезни уже в ранние годы жизни развивается почечная недостаточность и больные умирают от уремии. При аутопсии как в почках, так и во внепочечных тканях обнаруживают распростра­ненные очаги отложений оксалата кальция. Это состояние называют оксалозом.

Этиология и патогенез. Метаболическая основа первичной гипероксалурии ле­жит в нарушении путей обмена глиоксилата. При гипероксалурии I типа повышена экскреция с мочой оксалата, а также окисленных и восстановленных форм глиокси­лата. Ускоренный синтез этих веществ объясняется блокадой альтернативного пути обмена глиоксилата. В печени, почках и селезенке снижена активность a-кетоглутаратглиоксилаткарболигазы, катализирующей образование a-гидрокси-b-кетоадипиновой кислоты. Возникающее в результате увеличение глиоксилатного пула приводит к усилению как окисления глиоксилата в оксалат, так и восстановления его в гликолат. Обе эти двууглеродные кислоты экскретируются с мочой в избы­точном количестве. При гипероксалурии II типа повышена экскреция с мочой не только оксалата, но и L-глицериновой кислоты. При этом в лейкоцитах (и, вероят­но, в других клетках) отсутствует активность дегидрогеназы D-глицериновой кис­лоты — фермента, катализирующего восстановление гидроксипирувата в D-глицериновую кислоту в катаболических реакциях обмена серина. Накапливающийся гидроксипируват вместо этого восстанавливается лактатдегидрогеназой в L-изомер глицерата, который и экскретируется с мочой. Восстановление гидроксипирувата каким-то образом сопряжено с окислением глиоксилата в оксалат, т. е. с образо­ванием повышенных количеств последнего. Оба нарушения наследуются, по-види­мому, как аутосомные рецессивные признаки. У гетерозигот клиническая симпто­матика отсутствует.

Патогенез камнеобразования в почках, нефрокальциноза и оксалоза непосред­ственно связан с нерастворимостью оксалата кальция. Вне почек большие скоп­ления оксалата выявляются в сердце, стенках артерий и вен, мочеполовых путях у мужчин и в костях.

Клинические проявления. Нефролитиаз и оксалоз могут проявляться уже на первом году жизни. У большинства больных почечные колики или гематурия возникают в возрасте 2—10 лет, а уремия развивается в возрасте до 20 лет. С появ­лением уремии у больных могут возникать резкие спазмы периферических артерий и некроз их стенок, что приводит к сосудистой недостаточности. По мере сниже­ния функции почек экскреция оксалата уменьшается. При позднем появлении симптомов больные могут достигать возраста 50—60 лет, несмотря на рецидивирую­щий нефролитиаз.

Диагностика. У здоровых детей или взрослых лиц суточная экскреция окса­лата не достигает 60 мг на 1,73 м² поверхности тела. У больных с гипероксалурией I или II типа этот показатель превышает норму в 2—4 раза. Дифференцировать два типа первичной гипероксалурии можно по результатам определения других органических кислот: для I типа характерна экскреция гликолевой кислоты, а для II — L-глицериновой кислоты. Необходимо исключить недостаточность пиридок­сина или хронический процесс в подвздошной кишке, так как эти состояния также могут сопровождаться экскрецией избыточных количеств оксалата.

Лечение. Удовлетворительного лечения не существует. Уровень оксалата в моче удается временно снизить путем увеличения скорости мочеотделения. Он может снижаться и после введения больших доз пиридоксина (100 мг/сут), но его длительный эффект выражен слабо. Частота приступов почечной колики умень­шается, по-видимому, при соблюдении диеты с высоким содержанием фосфата, но экскреция оксалата при этом не изменяется. Не помогает и пересадка почки, так как отложение оксалата кальция нарушает функцию трансплантированного органа.

ГЛАВА 308. ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ МЕМБРАННОГО ТРАНСПОРТА

Леон Е. Розенберг, Элизабет М. Шорт (Leon Е. Rosenberg, Elizabeth M. Short)

Перенос ряда молекул через плазматическую мембрану клетки осуществля­ется транспортными системами, специфичность которых определяется мембран­ными рецепторами и белками-переносчиками. Эти компоненты мембраны «распо­знают» отдельные молекулы или структурно близкие к ним вещества и катали­зируют их трансмембранное перемещение с помощью недостаточно изученных механизмов. Нарушения, обсуждаемые в настоящей главе, имеют три общие чер­ты: каждое из них характеризуется специфическим дефектом транспорта одного или нескольких соединений, наследуется как доминантный или рецессивный признак, что указывает на повреждение единичного генетического локуса и отра­жает, по-видимому, первичное изменение специфического мембранного белка. Многие из этих нарушений достаточно хорошо охарактеризованы физиологически, но ни при одном из них не выделен предположительно мутантный транспортный белок.

У человека обнаружено более 20 наследственных нарушений мембранного транспорта (табл. 308-1). При большинстве из них в процесс вовлекается только кишечник и/или почки. Нарушается транспорт веществ многочисленных классов, в том числе аминокислот, Сахаров, катионов, анионов, витаминов и воды. Некото­рые из этих нарушений обсуждаются в других главах. В настоящей же главе обсуж­даются нарушения транспорта аминокислот, гексоз, уратов и хлоридов.

Таблица 308-1. Генетические нарушения процессов мембранного транспорта

Класс веществ и нарушение

Отдельные субстраты

Ткани, в которых проявляется нарушение транспорта

Предполагаемая молеку­лярная основа болезни

Основные клинические проявления

Способ наследования

Главы, в которых обсужда­ется на­рушение

Аминокислоты

Классическая цистинурия

Цистин, лизин, арги­нин, орнитин

Проксимальные по­чечные канальцы, сли­зистая оболочка тощей кишки

Мутация общего тран­спортного белка для двухосновных аминокис­лот и цистина

Цистиновый нефроли­тиаз

Аутосом­ный рецес­сивный

Гл. 308

Повышенная экскреция двух­основных ами­нокислот

Лизин,ар­гинин, орни­тин

То же

Мутация транспортно­го белка для двухоснов­ных аминокислот

Тип I: умеренная за­держка развития Тип II: непереноси­мость белка, гипераммо­ниемия, задержка разви­тия

То же

Гл. 308

Гиперцисти­нурия

Цистин

Проксимальные по­чечные канальцы

Мутация транспортно­го белка для цистина

Некоторый риск цис-тинового нефролитиаза

»»

Гл. 308

Лизинурия

Лизин

Проксимальные по­чечные канальцы, сли­зистая оболочка тощей кишки

Мутация транспортно­го белка для лизина

Судороги, задержка физического и психиче­ского развития

Возможно, аутосомный рецессивный

Гл. 308

Болезнь Хар-тнупа

Нейтраль­ные амино­кислоты

То же

Мутация общего тран­спортного белка для нейтральных аминокис­лот

Постоянно повышен­ная экскреция нейтраль­ных аминокислот, перио­дически возникающие симптомы пеллагры

Аутосом­ный рецес­сивный

Гл. 308

Нарушение всасывания триптофана

Трипто­фан

Слизистая оболочка тощей кишки

Мутация транспортно­го белка для триптофана

Индолурия,гиперкаль­циемия?, нефрокальци­ноз?

Вероятно, аутосомный рецессивный

Гл. 308

Нарушение всасывания метионина -L.

Метионин

То же

Мутация транспортно­го белка для метионина

Повышенная экскре­ция а-гидроксимасляной кислоты, белые волосы, умственная отсталость, судороги, приступы одышки, отеки

То же

Гл. 308

Гистидинурия

Гистидин

Проксимальные по­чечные канальцы, сли­зистая оболочка тощей кишки

Мутация транспортно­го белка для гистидина

Задержка психическо­го развития

Аутосом­ный рецес­сивный

Гл. 308

Иминоглицин-урия

Глицин, пролин, гид-роксипролин

То же

Мутация общего тран­спортного белка для гли­цина и иминокислот

Нет

То же

Гл.308

Повышенная экскреция ди­карбоновых аминокислот

Глутами­новая кисло­та, аспара­гиновая кис­лота

»»

Мутация общего тран­спортного белка для ди­карбоновых аминокислот

Нет

Вероятно, аутосомный рецессивный

Гл. 308

Гексозы

Почечная глюкозурия

D-глюкоза

Проксимальные по­чечные канальцы

Мутация транспортно­го белка для D-глюкозы

Глюкозурия при нор­мальном уровне глюкозы в крови

Аутосом­ный рецес­сивный

Гл. 308

Нарушение всасывания глюкозы и га­лактозы

D-глюко-за, D-галак-тоза

Слизистая оболочка тощей кишки, прокси­мальные почечные ка­нальцы

Мутация общего тран­спортного белка для глю­козы и галактозы

Водная диарея при приеме глюкозы, лакто­зы, сахарозы или галак­тозы

То же

Гл. 237, 308

^ Липиды

Семейная ги­перхолестерине­мия

Холесте­рин

Фибробласты, лим­фоидная ткань, лейко­циты

Мутация мембранного рецепторного белка для холестерина ЛПНП

Гиперхолестеринемия, ксантоматоз сухожилий, старческая дуга, атеро­склероз коронарных ар­терий

Аутосом­ный доми­нантный

Гл. 315

Ураты

Гипоурике-мия

Мочевая кислота

Проксимальные по­чечные канальцы

Мутация транспортно­го белка для уратов

Гипоурикемия, гипер­урикозурия, гиперкаль­циурия?

Аутосом­ный рецес­сивный

Гл. 308

Анионы

Семейный ги­пофосфатеми­ческий рахит

Неоргани­ческий фос­фат

Проксимальные по­чечные канальцы сли­зистой оболочки тощей кишки

Мутация транспортно­го белка для неорганиче­ского фосфата

Гипофосфатемия, фосфатурия, фосфатопе-нический рахит/остеома­ляция

Х-сцеп-ленный до­минантный

Гл. 337

Врожденная хлоридорея

Хлорид

Слизистая оболочка подвздошной и тол­стой кишки

Мутация белка-пере­носчика ci/нсог-об- менной помпы

Гидрамниоз, водная диарея, повышенное со­держание хлоридов в ка­ле, ахлоридурия, метабо­лический алкалоз с гипо­волемией, гиперальдосте­

Аутосом­ный рецес­сивный

Гл. 237 308

Семейный зоб

Неоргани­ческий йодид

Щитовидная желе­за, слюнные железы, слизистая оболочка желудка

Мутация транспортно­го белка для йодида

ронизм Врожденный гипоти­реоз (кретинизм), зоб

Вероятно, аутосомный рецессивный

Гл. 324

Катионы

Ацидоз вслед­ствие наруше­ния функции дистальных почечных ка­нальцев (тип I — градиент

Ион водо­рода

Дистальные почеч­ные канальцы

Мутация белка-пере­носчика Н^-помпы в дис­тальных канальцах

Гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, приобретенный нефро­кальциноз и гиперкаль­циурия

Аутосом­ный доми­нантный

Гл. 228

Н+) Ацидоз вслед­ствие наруше­ния функции проксимальных почечных ка­нальцев (тип II — потеря НСОз-)

Ион водо­рода

Проксимальные по­чечные канальцы

Мутация белка-пере­носчика Н^помпы в проксимальных канальт цах

Гиперхлоремический ацидоз, потеря бикарбо­ната

Вероятно, аутосомный рецессивный

Гл.228

Болезнь Мен-кеса

Медь

Клетки двенадцати­перстной и тощей киш­ки

Возможно, дефект транспортного белка на серозной поверхности или внутри клеток

Тяжелая психическая отсталость, дистрофия волос (короткие и тол­стые волосы), типичные черты лица, извитость со­судов, косточки в кост-,ных швах, нестабиль­ность температуры тела

Х-сцеп-ленный ре­цессивный

Гл. 77, 319

Наследствен­ные сфероци­тоз, эллиптоци-' тоз, овалоцитоз, стоматоцитоз

Натрий

Мембрана эритроци­тов

Мутация мембранных структур (липиды или белки?), приводящая к повышенной проницае­мости для натрия

Повышенная хруп­кость эритроцитов, при­водящая к той или иной степени гемолитической анемии, спленомегалии и желтухе; форма эритро­цитов соответственно сферическая, эллиптиче­ская, овальная или дис­ковидная

Каждое из изменений морфологии эритроцитов наследуется порознь аутосомным доминант­ным спосо­бом

Гл. 287

Вода

Нефрогенный несахарный диабет (резис­тентный к АВП)

Вода

Дистальные почеч­ные канальцы

Отсутствие активации А ВП-чувствительной аденилатциклазы на лю­минальной поверхности клеток; возможно, де­фект рецепторного или ферментного белка

Полиурия, полидип­сия, гипостенурия

Х-сцеп-ленный ре­цессивный

Гл. 228

Витамины

Ювенильная пернициозная анемия

Кобал­амин (вита­мин В|2)

Слизистая оболочка подвздошной кишки

Мутация рецептора для комплекса внутрен­ний фактор—кобаламин

Мегалобластическая анемия

Аутосом­ный рецес­сивный

Гл. 285

Нарушение всасывания фо­лата

Фолиевая кислота

Тонкий кишечник

Мутация транспортно­го белка для фолата

То же

То же

Гл. 285

Множествен­ная недостаточ­ность карбокси-лазы (тип II)

Биотин

То же

Мутация транспортно­го белка для биотина

Кетоацидоз, алопеция, экзематозная сыпь

Неизвес­тен

Дата добавления: 2017-01-14