Гомоцистинурии

Лечение

Многие больные с наследственными метаболическими дефектами, особенно если выяснены их биологические основы, легко поддаются лечению. По мере уве­личения объема знаний о мутациях, ответственных за конкретные заболевания, и о химических последствиях этих мутаций наверняка появится возможность с помощью специальных лечебных программ компенсировать или менять течение и других врожденных аномалий. Лечение преследует две цели: первая предусматри­вает воздействие на сам генотип больного, вторая — изменение окружающей среды таким образом, чтобы смягчить вредный эффект мутантного фенотипа. До на­стоящего времени успехи в лечении связаны лишь со вторым подходом. Несмотря на то что возможность изменения генотипа и вызывает значительный интерес, клиническое использование этого подхода остается всего лишь надеждой.

Успех терапии на фенотипическом уровне связан с рядом условий. Прежде всего необходимо установить правильный диагноз. Некоторые врожденные нару­шения, такие как фенилкетонурия, имеют безвредные фенокопии, характери­зующиеся транзиторными, но аналогичными биохимическими изменениями у ново­рожденных. Если при истинной фенилкетонурии диета с низким содержанием фенилаланина смягчает осложнения со стороны центральной нервной системы, то у новорожденных с. транзиторной гиперфенилаланинемией из-за задержки созре­вания фенилаланингидроксилазы она может оказать катастрофическое действие на рост и развитие. Затем врач должен быть убежден, что аномалия опасна для здоровья и требует проведения лечебных мероприятий. Как уже упоминалось, некоторые врожденные аномалии, например, пентоз- или иминоглицинурия, не сопровождаются сколько-нибудь существенными клиническими проявлениями и лечения при них не требуется. Наконец, любую терапевтическую программу необходимо постоянно оценивать на предмет вредных последствий, равно как и для доказательства ее эффективности. Иногда это трудно разделить. При болезни Уилсона пеницилламин является эффективным средством, так как образует хелаты с медью; он также способствует растворению цистина и предотвращает образование камней при цистинурии. К сожалению, препарат вызывает и вредные эффекты, что снижает его ценность и требует тщательного медицинского наблюдения.

Методы лечения. Модификация фенотипа достигается многими путями, кото­рые зависят от характера аномалии и сроков проявления ее эффектов. Методы лечения бывают консервативными и хирургическими, причем по разнообразию и опыту использования первые значительно превосходят вторые.

Исключение препаратов. При некоторых аномалиях клинические последствия можно смягчить или полностью предотвратить, исключив определенные воздействия внешней среды. Например, приступы гемолиза у больных с недоста­точностью Г-6-ФД можно значительно ослабить, исключив прием таких препаратов, как примахин или сульфаниламиды,, и таких пищевых продуктов, как бобы. Точно так же продолжительная остановка дыхания после введения сукцинилхолина у лиц с недостаточностью псевдохолинэстеразы не наступает, если это анестезирующее средство не применять. Примерами аналогичного подхода служит исключение барбитуратов и многих других препаратов из используемых при острой интермитти­рующей порфирии, а также отказ от курения и вдыхания других вредных дымов при недостаточности a i-антитрипсина.

Ограничения. Известны многочисленные аномалии, при которых феноти­пические изменения связаны с накоплением отдельных субстратов или побочных продуктов их метаболизма. Проявления этих аномалий можно смягчить путем ограничения потребления соответствующих субстратов или их предшественников, если, конечно, субстрат служит незаменимым компонентом диеты и, следовательно, не вырабатывается организмом. К примерам врожденных дефектов, эффективно корригируемых таким образом, относятся фенилкетонурия, повышенная экскреция с мочой кетокислот с разветвленной цепью (кетоацидурия), гомоцистинурия, галактоземия, эссенциальная фруктозурия и болезнь Рефсума. Подобно этому, больные с нарушением всасывания глюкозы и галактозы, у которых при потребле­нии пищи, содержащей лактозу, развивается тяжелая диарея, чувствуют себя впол­не удовлетворительно при изменении источника пищевых углеводов. Напротив, диетические ограничения не помогают при гиперпролин-, гидроксипролин- или цитруллинемии, поскольку соответствующие аминокислоты в большом количестве синтезируются de novo. Даже при состояниях, при которых диетические огра­ничения могут принести пользу, возникает вопрос об их продолжительности. Вред­ное влияние избытка фенилаланина, галактозы и аминокислот или кетокислот с разветвленной цепью может проявляться лишь в первые годы жизни, когда ско­рость развития и организации функций головного мозга максимальна. Если это так, то после определенного возраста диетические ограничения следовало бы осла­бить или вообще отменить. Более четкие рекомендации требуют большего клини­ческого опыта.

Заместительная терапия. Многие болезни, связанные с неспособ­ностью организма синтезировать определенные белки или продукты с низкой молекулярной массой, легко поддаются заместительной терапии. К врожденным дефектам, корригируемым при парентеральном заместительном введении белка, от­носятся гемофилия и агаммаглобулинемия. Эффективность заместительной терапии в этих случаях обусловлена тем, что в крови здорового человека содержится избы­ток отсутствующих у больных белков. Однако в большинстве случаев аномальный белок или фермент локализуется только в какой-то одной из внутриклеточных органелл и содержится в ней в очень малом количестве. В этих случаях замести­тельная терапия затруднительна или вообще невозможна по трем причинам: во-первых, из-за трудности очистки или синтеза больших количеств специфиче­ского белка, во-вторых, из-за того, что простое парентеральное введение белка не обеспечивает его поступления в необходимую часть клетки, в-третьих, из-за того, что белок может обусловить вредные иммунологические реакции. Несмотря на эти трудности, попытки подобного лечения продолжаются. Например, в некоторых случаях при болезни Гоше внутривенно вводят очищенную глюкоцереброзидазу человека. У больного при этом умеренно снижается уровень глюкоцереброзидов в тканях, свидетельствующий о том, что какая-то доля фермента поглотилась клет­ками и за короткое время оказала внутриклеточное действие. Углубление знаний о механизмах поступления белков в различные клеточные органеллы будет способ­ствовать совершенствованию стратегии заместительной терапии.

Клинические проявления болезни могут быть связаны не с белком, синтез которого нарушен, а с продуктом заблокированной метаболической реакции. При ряде вариантов врожденной гиперплазии надпочечников блокируется синтез корти­зола, и заместительная терапия этим стероидом приводит к резкому улучшению состояния больного. Точно так же введение тиреоидных гормонов и уридина ку­пирует тяжелые клинические проявления соответственно семейного зобного крети­низма и избыточной экскреции с мочой оротовой кислоты.

Добавки. При некоторых метаболических нарушениях улучшение клиниче­ского состояния и/или коррекция биохимических показателей происходят при назначении дополнительных количеств тех или иных витаминов. Впервые это было установлено при наблюдении за больными детьми, у которых приступы удавалось купировать только сверхфизиологическими дозами пиридоксина. В настоящее вре­мя известно более 20 нарушений, корригируемых добавками того или иного вита­мина. Большинство из них обусловлено первичными ферментными дефектами, заключающимися в нарушении сродства к кофактору. Другие определяются пер­вичными нарушениями путей синтеза кофермента или метаболита из предшест­венника-витамина. В эту категорию входит ряд аномалий, корригируемых кобаламином (витамин B12), фолатом или витамином D. Опыт продолжительного приме­нения витаминных добавок пока еще ограничен.

Лекарственные препараты. Клинические проявления некоторых врожденных нарушений метаболизма обусловливаются накоплением определенных веществ в одной или нескольких тканях. Лечение при этом может быть эффектив­ным в результате либо повышения экскреции накапливающихся химических соединений, либо блокады их образования. Накопление меди при болезни Уилсона можно блокировать с помощью таких средств, как пеницилламин, образующий хелаты с медью и усиливающий ее экскрецию. Экскреция железа при гемохрома­тозе увеличивается после флеботомии и под действием деферроксамина. Пени­цилламин способствует также растворению кристаллов цистина при цистинурии, реагируя с этой аминокислотой и образуя более растворимый дисульфид цистеинпеницилламин. В этом случае количество экскретируемого цистина не меняется, но его химическая форма модифицируется благоприятным образом. Отложения моче­вой кислоты при подагре уменьшаются при лечении как лекарственными препа­ратами, повышающими ее экскрецию (например, сульфинпиразол и пробенецид), так и ингибиторами метаболизма (например, аллопуринол), тормозящими биосин­тез мочевой кислоты.

Хирургическое лечение. К хирургическим методам прибегают лишь при немногих состояниях, например при подагре, цистинурии и оксалозе, при которых нефро- или уретеролитотомия может значительно уменьшить проявления болезни, пока не начато проведение других лечебных мероприятий. Согласно данным ряда авторов, при некоторых заболеваниях полезной оказывается пере­садка органов. Так, при цистинозе, гипероксалурии и болезни Фабри производили пересадку почек. Цель операции заключалась в восстановлении почечной функции при состояниях, сопровождающихся прогрессирующими и в конечном счете ле­тальными повреждениями почек. Результаты при этом неоднозначны. При ги­пероксалурии пересаженная почка оказалась разрушенной отложениями оксалатов. При цистинозе этого не происходило. Вторая цель пересадки заключается в восста­новлении нарушенной функции. Так, при комбинированном иммунодефиците под­садка печеночных клеток плода или тимоцитов сопровождается улучшением кли­нического состояния. Аналогичные положительные результаты пересадки костного мозга известны и йри других иммунодефицитах и р-талассемии. В будущем боль­ным с гемофилией или агаммаглобулинемией можно будет, вероятно, транспланти­ровать селезенки. Длительный эффект операции должен определяться присут­ствием постоянного источника антигемофилического глобулина или гамма-глобу­лина соответственно. Подобным образом для лечения болезни Уилсона, тирозинемии и гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии с успехом транспланти­ровали печень. Этот подход следует, конечно, испытать и при других врожденных дефектах, поскольку при таких состояниях, как болезнь накопления гликогена, повышенная экскреция с мочой кетокислот с разветвленной цепью и дефекты фер­ментов мочевинного цикла, соотношение риска оперативного вмешательства и его положительных эффектов сдвигается в сторону последних.

ГЛАВА 306. ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ

Леон Е. Розенберг (Leon Е. Rosenberg)

Все полипептиды и белки представляют собой полимеры 20 различных амино­кислот. Восемь из них, называемые незаменимыми, не синтезируются в организме человека, поэтому их необходимо вводить с пищевыми продуктами. Остальные образуются эндогенно. Несмотря на то что большая часть содержащихся в организме аминокислот связана в белках, все же внутри клетки содержатся не­большие пулы свободных аминокислот, которые находятся в равновесии с их внеклеточными резервуарами в плазме, спинномозговой жидкости и просветах кишечника и почечных канальцев. С физиологической точки зрения, аминокисло­ты — это нечто большее, чем просто «строительные блоки». Одни из них (глицин, у-аминомасляная кислота) выполняют функцию нейромедиаторов, другие (фенил­аланин, тирозин, триптофан, глицин) служат предшественниками гормонов, ко­ферментов, пигментов, пуринов и пиримидинов. Каждая аминокислота распадается своим собственным путем, в результате чего ее азотистые и углеродные компоненты используются для синтеза других аминокислот, углеводов и липидов.

Современные представления о врожденных метаболических болезнях в значи­тельной мере основываются на результатах изучения нарушений обмена амино­кислот. В настоящее время известно более 70 врожденных аминоацидопатий; число рассматриваемых в настоящей и следующей главах нарушений катаболизма аминокислот (примерно 60) намного превосходит количество нарушений их транспорта (примерно 10), обсуждаемых в гл. 308. Каждое из этих нарушений встречается редко; их частота колеблется от 1:10000 для фенилкетонурии до 1:200 000 для алкаптонурии. Однако их суммарная частота составляет, вероятно, 1:500—1:1000 живых новорожденных.

Скрытые признаки врожденных нарушений катаболизма аминокислот приве­дены в табл. 306-1. Как правило, эти нарушения называют по веществу, накапли­вающемуся в наибольших концентрациях в крови (-емии) или моче (-урии). При многих состояниях определяется избыток аминокислоты-предшественника, при других накапливаются продукты ее распада. Естественно, что характер нару­шения зависит от места ферментативного блока, обратимости реакций, проте­кающих выше поврежденного звена, и существования альтернативных путей «утеч­ки» метаболитов. Для некоторых аминокислот, таких как серосодержащие или с разветвленной цепью, известны нарушения почти каждого этапа катаболизма, для других же в наших знаниях остается еще много пробелов. Аминоацидопатиям свойственна биохимическая и генетическая гетерогенность. Так, различают четыре формы гиперфенилаланинемии, три варианта гомоцистинурии и пять типов метил-малоновой ацидемии. Все эти варианты представляют не только химический, но и клинический интерес.

Проявления аминоацидопатий широко варьируют (см. табл. 306-1). При неко­торых из них, например при саркозин- или гиперпролинемии, клинические по­следствия, по-видимому, вообще отсутствуют. На противоположном краю ряда находятся состояния (полная недостаточность орнитинтранскарбамилазы или дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью), которые без лечения приводят к смерти новорожденных. Более чем в половине случаев при нарушениях страдает функция центральной нервной системы, что проявляется отставанием в развитии, судорогами, расстройствами чувствительности или поведенческими сдвигами. При многих аномалиях мочевинного цикла после приема белковой пищи появляются рвота, неврологические нарушения и гипераммониемия. Метаболический кетоаци­доз, часто сопровождающийся гипераммониемией, обычно выявляют при наруше­ниях обмена аминокислот с разветвленной цепью. Отдельные нарушения приводят к локальным повреждениям тканей и органов, например печени, почек (недоста­точность), кожи или глаз.

Клинические проявления многих состояний можно предотвратить или осла­бить при ранней диагностике и своевременном начале адекватного лечения (огра­ничение белка и аминокислот в диете или добавки витаминов). Именно поэтому среди больших контингентов новорожденных проводится скрининг на аминоаци­допатий с использованием разнообразных химических и микробиологических методов анализа крови или мочи. Предположительный диагноз можно подтвердить прямым ферментным методом с использованием экстрактов лейкоцитов, эритро­цитов, культуры фибробластов или ткани печени, а также исследованиями по ДНК—ДНК-гибридизации. Последний подход был применен для диагностики и характеристики фенилкетонурии, недостаточности орнитинтранскарбамилазы, цит­руллинемии и пропионовой ацидемии. По мере достижения успехов в клониро­вании других генов анализ, основанный на использовании ДНК, должен будет применяться все чаще. Некоторые нарушения (цистиноз, разветвленно-цепочечная кетоацидурия, пропионовая ацидемия, метилмалоновая ацидемия, фенилкетонурия, недостаточность орнитинтранскарбамилазы, цитруллинемия и аргининсукциновая

Таблица 306-1. Врожденные нарушения катаболизма аминокислот

Амино­кислота

Состояние

Аномальный фермент

Клинические проявления'

задержка психиче­ского раз­вития

нейропсихические расстрой­ства

непере­носи­мость белка

метаболи­ческий кетоаци­доз

интокси­кация аммо­нием

другие

способ наследо­вания^2

Ароматические — гетероциклические

Фенилала­нин

Классическая фенилкетонурия

Гидроксилаза фенилаланина

+

+

—

—

—

Гипопигмента-ция кожи и волос, экзема

АР

Доброкачест­венная гиперфенилаланинемия

То же

АР

Транзиторная гиперфенилала-нинемия

»»

—

(АР)

Вариант фенил­кетонурии

Дигидроптеридинредуктаза

+

+

—

—

—

(АР)

Вариант фенил­кетонурии

Дигидробиоптеринсинтетаза (?)

+

+

(АР)

Тирозин

Гипертирозинемия

Тирозинаминотрансфераза (ци­тозоль)

+

Кератоз ладон­ных поверхностей, дистрофия рого­вицы

(АР)

Тирозиноз

То же (?)

—

—

—

—

—

Злокачествен­ная миастения

?

Наследственная тирозинемия

Неизвестен

Цирроз, пече­ночная недоста­точность, дис­функция почеч­ных канальцев

АР

Алкаптонурия

Оксидаза гомо-

—

—

—

—

—

Охроноз, артрит

АР

гентизиновой кис­лоты

Альбинизм (глаза и кожа)

Тирозиназа

—

Гипопигмента-ция волос, кожи и глазного дна

АР

Альбинизм (глаза)

Неизвестен

—

—

—

—

—

Гипопигмента-ция глазного дна

ХС

Триптофан

Триптофанурия

»

4-

+

Светочувстви­тельная кожная сыпь

АР

Ксантуреновая ацидурия

Кинурениназа

?

—

—

—

—

?

Гистидин

Гистидинемия

Гистидин — ам­моний — лиаза

±

=ь

—

—

—

Нарушение слу­ха и речи

АР

Урокановая ацидурия

Урокиназа

+

+

—

—

—

?

Формиминоглу-таминовая ациду­рия

Формимино-трансфераза

?

+

(АР)

Глицин—иминокислоты

Глицин

Гиперглицине-мия

Расщепление глицина

+

+

—

—

—

АР

Саркозинемия

Саркозиндегид-рогеназа

—

—

—

—

—

АР

Гипероксалурия (тип I)

а- Кетоглутарат: глиоксалаткарбо-лигаза

Почечная недо­статочность

АР

Гипероксалурия (тип II)

Дегидрогеназа D-глицериновой кислоты

Кальцийокса-латный нефроли­тиаз, почечная не­достаточность

АР

Иминокис­лоты

Гиперпролинемия (тип I)

Пролиноксидаза

—

—

—

' —

—

АР

Гиперпролинемия (тип II)

А' -Пирролинде-гидрогеназа

—

—

—

—

АР

Гипергидроксипролинемия

Гидроксипро-линредуктаза

—

—

—

—.

—

АР

Иминопептидурия

Пролидаза

+

Дерматит со струпьями, эрите­мой, экхимозами

АР

Серосодержащие аминокислоты

Метионин

Гиперметиони-немия

Метионин-аде-нозил-трансфе-раза

—

—

—

—

?

Гомоцис-тин

Гомоцистин­урия

Цистионин-р-синтаза

±

±

Дислокация хрусталиков, ос­теопороз, тромбоз сосудов

АР

Гомоцистинурия

5,10-метилентет-рагидрофолат-ре-дуктаза

±

±.

(АР)

Гомоцистинурия и метилмалоновая ацидемия (коба­ламин С, D, Е)^3

Кобаламин (ви­тамин В 12)-редук­таза (цитозоль) (?)

±

±

Мегалобластная анемия

(АР)

Цистатио-нин

Цистатионин-урия

Цистатионаза

±

—

—

—

—

АР

Цистин

Цистиноз

Неизвестен

Синдром Фан­кони, почечная не­достаточность, фотофобия

АР

8-Сульфо-Ь-цистеин

8-Сульфо-Ь-цистеин-, суль­фит- и тиосуль-фатурия

Сульфитокси-даза

+

+

Дислокация АР хрусталика

Основные аминокислоты

Лизин

Гиперлизинемия (тип I)

Лизивдегидро-геназа

—

+

+

—

+

?

Гиперлизинемия (тип II)

Лизин: а-кето-глютаратредуктаза

±

±

——

АР

Сахаропинурия

Сахаропинде-гидрогеназа

—

—

——

?

Гидроксилизи-немия

Неизвестен

+

—

—

——

(АР)

Пипеколиновая ацидемия

»

+

+

Гепатомегалия, дисплазия зри­тельных дисков

а-кетоадипиновая ацидурия

Декарбоксилаза а-кетоадипиновой кислоты

±

±

——

?

Глютаровая ацидурия (тип I)

Глутарил-КоА-дегидрогеназа

—

+

—

—

—

АР

Глютаровая ацидурия (тип II)

Дегидрогеназа среднецепочечно-го ацилКоА (?)

ч-

Гипогликемия

?

Орнитин

Гиперорнити не-мия (тип I)

Орнитиндекар-боксилаза

+

+

+

—

+

(АР)

Гиперортинемия (тип II)

Орнитинамино-трансфераза

Извилистая ат­рофия сосудистой оболочки и сет­чатки глаза

АР

Мочевинный цикл

Карбамил-фосфат

Гипераммоние­мия (тип I)

Карбамилфос-фатсинтетаза I

+

+

+

—

+

АР Yf

N-Ацетил-глутамат

Гипераммоние­мия (тип IA)

N-Ацетилглута-матсинтетаза

?

+

+

+

Л.\^

Орнитин

Гипераммоние­мия (тип II)

Орнитинтранс-карбамилаза

±

+

+

—

+

АР

Цитруллин

Цитруллинемия

Аргининсукци-натсинтетаза

+

+

+

—

+

АР

Аргинин-янтарная

Аргининянтар-ная ацидурия

Аргининсукци-наза

+

+

+

—

4-

АР

кислота Аргинин

Аргининемия

Аргиназа

+

+

+

—

+

С разветвленной цепью

Валин

Гипервалинемия

Валинамино-трансфераза

+

+

+

—

—

?

Лейцин, изолейцин

Гиперлейци ни -золейцинемия

Лейцинизолей-ци наминотранс -фераза

+

+

+

?

Валин, лейцин, изо­лейцин

Классическая разветвленно-це-почечная кетоаци-ДУрия

Дегидрогеназа кетокислот с раз­ветвленной цепью

+

+

+

Запах кленово­го сиропа

АР

Перемежаю­щаяся разветвлен-но-цепочечная ке-тоацидурия

Дегидрогеназа кетокислот с раз­ветвленной цепью

±

+

+

АР

Лейцин

Изовалериано-вая ацидемия

Изовалерил-КоА-Дегидроге­наза

±

^±

+

+

±

Запах пота ног

АР

Плюс означает постоянный признак, плюс—минус—непостоянный, минус—его отсутствие,?—неизвестно. Все это относится к проявлениям болезни у нелеченых больных.

² АР — аутосомный рецессивный; (АР) — предположительно аутосомный рецессивный; ХС — сцепленный с Х-хромосомой. Обозначения в скобках относятся к группам комплементации. ацидурия) можно диагностировать in utero с помощью химического анализа или ДНК—ДНК-блотгибридизации с использованием культуры клеток амниотической жидкости. Далее в настоящей и следующей главах будут обсуждаться отдельные нарушения, обусловленные аминоацидопатиями.

Гиперфенилаланинемии

Определение. Гиперфенилаланинемии (см. табл. 306-1) обусловлены наруше­нием превращения фенилаланина в тирозин. Наиболее важной из них является фенилкетонурия, характеризующаяся повышенной концентрацией фенилаланина в крови, а также его побочных продуктов (особенно фенилпирувата, фенилацtтата, фениллактата и фенилацетилглютамина) в моче и выраженной отсталостью пси­хического развития.

Этиология и патогенез. Любая из Гиперфенилаланинемии обусловливается снижением активности ферментного комплекса, называемого фенилаланингидроксилазой. В заметных количествах этот комплекс обнаружен только в печени и почках. Субстратами фермента служат фенилаланин и молекулярный кислород, а кофактором — восстановленный птеридин (тетрагидробиоптерин). Продукты ферментативной реакции — тирозин и дигидробиоптерин. Последний вновь превращается в тетрагидробиоптерин под действием другого фермента дигидроптеридинредуктазы. При классической фенилкетонурии активность апофермента гидроксилазы снижена почти до нуля, но ген гидроксилазы все же присут­ствует и не подвергается крупной перестройке или делеции. Доброкачественная гиперфенилаланинемия связана с менее выраженной недостаточностью фермента, а транзиторная гиперфенилаланинемия (иногда называемая транзиторной фенилке­тонурией) обусловливается задержкой созревания апофермента гидроксилазы. Однако при двух вариантах фенилкетонурии стойкое нарушение гидроксилирующей активности определяется не дефектом апогидроксилазы, а отсутствием тетрагидробиоптерина. Недостаточность тетрагидробиоптерина может быть вызвана двумя причинами: блокадой синтеза биоптерина из его предшественников и недостаточ­ностью дигидроптеридинредуктазы, восстанавливающей тетрагидробиоптерин из ди-гидробиоптерина.

Все варианты Гиперфенилаланинемии в целом встречаются с частотой при­мерно 1:10000 новорожденных. Классическая фенилкетонурия, на долю которой приходится почти половина всех случаев, представляет собой аутосомный рецес­сивный признак и широко распространена среди представителей европеоидной популяции и жителей Востока. Среди представителей негроидной популяции она встречается редко. Активность фенилаланингидроксилазы у облигатных гетерозигот ниже, чем в норме, но выше, чем у гомозигот. Гетерозиготные носители клини­чески здоровы, хотя концентрация фенилаланина в плазме у них обычно несколько повышена. Другие Гиперфенилаланинемии, по-видимому, также наследуются как аутосомный рецессивный признак.

Прямым следствием нарушения гидроксилирования являются накопление фенилаланина в крови и моче и снижение образования тирозина. У нелеченых лиц с фенилкетонурией и ее вариантами, обусловленными недостаточностью тетра­гидробиоптерина, концентрация фенилаланина в плазме достигает уровня, достаточ­но высокого (более 200 мг/л) для активации альтернативных путей метаболизма с образованием фенилпирувата, фенилацётата, фениллактата и других производных, которые быстро подвергаются почечному клиренсу и выводятся с мочой. Уровень других аминокислот в плазме умеренно снижен, что объясняется, вероятно, тор­можением их всасывания в желудочно-кишечном тракте или нарушением реабсорб­ции из почечных канальцев в условиях избыточного содержания фенилаланина в жидких средах организма. Выраженное повреждение мозга может быть связано с рядом эффектов избытка фенилаланина: лишением мозга других аминокислот, необходимых для синтеза белка, нарушением образования или стабилизации полирибосом, снижением синтеза миелина и недостаточным синтезом норадрена­лина и серотонина. Фенилаланин представляет собой конкурентный ингибитор тирозиназы — ключевого фермента на пути синтеза меланина. Блокада этого пути наряду с уменьшением доступности предшественника меланина (тирозина) обус­ловливает недостаточную пигментацию волос и кожи.

Клинические проявления. У новорожденных никаких отклонений от нормы не отмечают. Однако оставленные без лечения дети с классической фенилкетонурией отстают в развитии, и у них обнаруживают прогрессирующие нарушения функций головного мозга. Большинство из них из-за гиперактивности и судорог, сопро­вождающих резкое отставание в психическом развитии, нуждаются в госпитали­зации в первые несколько лет жизни. Клинические признаки дополняются изме­нениями на электрокардиограмме, «мышиным» запахом кожи, волос и мочи (вслед­ствие накопления фенилаланина) и склонностью к гипопигментации и экземе. В отличие от этого у детей, у которых диагноз был установлен сразу после родов и быстро начато лечение, все эти признаки отсутствуют. Детям с транзиторной гиперфенилаланинемией или доброкачественным ее вариантом не грозят какие-либо клинические последствия из тех, что отмечаются при классической фенилкетонурии у нелеченых больных. С другой стороны, дети с недостаточностью тетрагидробиоп­терина находятся в наиболее неблагоприятных условиях. У них рано начинаются судороги, а затем развивается прогрессирующая дисфункция головного мозга и базальных ганглиев (ригидность мышц, хорея, спазмы, гипотензия). Несмотря на ранний диагноз и стандартное лечение, все они погибают в первые несколько лет жизни от вторичной инфекции.

Иногда нелеченые женщины с фенилкетонурией достигают зрелости и рожают. Более 90 % детей в этом случае отстают в психическом развитии, у многих из них выявляют другие врожденные аномалии, например микроцефалию, задержку роста и пороки сердца. Поскольку эти дети представляют собой гетерозиготы, а не гомозиготы по мутации, обусловливающей фенилкетонурию, клинические про­явления у них следует отнести на счет повреждений, связанных с повышенной концентрацией фенилаланина у матери и воздействием избытка этой аминокислоты на протяжении внутриутробного периода.

Диагностика. У новорожденного концентрация фенилаланина в плазме может быть в пределах нормы при всех типах Гиперфенилаланинемии, но после начала кормления белком она быстро увеличивается и обычно уже на 4-й день превышает норму. Поскольку диагностику и начало диетических мероприятий необходимо осуществлять до того, как ребенок достигнет месячного возраста (если иметь в виду профилактику психического отставания), то в Северной Америке и Европе проводится скрининг большинства новорожденных с определением концентрации фенилаланина в крови по методу Гутри (ингибирование роста бактерий). Дети, у которых уровень фенилаланина повышен, подвергаются дальнейшему обследова­нию с использованием более чувствительных количественных флюорометрических или хроматографических методов. При классической фенилкетонурии и недостаточ­ности тетрагидробиоптерииа концентрация фенилаланина, как правило, превышает. 200 мг/л. При транзиторной или доброкачественной Гиперфенилаланинемии она обычно ниже, хотя и выше цифр в контроле (менее 10 мг/л). Отличить классиче­скую фенилкетонурию от ее доброкачественных вариантов помогают последователь­ные серийные определения концентрации фенилаланина в плазме как функции возраста и диетических ограничений. При транзиторной Гиперфенилаланинемии уровень этой аминокислоты нормализуется в течение 3—4 мес. При доброкачест­венной Гиперфенилаланинемии диетические ограничения сопровождаются более заметным снижением уровня фенилаланина в плазме, чем при классической фенилкетонурии. У каждого ребенка с гиперфенилаланинемией, у которого, не­смотря на ранний диагноз и диетическое лечение, прогрессируют неврологические признаки, следует подозревать недостаточность тетрагидробиоптерина. Подтвердить диагноз этих вариантов, на долю которых приходится 1—5 % всех случаев фенил­кетонурии, можно с помощью ферментативного метода с использованием культуры фибробластов. С терапевтической точки зрения, однако, более важен тот факт, что пероральное введение тетрагидробиоптерина позволяет отличать детей с классиче­ской фенилкетонурией (у которых при этом уровень фенилаланина не снижается) от больных с недостаточностью тетрагидробиоптерина (у которых концентрация фенилаланина в плазме резко уменьшается). В настоящее время классическую фенилкетонурию можно диагностировать пренатально по полиморфизму 'длины рестрикционных фрагментов, идентифицируемому с помощью ДНК—ДНК-блот­гибридизации.

Лечение. Именно при классической фенилкетонурии было впервые выявлено, что уменьшение накопления «виновного» метаболита предотвращает развитие клинической симптоматики. Это уменьшение достигается с помощью специальной диеты, в которой основная масса белка заменена на искусственную смесь амино­кислот, содержащую лишь небольшое количество фенилаланина. Обогащая эту диету некоторым количеством натуральных продуктов, можно подобрать такое количество фенилаланина в ней, которое окажется достаточным для нормального роста, но недостаточным для существенного повышения уровня фенилаланина в крови. Обычно концентрацию фенилаланина поддерживают на уровне между 30—120 мг/л.

До тех пор, пока не появится уверенность в безопасности отмены диетического лечения в каком-либо возрасте, ограничения в питании следует продолжать. При транзиторной и доброкачественной формах гиперфенилаланинемии не требуется длительных диетических ограничений. С другой стороны, как уже отмечалось, состояние детей с недостаточностью тетрагидробиоптерина ухудшается, несмотря на ограничения фенилаланина в диете. Эффективность заместительного введения птеридинового кофактора находится в стадии изучения.

Гомоцистинуриями называют три биохимически и клинически разных нару­шения (см. табл. 306-1), но каждое из них характеризуется увеличением кон­центрации серосодержащей аминокислоты гомоцистина в крови и моче. Наиболее частая форма заболевания обусловлена снижением активности цистатион-b-синтазы, фермента, принимающего участие в транссульфировании метионина в цисте­ин. Две другие формы обусловливаются нарушением конверсии гомоцистеина в метионин. Эта реакция катализируется гомоцистеинметилтетрагидрофолатметилтрансферазой и требует двух кофакторов — метилтетрагидрофолата и метилкобаламина (метилвитамин B12). От причины гомоцистинурии у некоторых больных зави­сит биохимическое и в ряде случаев клиническое состояние после обогащения диеты определенным витамином (пиридоксин, фолат или кобаламин).

Недостаточность цистатионин-  -синтазы

Определение. Недостаточность этого фермента приводит к повышению уровней метионина и гомоцистина в жидких средах организма и к снижению уровня цисте­ина и цистина. Основным клиническим признаком служит дислокация глазных хрусталиков. Часто присоединяются отсталость психического развития, остеопороз и тромбоз сосудов.

Этиология и патогенез. Атом серы незаменимой аминокислоты метионина в конце концов переносится в молекулу цистеина. Это происходит в процессе реакции транссульфирования, на одной из стадии которой гомоцистеин конденсируется с серином, образуя цистатион. Эта реакция катализируется пиридоксальфосфатзависимым ферментом цистатион-b-синтазой. Сообщается более чем о 600 больных с недостаточностью этого фермента. Заболевание распространено в Ирландии (1:40000 новорожденных), но в других регионах встречается редко (менее 1:200000 новорожденных).

Гомоцистеин и метионин накапливаются в клетках и жидких средах орга­низма; нарушается синтез цистеина, что приводит к снижению его уровня и ди­сульфидной формы цистеина. Примерно у половины больных в печени, головном мозге, лейкоцитах и культивируемых фибробластах не удается определить актив­ность синтазы. У остальных больных активность фермента в тканях не превышает 1—5 % от нормы, причем эту остаточную активность часто можно повысить путем добавления пиридоксина. У гетерозиготных носителей этого аутосомного рецессив­ного признака не обнаруживается постоянных химических изменений жидких сред организма, хотя активность синтазы у них снижена.

Гомоцистеин нарушает нормальные перекрестные связи коллагена, что, по-видимому, играет важную роль в генезе глазных, костных и сосудистых ослож­нений. Аномальный коллаген в поддерживающей связке хрусталика глаза и костном матриксе может определять дислокацию хрусталиков и остеопороз. Точно так же нарушение обмена базального вещества в сосудистой стенке может обусловить предрасположенность к артериальному и венозному тромботическому диатезу. В основе отставания психического развития могут лежать повторные инсульты, вызываемые тромбозом, хотя нельзя исключить и прямых химических влияний на метаболизм клеток головного мозга.

Клинические проявления. Более 80 % гомозигот с абсолютной недостаточ­ностью синтазы страдают смещением глазных хрусталиков. Эта патология прояв­ляется обычно на 3—4-м году жизни и часто приводит к острой глаукоме и сниже­нию остроты зрения. Примерно у половины больных отмечают отставание психи­ческого развития с нечеткими изменениями поведенческих реакций. Рентгенологи­чески обычно выявляют остеопороз (у 64 % больных к возрасту 15 лет), но клини­чески он проявляется редко. Угрожающие жизни сосудистые осложнения, обус­ловленные, вероятно, повреждением эндотелия сосудов, служат основной причиной заболеваемости и смертности. Тромбоз коронарных, почечных и мозговых артерий с сопутствующим инфарктом тканей может произойти уже в первые 10 лет жизни. Почти 25 % больных умирают в возрасте до 30 лет в результате патологии сосудов, которую провоцируют, вероятно, ангиографические процедуры. Важно подчеркнуть, что у больных, поддающихся лечению пиридоксином, все клинические проявления болезни выражены слабее. Гетерозиготные носители недостаточности синтазы (в популяции примерно 1:70) могут составлять группу риска в отношении прежде­временного развития обструкции периферических и мозговых сосудов.

Дата добавления: 2017-01-14