Механизмы регуляции обмена гликогена

1. Фосфорилаза активируется путем фосфорилирования специфического остатка серина. Фосфорилаза скелетных мышц существует в двух взаимопревращающихся формах: активная фосфорилаза а и обычно неактивная фосфорилаза Ь. Фермент представляет со­бой димер. Фосфорилаза b превращается в фосфорилазу а путем фосфорилирования одного остатка серина в каждой субъединице. Эта ковалентная модификация катализируется специфическим ферментом киназой фосфорилазы. Фосфорилаза а инактивируется специфической фосфатазой, гидролизирующей фосфорильную группу, присоединенную к серину.

Мышечная фосфорилаза b активна только в присутствии высоких концентраций цАМФ, действующих аллостерически. АМФ присоединяется к центру связывания нуклеоти-да и изменяет конформацию фосфорилазы Ь. АТФ действует как отрицательный аллостери-ческий фактор, конкурируя с АМФ. Глюкозо-6-фосфат также ингибирует фосфорилазу b преимущественно путем связывания с другим активным центром фермента. При большинст­ве физиологических состояний фосфорилаза b неактивна вследствие ингибирующего дейст­вия АТФ и глюкозо-6-фосфата. В противоположность ей фосфорилаза а полностью активна независимо от содержания АМФ, АТФ и глюкозо-6-фосфата. Доля активного фермента, прежде всего, определяется скоростями его фосфорилирования и дефосфорилирования. В неработающей мышце почти весь фермент находится в неактивной форме Ь.

2. Активация киназы фосфорилазы также происходит путем ковалентной модифика­ции. Подобно фосфорилазе киназа фосфорилазы превращается из формы с низкой активно­стью в высокоактивную форму в результате фосфорилирования. Протеинкиназа, катализи­рующая эту активацию, является компонентом системы гормон - цАМФ. Киназа фосфорила­зы может быть частично активирована и другим путем - под действием ионов кальция.Поскольку мышечное сокращение также запускается ионами кальция,этот механизм имеет важное биологическое значение. Благодаря ему расщепление гликогена и мышечное сокра­щение связаны с увеличением концентрации ионов кальция в цитоплазме миоцитов.

3. Регуляция активности гликогенсинтетазы\ подобно активности фосфорилазы, происходит путем ковалентной модификации. В результате фосфорилирования гликогенсин-тетаза а превращается в обычно неактивную форму Ь. Фосфорилированная форма b (зависи­мая форма) требует для проявления своей активности высоких концентраций глюкозо-6-фосфата, тогда как дефосфорилированная форма а (независимая форма) активна и в его при­сутствии, и в его отсутствии.

Таким образом, фосфорилирование оказывает противоположно направленное действие на активность гликогенсинтетазы и гликогенфосфорилазы.

4. Взаимосвязь гормональной и аллостерической регуляции обмена гликогена пред­ставляет собой следующую последовательность реакций:

1) адреналин (глюкагон) связывается с плазматической мембраной клетки и стимули­рует аденилатциклазу;

2) аденилатциклаза катализирует в плазматической мембране образование цАМФ из АТФ;

3) повышение внутриклеточного содержания цАМФ активизирует протеинкиназу. В отсутствии цАМФ эта киназа неактивна, связывание цАМФ приводит к ее аллосте­рической стимуляции;

4) зависимая от цАМФ протеинкиназа фосфорилирует киназу гликогенфосфоршгазы и гликогенсинтетазу. Фосфорилирование обоих ферментов является основой ко­ординированной регуляции синтеза и распада гликогена. Оно приводит к «вклю­чению» фосфорилазы (опосредованно через киназу фосфорилазы) и одновремен­ному «выключению» гликогенсинтетазы.

5. Регуляция процесса фосфорилирования. Изменения ферментативной активности, вызываемые фосфорилированием, могут быть обращены путем гидролитического удаления из фермента фосфорильной группы. Например, превращение фосфорилазы а в неактивную фосфорилазу b катализируется фосфатазой фосфорилазы:

Фосфорилаза а + Н₂0 -> Фосфорилаза b + Pi.

данный фермент также гидролизует фосфорильную группу активной формы киназы фосфорилазы, инактивируя ее. Эта же фосфатаза удаляет фосфорильную группу из глико­генсинтетазы, превращая ее в активную форму а. Гидролитическое удаление фосфорильных групп является еще одним молекулярным механизмом, обеспечивающим координированный синтез и распад гликогена.

Активность фосфатаз также регулируется. Сочетанное воздействие Са-АТФазы и Mg-АТФазы ингибирует фосфатазу фосфорилазы при одновременной активации киназы фосфори-лазы. В миоцитах фосфатаза гликогенсинтетазы ингибируется гликогеном. Поэтому при его высоком содержании гликогенсинтетаза в мышцах остается в фосфорилированной форме Ь.

Механизм активации зависимой от цАМФ протеинкиназы также может быть блокиро­ван. В этом случае фосфодиэфирная связь в цАМФ гидролизуется специфической фосфодиэ-стеразой с образованием АМФ, не способного к активации данного фермента.

6. Обмен гликогена в печени регулирует содержание глюкозы в крови. В норме со­держание глюкозы в крови натощак составляет от 80 до 120 мл/дл. Печень высокочувстви­тельна к содержанию глюкозы в крови: если концентрация глюкозы в крови превышает по­роговый уровень, печень поглощает глюкозу, если же ее содержание ниже этого уровня пе­чень высвобождает глюкозу. При инфузии глюкозы в кровоток в печени быстро уменьшает­ся количество фосфорилазы а и после незначительного лаг-периода возрастает количество гликогенсинтетазы. Установлено, что для гепатоцитов фосфорилаза служит своеобразным глюкозным датчиком. Связывание глюкозы с фосфорилазой а вызывает структурную модификацию последней,в результате чего ее фосфоэфирная связь при серине становится доступной для гидролиза фосфатазой. В отличие от формы а фосфорилаза b не связывает фос­фатазу. Превращение фосфорилазы а в фосфорилазу Ъ сопровождается освобождением фос-фатазы, которая теперь может использоваться для активации гликогенсинтетазы. Следова­тельно, рост активности гликогенсинтетазы может начаться только при переходе большего числа фосфорилазы а в форму Ь. Таким образом, в молекулярных механизмах регуляции концентрации глюкозы в крови через обмен гликогена можно выделить три принципиальных момента:

1) использование одной и той же фосфатазы для инактивации фосфорилазы и актива­ции гликогенсинтетазы;

2) связывание фосфатазы с фосфорилазой а,предотвращающее преждевременную активацию гликогенсинтетазы;

3) наличие аллостерического центра для глюкозы в молекуле фосфорилазы а.

Дата добавления: 2015-07-13