NB! Регуляция обмена гликогена органоспецифична

Гликоген находится в цитозоле вместе с ферментами, его синтезирующими и разрушающими, поэтому существует большая вероятность возникновения замкнутого круга метаболизма, при котором продукты распада гликогена тотчас же будут использоваться на его синтез и требуется тонкая регуляция взаимоотношений участников этих процессов. Основными регулируемыми ферментами являются гликогенсинтаза и фосфорилаза. Каждый их этих ферментов может находиться в двух конформационных состояних: активном (R, расслабленном) и неактивном (Т, напряженном) и регуляторы поддерживают эти состояние реципрокно. Если один из ферментов находится в R-конформации, то другой – в Т и наоборот. У каждого из ферментов имеются свои аллостерические регуляторы, а также важное место в их регуляции принадлежит ковалентной модификации структуры.

Гликогенфофорилаза представляет гомодимер с молекулярной массой 97 кДа. В образовании активного центра участвуют обе субъединицы. Важную роль в катализе фосфоролиза гликогена играет фосфопиридоксаль, который ковалентно связан с лизином активного центра.

Гликоген в печени и мышцах используется по-разному, и это сказывается на принципах регуляции активности фосфорилазы в этих органах. Мышечная фосфорилаза может находиться в двух формах фосфорилированной (R-форма, фосфорилаза а) и дефосфорилированной (Т-форма, фосфорилаза b). Переход одной формы в другую катализируется ферментом киназой фосфорилазы, которая фосфорилирует серин фосфорилазы. В покоящейся мышце преобладает фосфорилаза b.

Аллостерические регуляторы мышечной фосфорилазы АМФ и АТФ. Они связываются со специальным нуклеотидсвязывающим центром. Связывание с АМФ переводит фосфорилазу b в активную R-конформацию, а с АТФ – в Т-конформацию. Глюкозо-6-фосфат также стабилизирует Т-конформацию. Печеночная фосфорилаза не чувствительна к действию АМФ, но активность фосфорилазы а ингибируется глюкозой, что важно при регуляции уровня сахара в крови, источником которой служит гликоген печени.

Гликогенсинтаза также может находится в двух конформационных состояниях: гликогенсинтаза b –неактивная, ингибируется по аллостерическому механизму АТФ,АДФ, и гликогенсинтаза а –активная, активируется глюкозо-6-фосфатом.

Ковалентная модификация ведущих ферментов обмена гликогена выражается в цикле “фосфорилирование-дефосфориилрование”. Эти процессы катализируются специальными протеинкиназами, которые составляют часть каскадных механизмов действия гормонов на клетки.

Фосфорилирование гликогенфосфорилазы происходит при участии киназы фосфорилазы. Это сложный фермент с молекулярной массой 1200 кДа, состоящий из четырех типов субъединиц:

- 4 a субъединицы - каталитические субъединицы;

- 4 b субъединицы – регуляторные субъединицы, фосфорилируются протеинкиназой А и при этом активируются;

- 4 g субъединицы и

- 4 d субъединицы представлены кальмодулином – белком, связывающим Ca²⁺ и активирующим данную киназу.

Такое строение фермента показывает, что киназа фосфорилазы является ферментом, активность которого изменяется под влиянием вторичных посредников, образующихся в каскадных механизмах усиления нескольких гормонов (инсулина, адреналина и глюкагона).

Дефосфорилирование гликогенфосфорилазы и киназы фосфорилазы катализируется фосфопротеинфосфатазой 1, которая переводит эти ферменты в неактивное (напряженное) состяние. Фосфопротеинфосфатаза 1 состоит из трех субъединиц:

- каталитической субъединицы;

- G1-субъединицы, которая связывает гликоген и

- ингибитора 1, который в фосфорилированной форме тормозит активность протеинфосфатазы.

Фосфорилирование гликогенсинтазы вызывает ее ингибирование и катализируется рядом протеинкиназ, связанных с каскадами действия гормонов: кальмодулинзависимой протеинкиназой, протеинкиназой С, киназой-3 гликогенсинтазы.

Рис. 5.7. Гормональный контроль гликогенолиза и гликогенеза

Адреналин и глюкагон, активируя аденилатциклазу, способствуют образованию цАМФ, который запускает “каскадный” механизм фосфорилирования ферментов распада и синтеза гликогена. В результате фосфорилирования образуется фосфорилированная, т.е. активная гликогенфосфорилаза и фосфорилированная, т.е. неактивная гликогенсинтаза. В этих условиях будет осуществляться распад гликогена (рис.5.7).

Напротив, под действием инсулина, включающего механизм дефосфорилирования ключевых ферментов, появятся дефосфорилированная, т.е. неактивная гликогенфосфорилаза, и дефосфорилированная, т.е. активная, гликогенсинтаза. В этих условиях будет происходить синтез гликогена.

Активность обоих ключевых ферментов синтеза и распада гликогена в печени регулируется также Са⁺⁺ – выход кальция из внутриклеточных депо в цитозоль клетки контролируется инозитолтрифосфатом, который освобождается фосфолипазой С при распаде входящего в состав мембраны фосфатидилинозитол пирофосфата.

Дата добавления: 2015-07-13