Противогрибные антибиотики

В данную группу антибиотиков включены соединения, имею­щие общую структурную основу молекул, аналогичный противо-микробный спектр и механизм противомикробного действия, а также общие фармакокинетику, фармакодинамику и механизм действия. К данной группе относятся нистатин, леворин, амфоте-рицин, амфоглюкамин, микогептин и гризеофульвин (табл. 15).

Большинство противогрибных антибиотиков по химической структуре относятся к полиенам с наличием в молекуле четырех и более сопряженных двойных связей.

По физическим параметрам — это сухие, кристаллические или аморфные, нерастворимые в воде вещества. Отдельные антибио­тики выпускают в виде растворимых в воде соединений, что по­зволяет их применять для орошений, промываний и опрыскива­ний в форме аэрозолей. Чаще всего антибиотики этой группы вво­дят внутрь (таблетки, капсулы, порошки), используют наружно (мази, линименты, растворы), а также для ингаляций и вагиналь­но.

При наружном применении резорбция с кожной и раневой по­верхности, а также слизистых оболочек происходит плохо, поэто­му в таких случаях противогрибное действие осуществляется мест-но в зоне нанесения лекарственной формы.

Все противогрибные антибиотики, за исключением леворина натрия, для терапевтических целей вводят внутрь. Из желудочно-кишечного канала они всасываются слабо, кроме гризеофульвина и микогептина, что не позволяет в крови и органах создать высо­кую противогрибную концентрацию. Однако при энтеральном кандидамикозе барьерная функция слизистой желудка и кишеч­ника резко снижается, поэтому диффузия этих антибиотиков усиливается и может обеспечить высокую концентрацию в крови и тканях.

Из противогрибных антибиотиков внутривенно вводят только амфотерицин, что и позволяет в течение короткого времени (10— 15 мин) создать максимальную противогрибную концентрацию антибиотика не только в крови, но и во внутренних органах. При пониженной мочеобразовательной функции почек в крови и орга­нах уровень антибиотиков будет более высоким, а их действие — более продолжительным. При пероральном введении оптималь­ная концентрация в крови и органах создается через 4—5 ч и под­держивается на протяжении 12—24 ч. Концентрация в крови и органах снижается медленно. В организме распределяется нерав­номерно. Более высокий их уровень регистрируется в почках, пе­чени, стенках желудка и кишечника, легочной ткани, и в меньшей концентрации их обнаруживают в ликворе (0,01—0,07 мкг/мл), костях, сердечной мышце, скелетной мускулатуре. Гризеофульвин создает более высокие концентрации в роговом слое эпидермиса, в прикорневой зоне волос и шерсти. В плевральную, перитонеаль-ную и синовиальные жидкости противогрибные антибиотики диффундируют слабо.

Из организма антибиотики данной группы выводятся в основ­ном с мочой и калом в измененном и неизменном виде в течение продолжительного времени. Так, амфотерицина за 24 ч с мочой выводится 5 %, а за 7 сут — только 20—40 %, а гризеофульвина за 24 ч с калом выводится 10 %, с мочой — 1 %. Из введенных коли­честв каждого антибиотика биотрансформации подвергается 60— 75 %. Кумуляция не отмечена.

Дрожжеподобные грибы (Candidia), а также ряд простейших — основные биологические патогенные объекты, которые чувстви­тельны к нистатину, леворину, микогептину, амфотерицину и ам-фоглюкамину, а к гризеофульвину чувствительны грибы, вызыва­ющие преимущественно поражение кожи, волос, шерсти и произ­водных кожи. Некоторое количество дрожжеподобных грибов всегда имеется в кишечнике, но в силу антагонизма с другими ви­дами микроорганизмов и надежной барьерной функцией слизис­той кишечника они размножаются в строго ограниченных объе­мах и не могут проникнуть в кровь и заселиться во внутренних органах. Под действием тетрациклинов, аминогликозидов, макро-лидов в больших дозах изменения в соотношениях видов в кишеч­ной микрофлоре изменяются в пользу грибов с одновременным снижением барьерной функции слизистой кишечника. Это при­водит к распространению дрожжеподобных грибов во внутренние органы, т. е. развивается одновременно энтеральный и диссими-лированный кандидамикоз. Чтобы в меньшем числе случаев раз­вивалась кандидамикозная суперинфекция при тетрациклиноте-рапии и аминогликозидотерапии, обычно одновременно приме няют нистатин. При кандидомикозах и кандидамикозоноситель-стве широко применяют противогрибные антибиотики, а при дер-матомикозах — гризеофульвин.

В соответствии с развившейся грибной патологией применяют и антибиотики. Применение их рассчитано на фунгистатическое или фунгицидное действие. Осуществление любого из этих эф­фектов возможно только при проникновении молекул антибиоти­ков в клетку гриба с обязательным ингибированием в нем опреде¹ ленного комплекса биохимических процессов. В целом основной механизм действия противогрибных антибиотиков заключается в подавлении обмена нуклеиновых кислот, в частности в подавле­нии репликации ДНК с соответствующими изменениями в транс­крипции и трансляции генетической информации. Вторая точка губительного действия этих антибиотиков на грибы — биологи­ческая плазматическая мембрана. Негативными изменениями в плазматической мембране могут быть нарушения биосинтеза ком­понентов на рибосомах, а также как результат непосредственного взаимодействия молекул антибиотиков с макромолекулами мемб­раны образование соответствующих комплексов и нарушение функции мембраны.

Цель противогрибной антибиотикотерапии — избрание наибо­лее эффективного антибиотика, лучшей лекарственной формы и рационального пути введения ее для обеспечения наилучшей био-достпуности и более губительного действия на патогенный гриб или простейший одноклеточный организм. Патогенные грибы при энтеральных и висцеральных кандидамикозах и дерматоми-козах располагаются как вне клеток, так и в клетках тканей и орга­нов, поэтому при химиотерапии грибной патологии необходимо в соответствующих тканях и органах создать определенную концен­трацию противогрибного вещества.

Если при наружном местном применении антибиотики про­тивогрибного действия преимущественно действуют локально без выраженной резорбции, то при энтеральном и тем более па­рентеральном путях введения они не только поступают в кровь, но и из крови распространяются по различным органам и тканям и проникают через биологические мембраны в клетки и их орга­ноиды.

Молекулы противогрибных антибиотиков проникают в клет­ки макроорганизма с разной степенью компетентности, разной комплементарностью их молекул к определенному антибиотику. В клетках макроорганизма молекулы антибиотиков одновремен­но взаимодействуют как с клетками грибов, так и с макромолеку­лами (рецепторами) цитоплазматической мембраны, органо­идов, кариозоля и цитозоля. Взаимодействие с макромолекулами клетки органа приводит к образованию комплекса антибиотик-рецептор, следствием чего является комплекс внутриклеточных биохимических изменений с большей или меньшей выраженно­стью изменений анаболической и катаболической направлен­ности.

Немногочисленные, но подтверждающие действие противо-грибных антибиотиков на внутриклеточный метаболизм исследо­вания свидетельствуют о многостороннем их действии на обмен веществ в организме в целом.

Под действием противогрибных антибиотиков изменяется функция биологической мембраны энтероцитов ворсинок, что резко снижает трансмембранный перенос из просвета кишечника в кровь аминокислот, глюкозы и ионов ряда макро- и микроэле­ментов, что неизбежно приводит к изменению химического соста­ва гомеостаза. Функциональный уровень желудочно-кишечного канала резко изменяется в направлении усиления моторно-секре-торной, эвакуаторной функции с одновременным снижением ка­талитической активности всех видов ферментов и значительным подавлением внутриклеточного метаболизма в энтероцитах. В итоге эти изменения сопровождаются рвотой, поносом, энтеро-спазмами.

Значительные изменения отмечаются в нейроэндокринной си­стеме. В надпочечниках изменяется аминокислотный обмен с од­новременным снижением уровня кортикостероидов в крови. По­нижается биосинтез простагландинов в предстательной железе и в организме в целом. Функциональное состояние ЦНС в начальном периоде действия антибиотиков сопровождается эффектами воз­буждения с последующим переходом в комплекс эффектов угнете­ния.

Ингибирующее действие противогрибных антибиотиков рас­пространяется и на гемопоэтическую функцию кроветворных ор­ганов, следствием чего являются анемия, лейкопения, нейтропе-ния, эозинофилия в периферической крови с одновременным ста­рением ее форменных элементов.

На развитие отрицательных изменений во внутриклеточном метаболизме указывают и такие показатели, как повышение уров­ня мочевины, остаточного азота и билирубина в крови и моче с параллельным снижением в крови общего белка и его фракций и особенно выраженно у-глобулинов.

Несмотря на значительную биотрансформацию противогриб­ных антибиотиков, все же небольшое их количество в биологи­чески активном виде выводится с мочой. Их концентрация в структурах мочевыделительной системы и в моче достигает наи­высших величин, что обусловливает подавление внутриклеточ­ного обмена с нарушением фильтрационно-секреторно-реабсорб-ционной функции почек и обеспечивает появление в моче белка, билирубина и форменных элементов крови. Структурные измене­ния сопровождаются отторжением эпителия с наличием его кле­ток в моче и даже в форме цилиндров.

Практически противогрибные антибиотики применяют при кандидамикозах слизистых оболочек, кожи и внутренних органов и при кандиданосительстве; при хронических и гранулематозных генерализованных формах кандидозов, кандиозах желудочно-ки­шечного тракта, бластомикозе, криптококкозе, гистоплазмозе, кокцидиозе и плесневых микозах.

Гризеофульвин применяют при дерматомикозах и, в частности, при трихофитии, микроспории, эпидермофитии.

В целях снижения отрицательных эффектов при противогриб-ной химиотерапии во внутриклеточных обменных процессах не­обходимо одновременно с антибиотиками применять витамины, поливитамины, комплексы витаминов с микроэлементами, фер­менты и др.

Зонитон (Zoniton). Янтарно-оранжевая эмульсия, содержащая 10 % активнодействующего вещества энилконизола.

Выпускают во флаконах по 100 мл и 1 л.

Применяют наружно. Кожно-резорбционным и раздражаю­щим действием не обладает. В грибах нарушает биосинтез стери-нов, триглицеридов и фосфолипидов, что и обеспечивает гибель микроорганизмов. Умеренно токсичен для теплокровных живот­ных. Не действует эмбриотоксично, мутагенно, тератогенно и ку­мулятивно.

Предназначен для лечения дерматомикозов у крупного рогато­го скота, лошадей и собак. 0,2%-ной эмульсией обильно пропиты­вают пораженные участки тела 1 раз в 3 дня в течение 2 нед.

Фунгин (Fungin). Светло-желтый линимент со специфическим запахом, в состав которого входят клотримазол (3 %), сера (1 %) и другие активные компоненты.

Выпускают во флаконах по 10 мл.

Активен в отношении трихофитии и микроспории животных даже при наличии воспалительных процессов. Биологически ак­тивные вещества, входящие в состав препарата, останавливают процессы воспаления и способствуют росту волоса.

Показан при трихофитии и микроспории собак и кошек. С по­мощью тампона препарат в объеме 0,2—0,3 мл наносят на пора­женный участок и на 0,5—1 см вокруг него 1 раз в сутки в течение 10-15 сут.

Дата добавления: 2014-01-04