Амилоидоз

Определение. Амилоидоз – заболевание, характеризующееся нарушением обмена веществ, в результате чего образуется новое для организма вещество (амилоид), которое откладывается в органах и нарушает их функции.

Амилоид является сложным гликопротеидом, состоящим из 2-х основных компонентов: фибриллярного (F-компонента) белка, образующего фибриллы; нефибриллярного плазменного (Р-компонент) – α-гликопротеина с молекулярной массой около 180–200 килодальтон. Р-компонент обеспечивает положительную реакцию амилоида с реактивом Шиффа (PAS-реакцию). Фибриллярный и нефибриллярный компоненты амилоида обладают антигенными свойствами, они вступают в соединение с хондроитинсульфатами ткани, затем к образовавшемуся комплексу присоединяются «гематогенные добавки»: альбумины, глобулины, фибрин, циркулирующие иммунные комплексы.

Амилоид располагается в тканях внеклеточно. Инфракрасная спектроскопия и рентгеновская кристаллография позволили установить, что фибриллы амилоида образуют типичную уникальную β-складчатую листовидную структуру. Р-компонент под электронным микроскопом выглядит как палочка, а в поперечном разрезе как пятиугольная структура, каждый пятиугольник которой составлен из пяти шаровидных субъединиц.

Классификация. В настоящее время в зависимости от этиологии выделяют несколько форм амилоидоза, имеющих свойственный им биохимический состав амилоидных фибрилл.

Первичный ( идиопатический) амилоидоз развивается без видимых причин и поражает различные органы (сердце, почки, кишечник, печень, нервную систему). Биохимическая форма первичного амилоидоза – AL-форма. Предшественником такого амилоида являются иммуноглобулины и их легкие цепи. По структуре амилоида и характеру поражения внутренних органов к первичному (идиопатическому) амилоидозу близок амилоидоз при миеломной болезни, который в настоящее время выделяется в отдельную группу.

Наследственный (генетический) амилоидоз проявляется преимущественным поражением почек, сочетанием поражения почек и нервной системы. В нашей стране наследственный амилоидоз обычно связан с периодической болезнью, которая передается по аутосомно-доминантному типу. При этом заболевании амилоидоз может быть единственным проявлением. Биохимическая основа наследственного амилоидоза – AF (предшественником амилоида является преальбумин), в случае периодической болезни биохимическая форма – АА (предшественником является белок SAA).

Приобретенный (вторичный) амилоидоз встречается наиболее часто и развивается при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, туберкулезе, хронических нагноениях – остеомиелите, бронхоэктатической болезни, хроническом абсцессе легкого. Реже А развивается при неспецифическом язвенном колите, псориазе, лимфогранулематозе, сифилисе, опухолях почки, легкого и др. Биохимическая форма вторичного амилоидоза – АА (его сывороточный предшественник – белок SAA, синтезируемый гепатоцитами).

Старческий амилоидоз – результат инволютивных нарушений обмена белка. В этом случае амилоид обнаруживается в головном мозге, поджелудочной железе, сердце. Биохимическая формула – AS (предшественником является преальбумин). Сенильный церебральный Aβ-амилоидоз развивается у пожилых людей и рассматривается в настоящее время как основа старческого мозгового слабоумия (болезнь Альцгеймера). Белком-предшественником является β₂ –белок, пептид с молекулярной массой 4 килодальтона, содержащий от 39 до 43 аминокислот.

Локальный амилоидоз относится к вторичному амилоидозу, при котором может поражаться любой орган, развивается без видимых причин, его биохимическая формула – АЕ (предшественник неизвестен).

Патогенез. В клиническом плане наиболее важными являются системный АА-амилоидоз и AL-амилоидоз. Поэтому далее будет рассмотрен патогенез этих форм. Однако следует заметить, что независимо от формы существуют этапы синтеза амилоида.

I этап – предамилоидный: происходит клеточная трансформация ретикулоэндотелиальной системы с появлением амилоидобластов.

II этап – синтез фибриллярного белка амилоидобластами, агрегация фибрилл с образованием «каркаса» амилоидной субстанции.

III этап – соединение фибрилл амилоида с белками и гликопротеидами плазмы и кислыми мукополисахаридами ткани.

При AL-амилоидозе основным белковым компонентом амилоидных фибрилл является белок AL. AL-амилоид представляет собой моноклональный белок с молекулярной массой 5000–27600 дальтон, образующийся из интактных λ- и κ-легких цепей иммуноглобулинов.

Патогенез AL-амилоидоза наиболее объясним с точки зрения иммунопатогенетической теории.

Под влиянием мутации генов и воздействием внешних факторов нарушается состояние иммунной системы – уменьшаются количество и функциональные способности Т-лимфоцитов, снижается контролирующее влияние Т-супрессоров на В-лимфоциты. Вследствие этого уменьшается количество В-лимфоцитов, синтезирующих нормальные иммуноглобулины, в костном мозге формируется патологический клон β-лимфоцитов или плазматических клеток, продуцирующий амилогенные легкие цепи Ig. Этому процессу способствует утрата способности патологического клеточного клона к апоптозу – запрограмиррованной клеточной смерти. Далее происходит нарушение деградации моноклоновых легких цепей (L-цепей) с образованием фрагментов, которые способны агрегировать в амилоидные фибриллы. Синтез амилоидных фибрилл из L-цепей иммуноглобулинов происходит в макрофагах, плазматических и миеломных клетках.

При АА-амилоидозе основным белковым компонентом амилоидных фибрилл является белок АА – одноцепочный полипептид, состоящий из 76 аминокислот и имеющий молекулярную массу 8400 дальтон.

Патогенез АА-амилоидоза связан с образованием фибрилл амилоида в амилоидобластах (макрофагах) из плазменного предшествующего фибриллярного белка амилоида – белка apoSAA (сывороточного амилоидного белка), который усиленно синтезируется гепатоцитами под влияние макрофагальных медиаторов – интерлейкина-1, интерлейкина-6 и факторов некроза опухоли. В качестве амилоидобластов выступают макрофаги печени, селезенки, мезангиальные клетки почек. В преамилоидной стадии содержание apoSAA в крови резко увеличено, вследствие чего макрофаги не способны разрушить этот белок полностью и в амилоидобластах из фрагментов белка apoSAA происходит сборка фибрилл амилоида. Этот процесс ускоряется под влиянием амилоидостимулирующего фактора, который обнаруживается в печени и селезенке.

В почках амилоидобластами становятся мезангиальные клетки. Наряду с синтезом амилоида в амилоидобластах идет резорбция амилоида амилоидокластами. Роль амилоидокластов выполняют в печени звездчатые ретикулоэндотелиоциты, в селезенке – макрофаги. При амилоидозе амилоидобласты продуцируют фибриллярный белок в повышенном количестве, что ведет к повышенному синтезу амилоида. Наряду с этим вследствие генетического дефекта амилоидокластов и снижения их ферментативной активности резко снижается резорбция амилоида. Вследствие указанных нарушений наблюдается усиленное отложение амилоида в тканях и органах.

Клиническая картина и лабораторные данные. Клинически амилоидоз почек проявляется нарастающей протеинурией, развитием нефротического синдрома и в последующем хронической почечной недостаточности (ХПН).

Латентная стадия. В диагностике этой стадии учитываются следующие факторы:

· симптомы основного заболевания, которое может быть потенциально опасным в отношении развития амилоидоза;

· увеличение печени и селезенки; отеков и артериальной гипотензии нет;

· протеинурия, обычно преходящая, нестойкая и незначительная; усиливается после физических нагрузок и простудных заболеваний;

· изредка незначительная микрогематурия; очень редко – минимальная лейкоцитурия;

· стойкая диспротеинемия (увеличение α ₂ - и γ- глобулинов);

· существенное и стойкое увеличение СОЭ;

· функция почек не нарушена;

· в биоптате почек – отложение амилоида по ходу базальных мембран прямых сосудов, канальцев, собирательных трубочек, а в некоторых случаях и в клубочках.

Протеинурическая стадия

Характерные признаки:

· постоянная протеинурия – основной признак этой стадии, она колеблется от 0,1 до 3г белка на 1л мочи; основную часть выделяющегося белка составляют альбумины. В меньшем количестве выделяются глобулины, определяются также α- и γ- гликопротеиды; протеинурия чаще наблюдается и более выражена при АА-амилоидозе, чем при AL-амилоидозе;

· цилиндрурия, микрогематурия (у 20% больных), изредка лейкоцитурия;

· выраженная диспротеинемия с гипоальбуминемией (до 36%) и гиперглобулинемией (увеличение α _{1 -},α _{2 -} и γ-глобулинов);

· гиперфибриногенемия;

· значительное увеличение СОЭ;

· развитие анемии.

Нефротическая стадия

Основные проявления:

· нефротический синдром с массивной протеинурией, выраженной гипо - и диспротеинемией, значительной гипоальбуминемией, гипер- α ₂ – глобулинемией, гипер-γ- глобулинемией;

· гиперхолестеринемия, гипербеталипопротеинемия, гипертриглицеридемия;

· выраженные отеки, отличающиеся рефрактерностью к диуретикам;

· анемия;

· артериальная гипотензия (обусловлена поражением надпочечников);

· у половины больных – гепатомегалия, спленомегалия.

Азотемическая стадия (терминальная)

Соответствует клинике хронической почечной недостаточности, финалом которой является азотемическая уремическая кома. Особенность амилоидоза почек – сохранение нефротического синдрома и больших размеров почек при развитии ХПН. Характерны также скудный мочевой осадок, редкость гематурии. При AL-амилоидозе прогрессирующая почечная недостаточность наблюдается реже, чем при АА-амилоидозе, а системная артериальная гипертензия, как правило, не развивается. У 13–15% больных даже при наличии ХПН отсутствует протеинурия, что объясняется поражением амилоидозом сосудов почек без поражения клубочков (это бывает при AL-амилоидозе).

Как правило, амилоидоз почек сопровождается клиническими проявлениями амилоидоза других органов (внепочечная симптоматика амилоидоза). Поражение скелетной мускулатуры проявляется мышечной слабостью, увеличением объема мышц из-за отложения в них амилоида (псевдогипертрофия), плотностью мышц. Поражение сердца часто наблюдается при первичном системном AL-амилоидозе и семейном (генотип ААТR) амилоидозе, а при АА-амилоидозе клинически выраженное поражение сердца бывает редко.

1. Основные клинические проявления амилоидоза сердца:

развитие прогрессирующей сердечной недостаточности, рефрактерной к лечению;

разнообразные аритмии (мерцательная аритмия, экстрасистолическая аритмия, атриовентрикулярная блокада различной степени, синдром слабости синусового узла);

кардиомегалия;

характерные данные при УЗИ сердца (значительное утолщение стенок левого и правого желудочков, уменьшение полостей сердца – картина рестриктивной кардиомиопатии);

ЭКГ- изменения: снижение амплитуды зубца Т во многих отведениях, низкий вольтаж зубцов желудочкового комплекса.

2. Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется следующей симптоматикой:

макроглоссия (не развивается при АА-амилоидозе, может наблюдаться у 20–25% больных AL-амилоидозом); может значительно затруднить дыхание;

нарушение глотания вследствие поражения пищевода;

диарея (в связи с отложением амилоида по ходу нервных сплетений кишечника);

синдром мальабсорбции, развивающийся в связи с поражением тонкого кишечника, наблюдается чаще при АА-амилоидозе;

выявление «дефекта наполнения» при рентгеноскопии желудка (необходимо обязательно проводить ФГЭДС и биопсию слизистой оболочки для исключения рака желудка).

3. Поражение печени более характерно при АА-амилоидозе. Наиболее характерный клинический признак – гепатомегалия, умеренно выражен симптом холестаза; развитие портальной гипертензии не характерно. Функциональные пробы печени часто значительно нарушены.

4. Поражение селезенки проявляется спленомегалией и наблюдается чаще при АА-амилоидозе.

5. Поражение респираторного тракта наблюдается чаще при AL-амилоидозе (у 50% больных) и проявляется:

охриплостью голоса (в связи с отложением амилоида в голосовых связках); картиной хронического бронхита или поражением легких, сходным с фиброзирующим альвеолитом; опухолевидными изменениями в легких, напоминающими рак (требуется бронхографическое и компьютерное томографическое исследование для исключения рака легкого).

6. У больных AL-амилоидозом возможно развитие геморрагического синдрома, недостаточности функции щитовидной железы, надпочечников (в связи с амилоидной инфильтрацией этих эндокринных желез), диффузной инфильтрации кожи с нарушением ее трофики, поражения суставов.

7. Поражение периферической и вегетативной нервной системы наблюдается преимущественно при AL-амилоидозе и наследственно-семейном амилоидозе AGel, ATTR. Периферическая полинейропатия проявляется нарушением чувствительности, снижением мышечной силы в ногах и руках, сухожильных рефлексов. Нарушение вегетативной нервной системы характеризуется ортостатической артериальной гипотензией, импотенцией, нарушениями мочеиспускания. При Аβ-амилоидозе развиваются слабоумие (болезнь Альцгеймера) и наследственная церебральная ангиопатия с кровоточивостью.

8. Поражение костного мозга и его плазматизация могут наблюдаться при AL-амилоидозе.

9. Поражение системы кроветворения включает: гипофибриногенемию, повышение фибринолитической активности, селективный дефицит факторов свертывания, повреждение эндотелия сосудов, что обуславливает развитие геморрагических явлений. Указанные изменения более характерны для AL-амилоидоза.

Диагностика. Клинические проявления амилоидоза неспецифичны. Каждый из симптомов (отеки, протеинурия, артериальная гипертензия) могут встречаться при различных заболеваниях почек. Единственным достоверным методом диагностики амилоидоза является биопсия органа (почка, печень, слизистая оболочка прямой кишки или десен), однако она не всегда выполнима. Поэтому в большинстве случаев приходится ориентироваться на клинические проявления болезни.

Прежде всего, выявляется наличие заболевания, при котором может развиться вторичный амилоидоз (клинические или анамнестические признаки); появление и прогрессирование протеинурии или возникновение нефротического синдрома.

В другом варианте амилоидоза первичное заболевание, при котором может развиться амилоидоз, отсутствует, однако имеются протеинурия или нефротический синдром. Характерно наличие стойкой тяжелой сердечной недостаточности, синдрома недостаточности всасывания, полинейропатии (если при этом последние три синдрома трудно объяснить другими причинами).

Можно предположить наличие амилоидоза при следующих лабораторных признаках нефротического синдрома (который может развиваться и при других заболеваниях почек):

■ выраженная диспротеинемия в сочетании с гипоальбуминемией, гипер- α ₂ - глобулинемией, гипер-γ-глобулинемией;

■ повышение уровня α ₂ -гликопротеида, β- липопротеидов;

■ появление в моче α- и особенно γ-гликопротеидов и α-липопротеидов.

Дифференциальный диагноз при амилоидозе достаточно сложен, проводится разграничение с другими заболеваниями, сопровождающимися нефротическим синдромом (хронический гломерулонефрит, туберкулез почек, множественная миелома и др.). Вероятность развития амилоидоза во всех случаях увеличивается при обнаружении гепато- и спленомегалии, а также изменений сердца, свойственных амилоидозу. Диагноз амилоидоза почек с достаточной уверенностью можно поставить в развернутой или терминальной стадиях. Вопрос решается значительно быстрее, если имеется возможность произвести пункционную биопсию почки.

Дата добавления: 2014-01-04