Биотрансформация ЛС

Один из важных разделов фармакокинетики – это изучение распределения лс в организме после

Трансдермальное введение.

Интраназальное введение.

Введение под оболочки мозга.

Внутрибрюшинное введение.

Подкожное введение.

Внутримышечное введение.

Внутриартериальное введение.

Внутривенное введение.

При таком пути введения лекарственные вещества сразу попадают в системный кровоток, чем объясняется скорость их действия.

Достоинства:

§ Быстрый эффект

§ Возможность быстро прекратить поступление ЛС при развитии ПЭ

§ Точное дозирование ЛС

Недостатки:

§ Введение осуществляется при помощи медперсонала

§ Длительное внутривенное введение может привести к воспалению стенки вен

§ При нарушении санрежима опасность инфицирования вирусами гепатита, ВИЧ

Введение в вену боль­шинства лекарственных веществ следует производить медленно (часто после пред­варительного разведения препарата раствором натрия хлорида или глюкозы).

Если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно – болюсное введение.

Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие ре­гулировать скорость введения. Последняя обычно составляет 20—60 капель в мин, что соответствует примерно 1—3 мл раствора.

В вену вводят водные растворы лекарственных веществ.

Из-за риска закупорки со­судов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, сус­пензий, водных растворов с пузырьками газа. Введение в вену средств с раздражающим действием может привести к развитию тромбоза.

Внутривенный путь введения обычно используется при оказании неотложной медицинской помощи, но может применяться планово и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно.

Введение лекарственного вещества в артерию, кровоснабжающую определенный орган (печень, сосуды нижних конечностей), дает возможность создать в нем высо­кую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентгеноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриар­териально вводят антибиотики.

Системное воздействие при таком способе введения практически отсутсвует.

Наиболее серьезное осложнение – тромбоз артерии.

Интрастернальное введение (введение в грудину).

Этот путь введения исполь­зуют при невозможности внутривенного введения, например, у детей, лиц стар­ческого возраста.

Лекарственные вещества обычно вводят в верхненаружную область ягодичной мышцы. Мышечная ткань имеет хоро­шее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь про­исходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно вы­сокую концентрацию лекарственного вещества в крови

Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения дли­тельного эффекта - масляные растворы и суспензии, что задерживает всасыва­ние вещества из места введения в кровь.

Внутримышечно нельзя вво­дить гипертонические растворы и раздражающие вещества.

Из подкожной клетчатки лекарственные вещества всасываются несколько медлен­нее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение подкожной клетчатки менее интенсивно, чем кровоснабжение скелетных мышц.

Подкожно вводят водные растворы и с осторожностью масляные растворы и суспензии.

В подкожную клетчатку имплантируются силиконовые контейнеры; таблетированные стерильные твердые лекарственные формы.

Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы.

Вещества вводят в полость брюшины между ее па­риетальным и висцеральными листками. Этот путь используется, например, для введения антибиотиков во время операций на брюшной полости.

Лекарственные вещества можно вводить субарахноидально или субдурально.

Таким образом при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через гемато-энцефалический барьер. Субарахноидальное введение местных анестетиков ис­пользуют для спинномозговой анестезии.

Ингаляционное введение (от лат. inhalare — вдыхать).

Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли и воз­душные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Таким образом вводят средства для ингаляционного наркоза.

Ингаляционное введение (обычно в виде аэрозолей) используют также для воз­действия на слизистую оболочку и гладкие мышцы дыхательных путей. Это один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при бронхиальной астме. В этом случае всасыва­ние веществ в кровь является нежелательным, так как приводит к появлению си­стемных побочных эффектов.

Вещества вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой обо­лочки полости носа. Таким путем вводят препараты некоторых пептидных гор­монов, которые назначают в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог ан­тидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально при несахарном диабете в дозе 10-20 мкг.

Некоторые липофильные лекарственные вещества в форме дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь (при этом вещества попадают в системный кровоток, минуя печень) и оказывают резорбтивное действие.

С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию лекарственного ве­щества в крови и таким образом обеспечить продолжительный лечебный эффект. Так, пластыри, содержащие фентоламин, оказывают анальгетическое действие в течение 36-48 ч.

Возможно введение ионизированных лекарственных веществ с помощью ионофореза (ионофоретическое введение). Всасывание таких веществ после нанесе­ния их на кожу или слизистые оболочки происходит под воздействием слабого электрического поля.

Кроме того, лекарственные вещества наносят на кожу или слизистые оболоч­ки для получения местного действия. В таких случаях используют специальные лекарственные формы для наружного применения (мази, кремы, растворы для наружного применения и т.д.). При этом всасывание ЛВ в кровь является неже­лательным.

Лекарственные вещества можно вводить также в полость плевры (противоту­беркулезные средства), в полость суставной сумки (введение гидрокортизона при ревматоидном артрите), в тело и в просвет органа (например, введение окситоцина в шейку и тело матки для остановки послеродовых кровотечений).

ВСАСЫВАНИЕ

Всасывание (или абсорбция) – физико-химический процесс проникновения ЛС через тканевые барьеры с места введения и их поступление в кровь и лимфу.

На всасывание влияют:

1. Путь введения ЛС

2. Физико-химические свойства молекулы (липофильность, гидрофильность)

3. Вид лекарственной формы (жидкая или твердая)

4. Технология изготовления ЛС (формы ретард)

5. Состояние кровотока в месте введения

6. Функциональное состояние ЖКТ (его тонус, наличие заболеваний)

7. Параллельный прием пищи и других ЛС

Всасывание осуществляется с помощью нескольких механизмов:

1. Пассивная диффузия. Так проникают липофильные ЛС. Интенсивность зависит от градиента концентраций по сторонам мембраны.

2. Облегченная диффузия. Кроме градиента концентраций всасыванию помогают специальные белки-переносчики.

3. Фильтрация через молекулярные промежутки. Так проникает вода, некоторые ионы, мелкие гидрофильные молекулы. Скорость зависит от осмотического давления.

Процессы 1-3 происходят без затраты энергии – это пассивные механизмы всасывания.

4. Активная диффузия. Перемещение ЛС через мембраны происходит с помощью специальных транспортных систем, которые есть в мембранах клеток. ЛС перемещается через мембрану против градиента концентраций. Так всасываются сахара, гидрофильные ЛС, аминокислоты. Транпорт осуществляется с затратой энергии.

5. Пиноцитоз. В клеточной мембране образуются специальные пузырьки, в которых заключены ЛС. Пузырьки перемещаются через мембрану и высвобождают свое содержимое на обратной стороне.

В связи с тем, что лекарственные вещества оказывают резорбтивное действие только после того как они достигли системного кровотока (и затем распредели­лись по органам и тканям), вводится понятие биодоступность.

Биодоступность — часть введенной дозы лекарственного вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока в терапевтической концентрации и скорость, с которой этот процесс произошел.

Биодоступность обычно выражают в процентах.

Биодоступность вещества при внутривенном введении принимается равной 100% - это абсолютная биодоступность.

При введении внутрь биодоступность, как правило, меньше. Здесь говорят об относительной биодоступности.

В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности лекарственных веществ.

При введении внутрь биодоступность лекарственных веществ может быть сни­жена по разным причинам. Некоторые вещества частично разрушаются под вли­янием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов желу­дочно-кишечного тракта. Некоторые ЛС недостаточно хорошо всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или не полностью высвобождаются из таблетированных лекарственных форм, что также может быть причиной их низкой биодоступности.

Кроме того, многие вещества, перед тем как попасть в системный кровоток, подвергаются весьма интенсивной элиминации при первом прохождении через печень и по этой причине имеют низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких ЛС при введении внутрь обычно превышают дозы, необходимые для дости­жения того же эффекта при парентеральном или сублингвальном введении.

Для сравнительной характеристики препаратов, в частности, препаратов, про­изводимых различными фармацевтическими предприятиями и содержащих одно и то же вещество в одинаковой дозе, используют понятие «биоэквивалентность».

Два препарата считаются биоэквивалентными, если они обладают одинаковой биодоступностью и константой скорости всасывания (характеризует скорость по­ступления ЛС в системный кровоток из места введения).

При этом биоэквива­лентные препараты должны обеспечивать одинаковую скорость достижения мак­симальной концентрации вещества в крови.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ

Их всасывания и проникновения в системный кровоток или лимфу.

Попав в кровоток, ЛС с током крови разносится по всему организму и распределяется в различных тканях. Характер распределения определяется растворимостью ЛС в липидах, степенью связывания его с белками крови, интенсивностью регинального кровотока и других факторов.

Сразу после всасывания большая часть ЛС попадает в наиболее кровоснабжающиеся органы – сердце, печень, почки.

Мышцы, кожа, слизистые оболочки медленнее насыщаются ЛС.

Наиболее важным процессом при распределении ЛС является их связывание с белками плазмы крови. Основным компонентом для связывания являются альбумины, глобулины, липопротеины и гликопротеины.

Клинически значимой является способность связываться с белками на 80-90% и более.

Это значение определяет распределение ЛС в организме между кровью и тканями, определяет способность ЛС выводиться через почки и их длительность действия.

Таким образом, если ЛС интенсивно (более 80-90%) связывается с белками плазмы, это означает, что:

1. Оно способно в большей степени накапливаться внутри сосудистого русла и подвергаться кумуляции (накапливаться в организме), что может приводить к передозировке.

2. Затруднено и замедленно его проникновение в органы и ткани из крови. Это удлиняет время начала действия ЛС.

3. ЛС хуже выводится через почки, если основной путь выведения через почки.

4. ЛС может конкурировать с другими ЛС за места связывания с белком и соответственно могут изменяться эффекты применяемых одновременно ЛС.

5. При гипо- или гипреальбуминемии (наблюдается при некоторых заболеваниях) будет меняться действие ЛС.

Т. е. необходимо помнить, что в органы и ткани ЛС поступает только в свободном, не связанном с белками плазмы состоянии.

При распределении ЛС в организме важное значение имеют:

§ ГЭБ – гематоэнцефалический барьер, образованный капиллярами и элементами глии – для проникновения в ЦНС. В стенках мозговых капилляров отсутствуют поры, поэтому легко в ЦНС проникают липофильные и практически не проникают гидрофильные ЛС.

§ Плацентарный барьер – оценка возможности попадания ЛС в ткани плода. Он сходен с ГЭБ.

Биотрансформация или метаболизм – это один из важнейших разделов ФК.

Во время нахождения в организме большинство ЛС подвергается химическим превращениям.

Основными реакциями являются окисление, восстановление, гидролиз и конъюгация. Происходящие реакции катализируются ферментами, принимающими участие в обмене веществ.

В результате метаболизма могут образовываться:

1. Фармакологически неактивные соединения, безопасные для организма

2. Токсические соединения

3. Фармакологически активные метаболиты. Фармакологически активные метаболиты могут иметь активность, превышающую исходное ЛС или активность ниже ЛС.

Часть ЛС не вступают в химические реакции в организме и выводятся из организма в неизменном виде.

Особую группу составляют ЛС, которые изначально не имеют фармакологической активности. Попадая в организм, они метаболизируются (чаще всего в печени) и становятся активными ЛС. Данный процесс называется – пресистемный метаболизм, а такие ЛС называюся пролекарствами.

Некоторые ЛС способны подвергать достаточно интенсивному пресистемному метаболизму (нитроглицерин, лидокаин), в результате чего их применяют только определенным способом (сублингвально, ректально, инъекционно).

В то же время пролекарства не применяют сублингвально или ректально, инъекционно, так как не будет быстрого эффекта, на который рассчитаны данные способы приема ЛС.

Дата добавления: 2013-12-14