Шляхи забезпечення стабільності ін’єкційних розчинів

Не дивлячись на різноманітність і складність процесів розкладу лікарських речовин в розчинах, їх умовно можна поділити на три групи:
1) розчини солей слабких основ і сильних кислот;
2) розчини солей сильних основ і слабких кислот;
3) розчини речовин, що легко окислюються.
В основу поділу розчинів на групи покладено хімічні процеси, які призводять до змін лікарських речовин.

Стабілізація розчинів солей слабких основ і сильних кислот.

До цієї групи відносять розчини солей алкалоїдів і синтетичних азотистих основ, які займають значне місце в асортименті ін’єкційних розчинів. Залежно від сили основи розчини мають нейтральну або слабо лужну реакцію. Останнє пояснюється гідролізом солі, що супроводжується утворенням слабкодисоційованої основи і сильнодисоційованої кислоти, тобто утворення іонів ОН₃⁺. Це посилюється при стерилізації. Додавання до цих розчинів вільної кислоти, тобто надлишку іонів ОН₃⁺, знижує ступінь дисоціації води і пригнічує гідроліз, викликаючи зсув рівноваги вліво:

Alk ^. HCl + H₂O ↔ Alk↓ + ОН₃⁺ + Cl ^–
HCl + H₂O → ОН₃⁺ + Cl ^–

Зменшення концентрації іонів ОН₃⁺ в розчині, наприклад, внаслідок дії лужності скла, зсуває рівновагу вправо. Нагрівання розчину під час стерилізації, збільшує ступінь дисоціації води і підвищує рН розчину за рахунок вилужнення скла, викликає в значній мірі посилення гідролізу солі, що призводить до накопичення в розчині важкорозчинної азотистої основи.
В розчинах солей дуже слабких основ, малорозчинних у воді, навіть незначне підвищення рН призводить до утворення осаду. Це спостерігається в розчинах стрихніну нітрату, папаверину гідро хлориду, дибазолу та ін. При значному збільшені рН розчину іноді спостерігається виділення навіть порівняно сильних вільних основ, наприклад, новокаїну, який визначають за замаслюванням стінок посуду..
Якщо основи алкалоїдів є відносно сильними або достатньо добре розчинними у воді, то при підвищенні рН виділення осаду не відбувається (ефедрин, кодеїн, пілокарпін-основа). Іноді вільна основа не випадає в осад внаслідок здатності реагувати з лугом з утворенням розчинних продуктів. Прикладом можуть бути речовини з фенольними гідроксилами, що утворюють в лужному середовищі розчинні феноляти (морфін, апоморфін, адреналін). Останні в слабко лужних розчинах підлягають також окисненню, що супроводжується зміною забарвлення розчинів (розчин морфіну жовтіє, апоморфіну – зеленіє, адреналіну стає рожевим).
Якщо алкалоїд або синтетична азотиста основа мають складно ефірні або лактонні групи (атропін, скополамін, новокаїн, дикаїн), то при нагріванні слабко лужних або іноді й нейтральних розчинів відбувається омилення складного естеру або лактону, що супроводжується зміною фармакологічної дії. Так, після стерилізації розчинів новокаїну з’являється вільна ПАБК, внаслідок чого рН розчину зміщується в кислу сторону. Є повідомлення про наявність аніліну в розчинах новокаїну після стерилізації, що пояснюється декарбоксилуванням ПАБК. Застосування розчинів новокаїну з домішкою аніліну викликає хворобливість. Аналогічні процеси відбуваються і з дикаїном.
Вищевказані зміни викликають необхідність стабілізації розчинів багатьох алкалоїдів і азотистих основ. Більшість з них за ДФ ХІ стабілізують додаванням 0.1 н. розчину кислоти хлоридної. Її роль заключається в нейтралізації лугу, що виділяється склом і зміщенні рН розчину в кислу сторону. Це створює умови припинення гідролізу, омиленню складних ефірів, окисленню фенольних і альдегідних груп. Кількість кислоти хлоридної, необхідної для стабілізації розчину, залежить від властивостей лікарської речовини. Найбільш часто додають 10 мл 0.1 н. кислоти НСl (рН=3-4) на 1000 мл розчину. Цю кількість рекомендують для розчинів атропіну сульфату, стрихніну нітрату, апоморфіну гідро хлориду, кокаїну гідро хлориду, дибазолу, дикаїну та ін. Але в залежності від властивостей лікарської речовини для досягнення оптимальних меж рН можуть додаватися менші або більші кількості 0.1 н. розчину НСl. Для одержання стійкого розчину новокаїну для ін’єкцій 0.5-1-2% за ДФ ХІ слід додавати 0.1 н. розчин НСl до рН 3.8-4.5, що відповідає від 3.4 до 9 мл розчину кислоти на 1 л розчину.
Розчини морфіну гідро хлориду 1-5% за ДФ ХІ стабілізують додаванням 10-20 мл 0.1 н. розчину НСl на 1 л розчину. Але, як відомо, морфіну гідро хлорид при нагріванні окислюється і при цьому утворюється отруйна сполука – оксидиморфін. Тому для одержання більш стійких розчинів морфіну гідро хлориду, слід додавати речовини, що запобігають окисленню (антиоксиданти). Додаванням АО стабілізують розчини таких фенілвмісних алкалоїдів: адреналіну гідротартрат, норадреналіну гідротартрат, етилморфіну гідрохлорид.
При додаванні вказаних кількостей НСl одержують розчин з мінімальним вмістом НСl. Введення такого розчину практично не викликає побічної дії на організм, так як відбувається швидка нейтралізація. Так, на нейтралізацію 1 мл 0.0002 н. розчину НСl витрачається близько ¼ краплі крові.
В аптеках для зручності дозування і зберігання готують 0.01 н. розчин НСl за прописом: 0.42 мл кислоти НСl, розведеної на 100 мл розчину. Цей розчин розливають у флакони по 10 мл і стерилізують при температурі 120±2⁰с протягом 8 хв. Термін зберігання даного стабілізатора не більше 5 діб.

Стабілізація розчинів солей слабких кислот і сильних основ.

У водних розчинах солі слабких кислот і сильних основ легко гідролізують, утворюючи слабко лужну реакцію середовища. Це призводить до утворення важкорозчинних сполук, що дають в розчинах муть або осад, що є неприпустимим для ін’єкційних розчинів. Гідролітичні процеси посилюються в кислому середовищі, яке може створюватися за рахунок розчинення у воді CO₂ (рН води для ін’єкцій 5.0-6.8). Для подавлення реакції гідролізу необхідно додавати 0.1 н. розчини NaOH або NaHCO₃.
Як привклад може бути використаний розчин натрію нітриту, який за ДФ Х готують з додаванням 2 мл 0.1 н. розчину NaOH на 1 л (рН 7.5-8.2).
В слабко лужному середовищі більш стійкими є розчини Na₂S₂O₃, кофеїн-бензоату, і теофіліну.
Розчин Na₂S₂O₃ має середовище, близьке до нейтрального, при незначному зниженні рН розкладається з виділенням сірки:

Na₂S₂O₃ + 2 H₂O → H₂S₂O₃ + 2 NaOH

↓

H₂O + S + SO₂

Для одержання стійких розчинів додають 20.0г NaHCO₃ на 1 л (рН 7.8-8.4). Стійкі розчини кофеїн-бензоату натрію одержують додаванням 4 мл 0.1 н. розчину NaOH на 1 л (рН 6.8-8.5). Еуфілін, будучи комплексною сіллю дуже слабкої кислоти (теофілін) і слабкої основи (етилендіамін), легко розкладається в кислому середовищі. Додавання сильного лугу до розчину еуфіліну також призводить до розкладу солі. Одержання стійкого розчину еуфіліну вирішується застосуванням лікарської речовини для ін’єкцій підвищеним вмістом етилендіаміну (18-22% замість 14-18%). Вода для ін’єкцій має звільнюватись від СО₂ шляхом кип’ятіння.
Зміна рН середовища – не єдиний шлях захисту лікарських речовин від гідролізу. За кордоном стійкі розчини теофіліну одержують шляхом додавання амінопропіленгліколю або диметиламінопропіленгліколю (на 1.0 г теофіліну беруть 0.75-1.5 г стабілізатора). Високо полімери використовують для стабілізації натрієвих солей, похідних кислоти барбітурової, остання, будучи сіллю сильної основи і слабкої кислоти, в водному розчині легко гідролізує із збільшенням рН середовища. Для стабілізації фенобарбіталу натрієвої солі, емінал натрію застосовують полі етиленгліколь в кількості 600 мл на 1 л розчину. Розчини барбаміла пропонують стабілізувати додаванням 5% твіну-80.

Стабілізація розчинів речовин, що легко окислюються.

До речовин, що легко окислюються відносяться кислота аскорбінова, адреналін гідротартрат, етилморфіну гідрохлорид, вікасол, новокаїн амід, похідні фенотіазіну і деякі інші лікарські речовини, що містять карбонільні, фенольні, етанольні, аміногрупи з рухомими атомами водню. В процесі виготовлення ін’єкційних розчинів цих речовин в присутності кисню, що міститься у воді і над розчином, відбувається окислення перерахованих груп (особливо під час термічної стерилізації). В результаті цього в розчинах утворюються продукти окислення, часто більш токсичні або фізіологічно неактивні. Окислення в значній мірі збільшується під впливом світла, тепла, значення рН, кисню та ін.
Згідно з теорією ланцюгових реакцій, окислення розвивається шляхом взаємодії молекул вихідних речовин із вільними радикалами, які утворюються під впливом ініціюючих факторів. Вільний радикал розпочинає ланцюг окисних перетворень. Він реагує з киснем, утворюючи пероксидний радикал, який з іншими молекулами речовин, що легко окислюються утворює первинний проміжний продукт - гідропероксид і новий радикал. Гідропероксид розпадається з утворенням вільних радикалів. Процес приймає характер ланцюгової реакції.
Для стабілізації речовин, що легко окислюються до їх розчинів необхідно додавати АО, які є сильними відновниками.
В фармацевтичній технології інгібітори, що переривають ланцюгову реакцію, не застосовують, оскільки вони ефективні лише при відсутності кисню. Як правило, використовуються АО, що сповільнюють окиснення і ті, що сповільнюють утворення активних радикалів з гідро пероксидів. До найбільш ефективних засобів цієї групи відносяться феноли, амінофеноли, анальгін та ін.
Ефективними АО є речовини, що руйнують гідро пероксиди. Вони не зупиняють ланцюговий процес окислення, але, знижуючи швидкість розгалуження ланцюгів, сповільнює окисний процес. Це – солі кислоти сірчаної, а також органічні сполуки сірки.
В теперішній час ми маємо багатого неорганічних і органічних сполук, що містять сірку низької валентності: Na₂SO₃, Na₂S₂O₃, NaHSO₃, тіосечовина, ронгаліт, унітол. Це прямі АО, сильні відновники, що володіють більш високою здатністю до окислення. Дія їх базується на швидкому окисленні сірки.
Застосовують як АО і інші органічні речовини, що містять альдегідні, етанольні і фенольні групи6 параамінофеноли, кислота аскорбінова та ін
Стабілізуюча дія деяких АО заключається в тому, що вони володіють більшою інтенсивністю ЧОВП (низький редокс-потенціал) і тому окислюється швидше, ніж лікарські речовини, зв’язуючи кисень в розчині і в повітряному просторі над ним.
Більший вплив на процес окислення лікарських речовин викликає присутність важких металів (Fe³⁺ , Cu²⁺ , Mn²⁺), які є каталізаторами процесів окислення. Для того, щоб стабілізувати такі розчини необхідно позбутися залишків цих важких металів. В наш час запропоновані методи очистки від важких металів води і розчинів лікарських речовин шляхом фільтрування через шар активованого вугілля і натрієвої форми окисленої целюлози. Для стабілізації речовин, що легко окислюються використовують комплексони: ЕДТА – етилендіамінтетраоцтова кислота, трилон Б – динатрієва сільетилендіамінтетраоцтової кислоти, тета цин-кальцій, кальцій-динатрієва сіль етилендіамтетраоцтової кислоти. Загальною властивістю комплексонів є здатність утворювати міцні внутрішньо-комплексні водорозчинні сполуки з великою кількістю катіонів, в т.ч. і важких металів.
Можливість окислення лікарських речовин знижується із змененням концентрації кисню в розчиннику і над розчином. Тому вода для ін’єкцій при виготовленні розчинів має вивільнюватися від кисню шляхом кип’ятіння з подальшим швидким охолодженням або насиченням СО₂ або N₂.
Велике значення має синеризм інгібіторів – сумарна дія декількох речовин, коли ефект суміші перевищує суму ефектів кожної речовини. Прикладом може бути стабілізація розчину апоморфіну гідро хлориду. Для його стабілізації використовують комплекс стабілізаторів, що складається з анальгіну, що створює обрив ланцюга окислення шляхом зв’язування пероксидних радикалів і цистину – речовини, що руйнує гідропероксиди.

5. Технологічна схема виробництва ін’екційних розчинів в умовах аптеки.

Технологічний процес виготовлення ін’єкційних розчинів в аптеках включає декілька послідовних стадій: підготовчі роботи, виготовлення розчину, фільтрування і фасування розчину, стерилізація.

При підготовці персоналу до роботи особливу увагу слід приділяти обробці рук. Для дезинфекції рук, окрім мил, слід додати розчини хлоргексидину 0.5% і дегліцидину 1:30, дезинфікуючі засоби слід чергувати кожні 5-6 днів.
Посуд для розфасовки ін’єкційних розчинів в аптеках також дезинфікують розчинами миючо-дезинфікуючих засобів. Ефективність такої обробки відома, але слід приділяти увагу полосканню посуду, адже усі синтетичні миючі засоби містять ПАР.
Оброблені флакони і пробки після стерилізації необхідно одразу закрити гумовими пробками і подавати на розлив в такому вигляді. Приготовані до розливу розчини можуть містити домішки, тому перед тепловою стерилізацією ці розчини фільтрують методом мембранного мікрофільтрування. Далі флакон закупорюють. Все це відбувається в асептичному блоці. І вже закупорений флакон з ін’єкційним розчином стерилізується остаточно

Дата добавления: 2014-01-04