Ксенобіотики

Лекція 2

Слово ксенобіотики походить від греч. «xenos»– чужий, «bios»– життя, тобто це речовини, чужі природному середовищу, що оточує живі організми.

Ксенобіотики підрозділяються на три групи:

1)хімічні (елементи, речовини і з'єднання);

2)фізичні (шум, вібрація, радіація, випромінювання і тому подібне);

3)біологічні (бактерії, віруси, гельмінти, прості і тому подібне).

Основні шляхи надходження ксенобіотиків в організм людини і тварин – з їжею і водою через рот, з вдихуваним повітрям через легені і через шкіру. Сьогодні в наших індустріальне століття ксенобіотики знаходяться скрізь. Їх викидають промислові підприємства і в повітря й у воду, сьогодні без побутової хімії багатьом не представляється життя, будівельні матеріали також містять ксенобіотики і часто є їх джерелом, навіть одяг є джерелом ксенобіотиків, оскільки виробляється з синтетичних матеріалів або містить синтетичні фарбники. Про чисту воду сьогодні можна говорити чисто умовно. Західні експерти стверджують, що навіть глибокі підземні води містять безліч хімічних сполук і їх метаболітів.

Із хімічних елементів, що відносяться до ксенобіотиків глобальний вплив на здоров'ї людини і тварин має свинець. Кадмій, ртуть і миш'як теж відносяться до ксенобіотиків. Як і використовувані дозволені і недозволені харчові технологічні добавки з кодом «Е», вироблені хімічним шляхом. Інколи вчені висловлюють занепокоєння з приводу перевищення їх доз в продуктах. Але треба розуміти, що навіть малі дози ксенобіотиків не переводять їх в розряд натуральних поживиних речовин. Нітрати, нітрити і нітроз’єднання - сьогодні ми споживаємо їх з рослинними і м'ясними продуктами, але після Чорнобильської катастрофи про них вже не прийнято говорити як про велику небезпеку. Пестициди і зараз надлишково широко застосовуються в сільському господарстві. Досвід з Дустом нічому не навчив людей, і нікого не цікавить, чому в лісах перестали зростати гриби в таких кількостях, як 40 років тому.

Про всі шкідливі речовини, вживані в рослинництві і тваринництві, знають лише присвячені. Про їх дію на людину не знає ніхто. Сьогодні забруднення продуктів харчування починається з отруєння рослин, якими годують тварин. Сьогодні навіть хліб неможливо купити або навіть приготувати самостійно без «хімії», яку розпиляли на поля. Учені нас переконують, що без неї неможливо виростити урожай. На самій же справі «хімія» застосовується переважно через бажання перевести якість в кількість. Аби нагодувати людей в мегаполісах, необхідно збільшити їх кількість і продовжити терміни зберігання.

Але, мабуть, найпоширенішою групою ксенобіотиків є фармакологічні лікарські препарати.

Протягом десятків років ксенобіотики забирають енергію людини, тому що організм витрачає її на їх знешкодження і виведення. Прослідити дію новостворюваних хімічних сполук на людину за коротке людське життя важко, а оцінити міру токсичності речовин, які утворюються з цієї «хімії» в організмі людини просто не реально. Але деякі з них, накопичуючись в організмі, при критичній кількості викликають алергію, невиліковне захворювання або смерть від невідомої причини.

Перші ксенобіотики, що привернули увагу учених, були створені людиною. Цей термін закріпився за хімічними сполуками, здатними нашкодить живій природі. На них і вивчали поведінку «чужаків» в організмі тварин і людини: спостерігали за тим, як вони проникають у внутрішнє середовище організму, як в організмі розподіляються, яким перетворенням піддаються, як виводяться і так далі. Так серед розділів науки про ксенобіотики виділилася ціла галузь – фармакологія – медико-біологічна наука про лікарські речовини та їх дію на організм.

Зараз, розвиваючись, фармакологія розвиває і суміжні розділи науки: фармакокінетику (наука про хімічні перетворення ліків в організмі), фармакодинаміку (наука про механізм дії ліків на організм), токсикологію (наука, що вивчає отруйні (токсичні) речовини). Ці науки разом із проявами ятрогенії (розладів, що виникають в результаті неправильних дій лікарів) настільки яскраво показують людині на дійсний порядок речей, що лише безрозсудна людина не може усвідомити свою природну живу суть і необхідність підтримки здоров'я живими продуктами, живими думками, живими емоціями.

Основний удар ксенобіотиків у першу чергу приймає на себе печінка. Про це йде мова в статті кандидата медичних наук Буєверова А.О. «Лікарські ураження печінки», витримки з якої я хочу привести.

«За даними американських дослідників, побічні ефекти лікарських препаратів виступають в ролі причинного чинника жовтяниці у 2–5% госпіталізованих хворих, 40% гепатитів у пацієнтів старше 40 років і 25% випадків фульмінантної печінкової недостатності (ФПН), (фульмінантний - блискавичний; що раптово і швидко розвивається).Спектр гепатотоксичної дії ліків характеризується значною широтою: від субклінічних форм, які можуть піддаватися спонтанній редукції навіть у випадку продовження прийому препарату, до фульмінантного гепатиту, що вимагає виконання екстреної трансплантації (пересадки донорською) печінки. Останніми роками значення лікарських уражень печінки істотно зросло, що пов'язане з лібералізацією доступу населення до медикаментів унаслідок появи у продажу великої кількості без рецептурних засобів, що часто супроводжується агресивною рекламою за відсутності адекватної інформації про можливу побічну дію.

Для профілактики лікарського ураження печінки дуже поважно своєчасно відмінити препарат, а правильніше не доводити себе до його прийому. Я б сказав, приймаючи будь-який фармпрепарат хворий повинен розуміти, що він у природи бере відстрочення для виправлення ситуації. Якщо паралельно з прийомом ксенобіотичного фармпрепарату людина не намагається зрозуміти і виправити ситуацію, то вона намагається обдурити природу, і за це страждатиме ще більше, або довше.

МЕТАБОЛІЗМ КСЕНОБІОТИКІВ

Багато ксенобіотиків, потрапивши в організм, піддаються біотрансформації і виділяються у вигляді метаболітів. У основі біотрансформації здебільше лежать ензиматичні перетворення молекул. Біологічний сенс явища - перетворення хімічної речовини на форму, зручну для виведення з організму, і тим самим, скорочення часу його дії.

Метаболізм ксенобіотиків проходить у дві фази (малюнок 1).

Малюнок 1. Фази метаболізму чужорідних з'єднань

У ході першої фази окислювально-відновного або гідролітичного перетворення молекула речовини збагачується полярними функціональними групами, що робить її реакційно-здатною і більш розчинною у воді. У другій фазі відбуваються синтетичні процеси кон'югації проміжних продуктів метаболізму з ендогенними молекулами, внаслідок чого утворюються полярні з'єднання, які виводяться з організму за допомогою спеціальних механізмів екскреції.

Різноманітність каталітичних властивостей ензимів біотрансформації і їх низька субстратна специфічність дозволяє організму перетворюввати речовини самої різної будови. В той же час, у тварин різних видів і людини метаболізм ксенобіотиків відбувається далеко не однаково, оскільки ензими, що беруть участь в перетвореннях чужорідних речовин, часто видоспецифічні.

Наслідком хімічної модифікації молекули ксенобіотика можуть стати:

1. Послаблення токсичності;

2. Посилення токсичності;

3. Зміна характеру токсичної дії;

4. Ініціація токсичного процесу.

Метаболізм багатьох ксенобіотиків супроводжується утворенням продуктів, що мають істотно меншу токсичність у порівнянні з вихідним речовинам. Так, роданід, що утворюється в процесі біоперетворення ціанидів, у декілька сотень разів менш токсичний, ніж вихідні ксенобіотики. Гідролітичне відщеплення від молекул зарину, зомана, іона фтору, призводить до втрати цими речовинами здатності пригноблювати активність ацетилхолінестерази та істотному пониженню їх токсичності. Процес втрати токсикантом токсичності в результаті біотрансформації позначається як " метаболічна детоксикація ".

В процесі метаболізму інших речовин утворюються більш токсичні з'єднання. Прикладом такого роду перетворень є, зокрема, утворення в організмі фтороцтової кислоти при інтоксикації фторетанолом.

У ряді випадків у ході біотрансформації ксенобіотиків утворюються речовини, здатні абсолютно інакше діяти на організм, ніж вихідні агенти. Так, деякі спирти (етилгліколь), діючи цілою молекулою, викликають седативно-гіпнотичний ефект (сп'яніння, наркоз). У ході їх біоперетворення утворюються відповідні альдегіди й органічні кислоти (щавлева кислота), здатні пошкоджувати паренхіматозні органи і, зокрема, нирки. Багато низькомолекулярних речовин, що є факультативними алергенами, піддаються в організмі метаболічним перетворенням з утворенням реакційноздатних проміжних продуктів. Так, з'єднання, що містять в молекулі аміно- або нітрогруппу в ході метаболізму перетворюються на гідроксиламіни, що активно взаємодіють з протеїнами крові і тканин, формуючи повні антигени. При повторному потраплянні таких речовин в організм, окрім специфічної дії розвиваються алергічні реакції.

Деколи сам процес метаболізму ксенобіотика є пусковою ланкою в розвитку інтоксикації. Наприклад, в ході біологічного окислення ароматичних вуглеводнів ініціюються вільно-радикальні процеси в клітках, утворюються ареноксиди, що формують ковалентні зв'язки з нуклеофільними структурами клітин (білками, сульфгідрильними групами, нуклеїновими кислотами і т.д), активують перекисне окислення ліпідів біологічних мембран. У результаті ініціюється мутагенна, канцерогенна, цитотоксична дія токсикантів.

Аналогічно ареноксидам на клітини діють N-оксиди, нітрозаміни, гідроксиламіни, що також є канцерогенами і мутагенами. У дослідах на собаках встановлена пряма залежність між канцерогенною активністю (рак сечового міхура) і концентрацією в сечі продуктів N-окислення речовин в ряду: 1-нафтиламін, 2-нафтиламін, 4-амінодифеніл.

По такому ж механізму діють на організм галогеновани бензол, нафтанол і багато інших ксенобіотиків.

Процес утворення токсичних продуктів метаболізму називається "токсифікація ", а продукти біотрансформації, що мають високу токсичністю, - токсичними метаболітами. У багатьох випадках токсичний метаболіт є не стабільним продуктом, що піддається подальшим перетворенням. У цьому випадку він також називається проміжним або реактивним метаболітом. Реактивні метаболіти це якраз ті речовини, які часто і викликають пошкодження біосистем на молекулярному рівні. Загальною властивістю практично всіх реактивних метаболітів є їх електродефіцитний стан, тобто висока электрофільність. Ці речовини вступають у взаємодію з багатими на електрони (нуклеофільними) молекулами, пошкоджуючи їх. До останніх належать макромолекули клітин, у структуру яких входять у великій кількості атоми кисню, азоту, сірки. Це, перш за все, білки і нуклеїнові кислоти. Реактивні метаболіти або приєднуються до нуклеофільних молекул, утворюючи з ними ковалентні зв'язки, або викликають їх окислення. В обох випадках структура макромолекул порушується, отже, порушуються і їх функції.

Біоактивація далеко не завжди супроводжується пошкодженням біосубстрату, оскільки одночасно в організмі протікають процеси детоксикації і репарації. Інтенсивність цих процесів може бути достатньою для компенсації збитку, пов'язаного з утворенням реактивних метаболітів. Проте при введенні високих доз токсиканта, повторній дії, захисні механізми можуть виявитися неспроможними, що і приведе до розвитку токсичного процесу.

Дата добавления: 2014-01-04