Локалізація процесів біотрансформації

І 2 фази метаболізму ксенобіотиків

l фаза метаболізму в широкому сенсі може бути визначена, як етап біотрансформації, в ході якого до молекули з'єднання або приєднуються полярні функціональні групи, або здійснюється експресія таких груп, що знаходяться в субстраті в прихованій формі. Це досягається або шляхом окислення або (значно рідше) відновлення молекул за допомогою оксидоредуктаз, або шляхом їх гідролізу естеразами і амідазами.

Фаза 2 - етап біологічної кон'югації проміжних продуктів метаболізму з ендогенними молекулами, такими як глутатіон, глюкуронова кислота, сульфат і так далі. Специфічні системи транспорту кон’югованих дериватів забезпечують їх виведення з організму.

В ході біоперетворень ліпофильный і, отже, важко виводимий ксенобіотик стає гідрофільним продуктом, що обумовлює можливість його швидкої екскреції.

В ході l фази метаболізму забезпечується перетворення жиророзчинного субстрату на полярний продукт шляхом включення в молекулу гідроксильної групи. В ході 2 фази фенол, що утворився, взаємодіє з ендогенним сульфатом, у результаті полярність продукту, що утворюється, ще більш зростає. Фенілсульфат прекрасно розчиняється у воді і легко виділяється з організму.

Основним органом метаболізму ксенобіотиків в організмі людини і ссавців є печінка, головним чином завдяки різноманітності і високій активності тут ферментів біотрансформації. Крім того, портальна система забезпечує проходження всіх речовин, що надійшли в шлунково-кишковий тракт, саме через печінку, до того, як вони проникнуть в загальний кровотік. Це також визначає функціональне призначення органу. Якнайтонша мережа печінкових капілярів, величезна площа контакту між кров'ю і поверхнею гепатоцитів, що забезпечується мікроворсинками базальної поверхні печінкових клітин, обумовлюють високу ефективність печінкової елімінації токсиканта на клітинному рівні (малюнок 5).

Малюнок 5. Локалізація етапів метаболічних перетворень ксенобіотиків в організмі

Продукти l фази метаболізму надходять у загальний кровотік і можуть надавати дію на органи і системи. Печінка викидає в кров і продукти 2 фази метаболізму. З крові продукти перетворення можуть захоплюватися нирками, легенями, іншими органами, повторно печінкою для екскреції з жовчю. З жовчю метаболіти надходять у кишечник, де частково реабсорбуются і повторно надходять у печінку (цикл печінкової рециркуляції).

Не дивлячись на домінуючу роль печінки в метаболізмі ксенобіотиків, інші органи також приймають участь у цьому процесі. Нирки і легені містять ензими і 1 і 2 фаз метаболізму. Особливо велика роль нирок, оскільки в цьому органі є специфічна система захвату і катаболізму продуктів кон'югації, що утворюються в печінці. Активність інших органів, таких як кишечник, селезінка, м'язова тканина, плацента, мозок, кров - значно нижче, проте наявність ензимів, що каталізують процеси біотрансформації, при отруєнні токсифікуючими ксенобіотиками, має ключове значення в розвитку патологічних процесів в цих органах. В процесі позапечінкового метаболізму можуть утворюватися продукти, як аналогічні продуктам печінкового походження, так і відмінні від них. Інколи в ході позапечінкового метаболізму може здійснюватися активація метаболітів, що утворюються в печінці.

Ензими, що приймають участь у метаболізмі ксенобіотиків, локалізовані в основному внутрішньоклітинно. Невелика їх кількість присутня в розчинній фракції цитозоля, мітохондріях, більшість же пов'язані з гладким ендоплазматичним ретикулумом. Методом ультрацентрофугування гладкий ендоплазматичний ретикулум виділяється з досліджуваних клітин у вигляді фрагментів мембранних структур, що називаються мікросомами. Тому основна група ферментів, що приймають участь у метаболізмі ксенобіотиків, отримала назву "Мікросомальні ензими".

Частина ферментних систем метаболізму ксенобіотиків локалізуються в рідинах організму. Перш за все, це естерази плазми крові, що приймають участь у гідролізі цілого ряду чужорідних речовин, деяких алкалоїдів (атропін), ліків (суксаметоній, прокаїн) і ін.

Особливе значення для біотрансформації ксенобіотиків мають мікросомальні ензими. Як вже вказувалося, морфологічним еквівалентом мікросом в інтактних клітинах є гладкий ендоплазматичний ретикулум. Ферменти мікросом не приймають участі в окисленні більшості ендогенних з'єднань, таких як амінокислоти, нуклеотиди, цукри і так далі, для яких існують специфічні шляхи перетворення. Проте в метаболізмі деяких ендогенних з'єднань (наприклад, стероїдів) мікросомальні оксидази прийпмають участь разом із специфічними ферментними комплексами. Під впливом цих ензимів можуть метаболізувати деякі жирні кислоти, простогландини і так далі.

В ході мікросомального окислення часто утворюються реакційноздатні проміжні продукти. Деякі з них нестабільні і піддаються подальшому перетворенню, інші досить стійкі.

У таблиці 1 представлені деякі приклади біоперетворень, що роизволдять до утворення реактивних продуктів.

Таблиця 1. Приклади біотрансформації ксенобіотиків з утворенням активних проміжних продуктів в ході l фази метаболізму

Вихідна речовина	Продукт реакції	Клас з'єднання	Ензими
хлороформ	фосген	ацилгалоген	Р-450
аллиловый спирт	акролеїн	ненасичений альдегід	алкоголь дегидрогеназа
дихлоретан	хлорацетальдегид	альдегід	Р-450
диметил нитрозамин	іон метилдиазониума	алкил диазониум	Р-450
гексан	гександион	дикетон	Р-450 алкоголь дегидрогеназа
винилхлорид	хлорэтиленэпоксид	епоксид	Р-450
бенз(а) пирен	бензпирендиолэпоксид	диол епоксид	Р-450 епоксидгидролаза пероксидаза
бензол	бензохинол	хинол	Р-450 пероксидаза
CCL4 тетрахлор метан	CCL3* тетрахлорметил-радикал	алкильный радикал	Р-450
р-аминофенол	р-бензохинонимин	хинонимин	пероксидаза

Окрім мікросом, ензими, що приймають участь в окисленні ксенобіотиків, виявляються також в мітохондріях і розчинній фазі цитозоля. Процес дегідрування ксенобіотиків відбувається в організмі частіше у формі гідроксилювання. Серед інших речовин такому перетворенню піддаються багаточисельні спирти і альдегіди за участю алкоголь- і альдегіддегідрогеназ. Завдяки високій активності цих ензимів, печінка - основний орган метаболізму спиртів. Ензими ідентифіковані також в нирках і легенях.

Над-залежна алкогольдегідрогеназа печінці має невисоку субстратну специфічність. Так, під впливом цього ензима метаболізують не лише первинні і вторинні аліфатичні спирти, але й ароматичні спирти, а також такі з'єднання, як р-нітробензиловий спирт і так далі В результаті окислення утворюються відповідні альдегіди:

Алкогольдегідрогеназа існує в множинній формі з перехресною субстратною специфічністю. Її активність індукується етанолом і пригноблюється альдегідами.

Серед речовин, що перетворюютьсмя за участю даних ензимів найбільше токсикологічне значення мають метанол, етилгліколь, алліловий спирт. У процесі метаболізму цих речовин утворюються високо токсичні проміжні (формальдегід, глиіолієвий альдегід) і кінцеві (мурашина кислота, оксалат) продукти.

Флавопротєїнредуктази приймають участь у метаболізмі деяких ксенобіотиків, причому перетворення зокрема хінонів призводить до генерації вільних радикалів у клітинах. Продукти перетворення хінонів можуть переносити електрони на молекулярний кисень, що супроводжується регенерацією вихідного субстрату та ініціацією утворення каскаду кисневих радикалів. Утворення вільних радикалів - один із загальних механізмів цитотоксичності (малюнок 9).

Малюнок 9. Утворення кисневих радикалів в результаті окислювально-відновного циклу хінону, флавопротеинредуктазой, що каталізує

Перетворення субстратів, що активується таким чином, дає початок утворенню кисневих радикалів, позначається як "окислювально-відновний цикл". Окрім хінону по такому механізму перетворюються нітроароматичні з'єднання, і так далі. До токсикантів, що активують вільнорадикальні процеси в клітині в процесі метаболізму, відносяться зокрема пестицид паракват, протипухлинний засіб адриамицин, антибіотик нітрофурантіон, комплексні з'єднання заліза і міді.

Дата добавления: 2014-01-04