Противовирусные средства и средства применяемые для лечения заболеваний, передающихся половым путем

Противовирусные средства

Различают ДНК-содержащие вирусы (вирусы герпеса, папиллом, аденовирусы и др.) и РНК-содержащие вирусы (вирусы гриппа, вирусного гепатита, полиомиелита, бешенства и др.).

Особую разновидность составляют РНК-ретровирусы, к которым относятся вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ). Обратная транскриптаза этих вирусов на основе РНК образует ДНК, которая может годами храниться в геноме человека, а затем стать источником синтеза РНК вируса. Это проявляется синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Вирусы - облигатные внутриклеточные паразиты, использующие для репли­кации биосинтетический аппарат клеток организма-хозяина. В связи с этим мно­гие химические соединения, тормозящие репликацию вирусов, также угнетают жизнедеятельность клеток хозяина и оказывают выраженные токсические эффек­ты.

Процесс репликации вируса протекает в несколько этапов. Он начинается с фиксации (адсорбции) вируса к специфическим рецепторам клеточной стенки. Затем начинается проникновение (виропексис) вирионов внутрь клетки хозяи­на. Клетка путем эндоцитоза захватывает прикрепленные к ее оболочке вирусы внутрь. После растворения лизосомальными ферментами вирусной оболочки ос­вобождается нуклеиновая кислота (депротеинизация вируса), которая проникает в ядро клетки и начинает управлять процессом размножения вируса. Сначала она заставляет клетку синтезировать так называемые «ранние» белки-ферменты, не­обходимые для синтеза нуклеиновых кислот дочерних вирусных частиц. Затем происходит синтез вирусной нуклеиновой кислоты. Следующим этапом являет­ся синтез «поздних» или структурных белков с последующей сборкой вирусной частицы. Последний этап взаимодействия вируса и клетки заключается в выходе зрелых вирионов во внешнюю среду.

Противовирусные средства - это лекарственные вещества, способ­ные тормозить процессы адсорбции, проникновения и репликации вирусов.

Наиболее эффективным способом профилактики вирусных инфекций является создание активного специфического иммунитета путем вакцинации. Однако, на сегодняшний день, против подавляющего большинства патогенных вирусов эффективные и безопасные вакцины отсутствуют.

Среди средств, применяемых для лечения и профилактики вирусных инфекций выделяют:

1) Противовирусные средства узкого спектра действия:

а) Химиопрепараты

б) Препараты специфических иммуноглобулинов (против гриппа, кори, ветряной оспы, бешенства, ЦМВ, КЭ, гепатита А, гепатита В и др.)

2 ) Противовирусные средства широко спектра действия (иммуномодуляторы):

а) Интерфероны,

б) Индукторы интерферонов,

в) Другие ЛС с иммуномодулирующей активностью.

Химиотерапевтические препараты, применяемые при вирусных инфекциях, классифицируют по механизму и направленности действия на различные этапы репродукции вируса (табл. и рис.3.22.2.17.1.), а также по клиническому применению (табл. 3.22.2.17.2).

Таблица3.22.2.17.1.

Классификация противовирусных средств

по точкам приложения и механизму действия

Основные этапы репродукции вирусов	Группа противовирусных средств	Препараты
Внеклеточные вирионы	Вирулицидные ЛС	Оксолин, Теброфен, Алпизарин, Бонафтон, Флореналь и др.
Адсорбция и проникновение вируса в клетку*	Производные адамантана	Ремантадин, Амантадин
Иммуноглобулины (ИГ)	ИГ против гепатита, ИГ антирабический и пр.
Другие ЛС	Арбидол, осельтамивир
Депротеинизация («раздевание») вируса	Производные адамантана	Ремантадин, Амантадин
Синтез вирусных нуклеиновых кислот	Аналоги нуклеозидов	Активируемые вирусной тимидинкиназой	Ацикловир, Ганцикловир, и др.
Аналоги широкого спектра	Рибавирин, идоксуридин
Ингибиторы ДНК-полимеразы	Видарабин
Ингибиторы обратной транскриптазы	Зидовудин, Ламивудин Диданозин, Зальцитабин
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы	Вирамун, Ифавиренц
Образование активных вирусных белков из неактивных белков – предшественников.	Ингибиторы протеаз	Индинавир, Саквинавир, Нелфинавир, Ритонавир, Ампренавир и др.
Угнетают сборку вирионов	Метисазон

Рис. 3.22.2.17.1. Мишени в цикле репродукции вирусов для лекарственных средств

(Из: Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. – М., 2006. с изм.)

Интерфероны 1 типа (альфа и бета) подавляют практически любой этап репродукции вирусов посредством вторичных месенджеров, синтез которых ИФН индуцируют после прикрепления к клеточным рецепторам.

Рис. 3.22.2.17.2. Мишени в цикле репродукции вирусов для интерферона 1 типа

(Из: Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. – М., 2006.)

Таблица3.22.2.17.2.

Классификация противовирусных химиопрепаратов

по клиническому применению

№	Группа	Этиотропные химиопрепараты
1.	Противогриппозные средства	ремантадин, оксолин, арбидол, осельтамивир
2.	Противогерпетические средства	ацикловир, валацикловир, фамцикловир и др.
3.	Противоцитомегаловирусные средства	ганцикловир, фоскарнет, валганцикловир.
4.	ЛС, применяемые при ВИЧ-инфекции	ингибиторы обратной транскриптазы	зидовудин, ламивудин и др.
ингибиторы протеаз	индинавир, саквинавир
5.	ЛС, применяемые при вирусных гепатитах	рибавирин, зидовудин

Широкое использование для лечения и профилактики респираторных вирусных инфекций таких противовирусных средств, как оксолиновая мазь, теброфен, флореналь с точки зрения современных принципов медицины, основанной на доказательствах, к сожалению, не имеет достаточных научных оснований, так как их эффективность не подтверждена результатами контролируемых клинических исследований.

Средства, нарушающие проникновение вирусов в клетки

Римантадин — производное адамантана; сходен с амантадином (мидантаном), но превосходит его по противовирусному действию и не проникает в ЦНС. Противовирусный эффект реализуется путём блокирования особых ионных каналов (М₂) вируса гриппа А₂, что сопровождается нарушением его способности проникать в клетки. Используется в основном для профилактики гриппа А₂. Препарат назначают внутрь 2—3 раза в день.

Осельтамивир (тамифлю) – ингибитор нейраминидаз вируса гриппа А и В. Нейраминидазы – ферменты в составе оболочки вируса - способствуют адсорбции и проникновению вируса в клетку. Кроме того, нейраминидаза облегчает высвобождение вновь образованных вирусных частиц с поверхности зараженных клеток.

Аналоги нуклеотидов (аномальные нуклеотиды)

К этой группе соединений относятся синтетические производные нуклеотидов (гуанина, аденина, тимидина), нарушающие синтез ДНК или РНК вирусов.

Ацикловир (зовиракс) — синтетический аналог гуанина. Эффективен в отношении вирусов Herpes simplex (простой герпес) и Herpes zoster (опоясывающий лишай; ветряная оспа).

Ацикловир проникает в клетки, зараженные вирусом, при участии тимидинкиназы вируса. Под влиянием тимидинкиназы вируса происходит фосфорилирование ацикловира — образуется ацикловира монофосфат. Ферменты клетки производят дальнейшее фосфорилирование с образованием ацикловира трифосфата, который: I) ингибирует ДНК-полимеразу вируса, 2) инкорпорируется в ДНК вируса. В результате синтез ДНК прекращается, нарушается репликация вируса.

Применяют ацикловир при простом герпесе 1 и 2 (орофациальный и генитальный герпес) и опоясывающем лишае. При герпетическом кератоконъюнктивите используют глазную мазь, при поражениях кожи и слизистых оболочек — крем, который наносят 4-5 раз в день. Кроме того, препарат назначают внутрь (биодоступность 15—30%) и внутривенно капельно (при герпетических поражениях легких, герпетическом энцефалите).

Побочные эффекты ацикловира: головная боль, головокружение, тошнота, рвота, диарея, кожные сыпи, нарушения функции печени, гиперурикемия, нарушения системы крови; при внутривенном введении - дезориентация, возбуждение, галлюцинации, тремор.

Валацикловир — пролекарство. По сравнению с ацикловиром обладает более высокой биодоступностью — 70%. В организме превращается в ацикловир. Препарат назначают внутрь 2—3 раза в день при опоясывающем лишае, герпесе глаз, губ, гениталий.

Ганцикловир — синтетический аналог ацикловира, значительно более эффективный при цитомегаловирусной инфекции (ретинит, пневмония) и более токсичный. Препарат может оказывать угнетающее действие на костный мозг и вызывать нейтропению, тромбоцитопению, а также нарушать функции печени, почек, тестикул. Назначается внутривенно и внутрь по жизненным показаниям.

Видарабин - синтетический аналог аденина. В форме видарабина трифосфата ингибирует ДНК-полимеразу, встраивается в ДНК и блокирует ее элонгацию.

Применяют при простом герпесе, опоясывающем лишае. Эффективен в отношении цитомегаловирусов и вируса Эпштейна— Барр (вирус инфекционного мононуклеоза).

Идоксуридин — синтетический аналог тимидина. Препарат токсичен, поэтому применяется только местно при герпетических поражениях глаз в виде глазных капель (каждые 2 ч).

Рибавирин (рибамидил) — синтетический аналог гуанозина. Ингибирует синтез вирусных ДНК и РНК. Применяют при герпесе, вирусном гепатите С, гриппе А и В. Рибавирин — препарат выбора в отношении респираторно-синцитиального вируса, вызывающего поражения дыхательных путей чаще всего у детей раннего возраста (тяжелые пневмонии у новорожденных). Препарат назначают внутрь; в детской практике применяют ингаляционно в виде аэрозоля.

Средства, применяемые при СПИДе

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) относится к РНК-содержащим вирусам. Под влиянием обратной транскриптазы на основе РНК вируса синтезируется ДНК, которая проникает в ядро клетки, где может находиться в латентном состоянии в течение ряда лет и затем стать источником образования вирусной РНК.

ВИЧ поражает ThCD4+ (Т-хелперы, взаимодействующие с антиген-презентирующими клетками) и в связи с этим значительно снижает иммунную защиту организма. Это ведет к развитию СПИДа (синдром приобретенного иммунодефицита), который проявляется в виде различных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Характерные осложнения СПИДа: кандидоз, криптококкозный менингит, герпес, цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония, токсоплазмозный энцефалит, сальмонеллез, бактериальный сепсис, саркома Капоши.

Для воздействия на ВИЧ применяют: 1) аналоги нуклеотидов, 2) ингибиторы протеаз.

Аналоги нуклеотидов.

Зидовудин (азидотимидин) — синтетический аналог тимидина. Зидовудина трифосфат ингибирует обратную транскриптазу и инкорпорируется в растущую ДНК, прерывая ее рост.

Назначают препарат внутрь 6 раз в сутки.

Побочные эффекты зидовудина: головная боль, бессонница, тошнота, гранулоцитопения, анемия, нарушения функции печени, миалгии.

Вместе с зидовудином назначают аналоги других нуклеотидов — зальцитабин, диданозин, ламивудин. Эти препараты могут на 1—1,5 года замедлять развитие СПИДа, снижать частоту сопутствующих инфекций.

Невирапин (вирамун) — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Применяют для лечения больных, зараженных ВИЧ, и профилактики передачи ВИЧот матери к новорожденному ребенку.

Ингибиторы протеаз — индинавир, саквинавир снижают активность протеаз, которые расщепляют неактивный вирусный белок-предшественник на функционально активные белки (ферменты) и структурные белки. Назначают совместно с аномальными нуклеотидами. Применение препаратов ограничивается в связи с выраженными кожными реакциями (сыпи, синдром Стивенса—Джонсона).

Средства, применяемые при инфекциях, сопутствующих СПИДу.

В связи с нарушением иммунных реакций СПИД сопровождается бактериальными, грибковыми, вирусными, протозойными инфекциями. Поэтому при лечении СПИДа наряду с препаратами, действующими на ВИЧ, назначают другие противовирусные средства, а также противобактериальные, противогрибковые, противопротозойные препараты.

Так, препаратом выбора при кандидамикозе и криптококкозном менингите считают флуконазол, при герпетической инфекции — ацикловир, при цитомегаловирусном ретините — ганцикловир, при пневмоцистной пневмонии — ко-тримоксазол, при токсоплазмозном энцефалите — фансидар.

При саркоме Капоши применяют препараты интерферонов, доксорубицин, блеомицин.

Противовирусные средства широко спектра действия (иммуномодуляторы)

Иммуномодуляторы (иммуностимуляторы) показаны, прежде всего, при хронических вирусных инфекциях, которые являются маркером иммунодефицитных состояний, а также для профилактики вирусных инфекций (например, в период эпидемии гриппа) (см. разделы 3.5 «Понятие об иммунном ответе..» и 3.7 «Иммуностимуляторы»). В некоторых случаях иммуностимуляторы применяют и при острых вирусных инфекциях.

Наиболее широко используют препараты интерферонов и индукторов интерферона.

Препараты интерферонов

Различают интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма. Все интерфероны обладают противовирусными, противоопухолевыми и иммуностимулирующими свойствами.

Противовирусные свойства наиболее выражены у интерферона-альфа. Под влиянием интерферона-альфа затрудняется проникновение вирусов в клетки, активируется синтез противовирусных клеточных ферментов, нарушаются сборка вирионов и их выход из клетки.

Препараты интерферона-альфа применяют при гриппе, вирусном гепатите, кондиломах, а также при опухолевых заболеваниях.

Интерферон-альфа (интерферон человеческий лейкоцитарный) получают из крови доноров. Применяют интраназально для профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Парентерально препарат вводят при вирусном гепатите В и С, при остроконечных кондиломах, а также при некоторых опухолевых заболеваниях.

Интерферон-альфа-2а (роферон-А) — препарат, идентичный аналогичному интерферону человека. Вводят внутримышечно или под кожу. Применяют при вирусном гепатите, вирусных менингоэнцефалитах, вирусных заболеваниях глаз (конъюнктивит, кератит), а также при некоторых опухолевых заболеваниях.

Интерферон-альфа-2Ь (интрон-А) — рекомбинантный препарат соответствующего интерферона человека. Вводят внутримышечно. Применяют при вирусном гепатите, а также при опухолевых заболеваниях.

Более подробно о препаратах интереферонов и индукторах интерферонов см. раздел 3.7 «Иммуностимуляторы».

Контрольные вопросы:

1. ДНК-содержащие вирусы и РНК-содержащие вирусы, процесс репликации вируса?

2. Классификация противовирусных средств по точкам приложения и механизму действия?

3. Классификация противовирусных химиопрепаратов по клиническому применению?

4. Средства, нарушающие проникновение вирусов в клетки?

5. Аналоги нуклеотидов?

6. Ингибиторы протеаз?

7. Средства, применяемые при СПИДе?

8. Средства, применяемые при инфекциях, сопутствующих СПИДу?

9. Противовирусные средства широко спектра действия (иммуномодуляторы)?

10. Препараты интерферонов?

Дата добавления: 2014-10-17