Взаимодействие на уровне рецепторов

Токсикодинамические механизмы коергизма

Печеночная экскреция

Гепатоциты, как и клетки почечного эпителия, с помощью низкоселективных транспортных систем, ускоряют выведение из печени в желчь некоторых анионов и катионов. Здесь также существует возможность конкуренции между ксенобиотиками за систему переноса через биологические барьеры. Так, желчегонные вещества блокируют выведение билирубина; бромсульффталеин понижает билиарную экскрецию варфарина. Однако токсикологическое значение этого феномена невелико, поскольку явление внутрипеченочной циркуляции нивилирует развивающийся эффект.

Коергизм веществ на уровне рецепторов может реализовываться следующими способами:

- путем действия на один и тот же рецептор биологически активной макромолекулы (энзима, ионного канала, рецептора эндогенного биорегулятора); участвующие коергисты выступают в качестве агонистов или конкурентных антагонистов;

- путем действия на разные сайты связывания одного и того же рецептора биологически активной молекулы; участвующие коергисты выступают либо в качестве агонистов, либо неконкурентных антагонистов.

Интерпретация феномена коергизма на уровне рецепторов возможна с нескольких позиций.

1. Классическая модель основывается на представлении об известном химическом подобии агонистов и антагонистов и их комплементарности к соответствующим рецепторам. Концепция подтверждается рядом наблюдений над действием серий препаратов, возбуждающих и блокирующих синаптические рецепторы нейромедиаторов центральной и периферической нервной системы (холинергические, катехоламинергические, ГАМК-ергические и др.). Конкурентные антагонисты имеют большую молекулярную массу, чем агонисты, и образуют более прочную связь с рецепторами, блокируя их.

2. Конформационная модель исходит из того, что рецептор может находиться в двух состояниях: активном (R⁺) и неактивном (R^-), между которыми в норме существует динамическое равновесие. Активный рецептор взаимодействует с агонистом, неактивный - преимущественно с антагонистом. Вследствие такого взаимодействия агонисты сдвигают равновесие в сторону преобладания активной формы рецептора, антагонисты - неактивной. Частичные агонисты могут взаимодействовать с обеими формами рецептора, следовательно, одновременно и возбуждать и блокировать систему (рисунок 2).

Рисунок 2. Взаимодействие рецептора с агонистом и антагонистом:

1. Агонист сдвигает равновесие в сторону R⁺

2. Антагонист сдвигает равновесие в сторону R

3. Частичный агонист частично изменяет соотношение R⁺ и R

4. Конкуренция между агонистом и антагонистом

Эта модель позволяет понять, почему между агонистами и антагонистами должны существовать структурные различия. В некоторых случаях равновесие между состояниями R^- и R⁺ рецепторов определяется факторами окружающей среды. Так, состояние опиатных рецепторов in vitro определяется концентрацией ионов натрия в инкубационной среде. Действие неэлектролитов на липидные мембраны также, возможно, сопровождается изменением соотношения активной и неактивной форм рецепторов в нервной системе.

Возможны и другие гипотезы, объясняющие явление коергизма на уровне рецепторов.

Дата добавления: 2014-12-08