Угнетение активности энзимов, метаболизирующих ксенобиотики

Коергизм в процессе биотрансформации

Мобилизация биологически активных веществ

Одна из форм распределения ксенобиотика в организме - депонирование. Целый ряд веществ, особенно металлы (ртуть, свинец, мышьяк, кадмий, стронций и т.д.), некоторые жирорастворимые соединения (ДДТ, гексхлорбензол, дильдрин и т.д.), долго сохраняется в организме. Некоторые из этих веществ можно мобилизовать из мест связывания с помощью специальных средств. Так, выведение радия и стронция можно несколько усилить путем введения в организм кальция. Ион брома ускоренно выводится при нагрузке солями, содержащими ион хлора. Соли тяжелых металлов можно связать с помощью хелатирующих агентов, а затем образовавшиеся водо-растворимые комплексы удалить назначением мочегонных. Эффективность хелатирующих агентов при интоксикации тяжелыми металлами представлена в таблице 4.

Таблица 4. Эффективность некоторых комплексообразователей при интоксикации металлами.

Комплексон	Mn	Co	Zn	Cu	Cd	Au	Pb
Ca,Na ЭДТА	+			+	+		++
Ca,Na ДТПА	+		+		+	+	++
D-пенициламин		+	++	++		++
	Fe	Ni	Tl	As	Sb	Hg
Димеркаптол		+		++	+	++
Диэтилдитиокарбамат		++	++
Десфериоксамин	++

(Wirth et al, 1971)

Часто коергизм является следствием взаимного влияния ксенобиотиков на процессы биотрансформации. Можно выделить следующие общие механизмы такого действия:

- конкурентное и неконкурентное угнетение активности энзимов, участвующих в биотрансформации веществ;

- повреждение субклеточных структур, ответственных за метаболизм ксенобиотиков (гладкий эндоплазматический ретикулум);

- угнетение синтеза или активация разрушения метаболизирующих энзимов;

- активация синтеза или угнетение разрушения метаболизирующих энзимов.

Угнетение активности энзимов I и II фаз метаболизма ксенобиотиков приводит к изменению их биологической активности, продолжительности действия.

Реакции I фазы метаболизма. Два токсиканта или продукты их метаболизма могут взаимодействовать с одним и тем же метаболизирующим энзимом. В следствие этого замедляется элиминация либо одного, либо обоих коергистов. Угнетение превращения ксенобиотика "А" может быть следствием конкурентного (взаимодействие с активным центром) и неконкурентного (взаимодействие с аллостерическим центром) действия на энзим вещества "В".

Угнетение активности микросомальной этанолметаболизирующей окислительной системы энзимов (МЭОС) сопровождается снижением скорости элиминации спиртов и ряда других ксенобиотиков. Так, хлорпромазин, хлоралгидрат являются конкурентными ингибиторами алкогольдегидрогенезы. Циметидин (антагонист Н₂-рецепторов) обладает высоким сродством к цитохром-Р450 зависимым оксидазам и МЭОС. Обе группы препаратов замедляют метаболизм этанола. В свою очередь этанол, находясь в организме, угнетает метаболизм некоторых ксенобиотиков метаболизируемых системой оксидаз смешанной функции (ОСФ). Так, на фоне действия этанола существенно замедляется элиминация мепрабомата, пентобарбитала, хлордиазепоксида, метадона, фенотиазина, кофеина, пропоксифена и др. В опытах in vitro этанол угнетает гидроксилирование анилина и фенобарбитала, N-деметилирование аминопирина и этилморфина. Этанол значительно замедляет биопревращение метилового спирта в организме, что позволяет использовать его, как антидот метанола.

Большая группа химических веществ является ингибиторами микросомальной биотрансформации ксенобиотиков (таблица 5).

Таблица 5. Ингибиторы микросомальной биотрансформации ксенобиотиков

SKF-525А Lilly-18947 CFT 1201 Ипрониазид Метирапон

Пиперонилбутоксид 7,8-бензофлавон DPEA Пропоксифен Циметидин

Среди веществ, угнетающих активность микросомальных энзимов, наиболее изученным является SKF-525, хотя механизм его действия до конца не понят. Полагают, что в основе действия лежит конкурентное и неконкурентное угнетение активности энзимов, неспецифическое повреждение гладкого эндоплазматического ретикулума.

Практическое значение явления угнетения энзимов, метаболизирующих ксенобиотики неоднозначно. Если в ходе метаболизма токсичность препарата падает (детоксикация), то угнетение биотрансформации сопровождается ростом его биологической активности (некоторые ФОС, гидразин и его производные, пропоксифен и др.). Если, напротив, в организме происходит биоактивация токсиканта (иприт, хлорированные углеводороды, кодеин, треморин и др.), блокада метаболизма приводит к снижению токсичности ксенобиотика. Необходимо иметь в виду, что многие ингибиторы микросомальных энзимов при длительном использовании выступают в качестве их индукторов. Такие эффекты получены для пропоксифена, этанола, SKF-525А и др. Таким образом, возможность использования на практике веществ, модулирующих активность энзимов метаболизма ксенобиотиков, ограничена неоднозначностью развивающихся при этом эффектов и неспецифическим характером действия.

Реакции II фазы метаболизма. Процессы коньюгации ксенобиотиков с глюкуронидом, сульфатом, глутатионом, ацетатом в значительно меньшей степени модифицируются в процессе коергизма. Тем не менее острое отравление дихлорэтаном или хроническая интоксикация этанолом сопровождаются истощением запасов глутатиона, что приводит к временному снижению резистентности в отношении других токсикантов. Реакции ацетилирования гидразина и его производных, прокаинамида, сульфаниламидов подавляется как при остром, так и хроническом приеме алкоголя.

Дата добавления: 2014-12-08