Токсичные модификаторы пластического обмена 2 страница

Изменения в крови при отравлении ипритом обусловлены, с однои стороны, непосредственным действием на клетки костного мозга и зре-лые форменные элементы, с другой — общим развитием патологического процесса в организме отравленного. При отравлениях легкой и среднеи степени тяжести изменения в крови бывают непостоянны и выраженЫ

Глава 11. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

^татй*ш»««да»ш1йтш«к^^

слабо. В случае тяжелых отравлений изменения постоянны и носят зако-

\ номерный характер. Динамика нарушений со стороны системы крови на-

\ поминает картину, наблюдаемую при поражении человека и эксперимен-

тальных животных ионизирующим излучением, поэтому иприты (как

сернистый, так и азотистый) иногда называют «радиомиметиками» (т. е.

воспроизводящими эффекты действия радиации).

При отравлении большими дозами иприта изменения крови появля-ются уже в первые часы интоксикации (2—4 ч). Со стороны красной кро-ви — некоторое увеличение числа эритроцитов, вследствие развивающе-гося сгущения крови (гемолиз не развивается), со стороны белой крови — гиперлейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом влево до палочкоядериых или юных форм. К концу первых суток существенно увеличивается коли-чество сегментоядерных нейтрофилов в крови. Количество эозинофилов и базофилов в это время снижается (вплоть до полного исчезновения).' Одновременно уменьшается количество моноцитов и лимфоцитов (мо-ноцито- и лимфопения). Начиная со вторых суток сгущение крови пре-кращается, количество эритроцитов в крови уменыпается. Анемизация в дальнейшем чрезвычайно медленно прогрессирует. Лейкопения со вто-рых суток быстро нарастает и в крайне тяжелых случаях (на 4—5-е сут по-сле отравления) переходит в алейкию. Одновременно развивается тром-боцитопения. В ядрах палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, циркулирующих в крови, наблюдаются признаки дегенеративных изме-нений: пикноз ядра, хроматинолиз, гиперсегментоз, вакуолизация, фраг-ментация. Наличие выраженной лейкопении при отравлении является плохим прогностическим признаком и при крайне тяжелом отравлении сохраняется до наступления смерти. Если смертельный исход не насту-пил, отмечается довольно быстрое увеличение числа лейкоцитов в крови. Как в клинике, так и в эксперименте показано, что при отравлении ип-ритами (а особенно азотистым ипритом) резко нарушаются процессы размножения и созревания клеток костного мозга. Размножение клеток приостанавливается на стадии промиелоцитов. Отношение количества промиелоцитов, миелоцитов и юных форм к количеству палочко- и сег-ментоядерных лейкоцитов (индекс созревания гранулоцитов — в норме 0,8—0,9) достигает 38. Количество миелоидных элементов в пробах кост-ного мозга резко уменьшается, значительно увеличивается количество ретикуло-эндотелиальных клеток (аплазия костного мозга). Развивается атрофия лимфоидной ткани. В селезенке и лимфатических узлах — резко выраженный склероз. Важнейшим результатом поражения системы кро-ви является мощное иммуносупрессивное действие ипритов, подавляю-Щее как клеточный, так и гуморальный компонент иммунной системы организма.

При выздоровлении сначала наступает регенерация элементов кост-Ного мозга, а затем лимфоидной ткани. Относительно быстро нормализу-ется количество лейкоцитов в периферической крови, реактивность ге-мопоэза восстанавливается полностью.

При затяжном течении несмертельного поражения ипритом измене-Ние гемограммы в целом соответствует описанным выше, но имеет свои

4ас,ть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

эсобенности. Так, в поздние сроки болезни довольно отчетливо проявля-отся признаки анемии, нарушения со стороны белой крови непостоянны л во многом определяются особенностями течения патологии других ор-ганов и систем.

Нарушения со стороны нервной системы обусловлены непосредст-зенным действием на ее структурные элементы самого иприта и токсич-ных продуктов его метаболизма, биологически активных веществ, посту-пающих в кровь при деструкции клеточных элементов поврежденных ипритом тканей, а также патологической импульсацией из очагов альте-рации покровных тканей. Выраженность нарушений определяется степе-нью тяжести интоксикации. К числу ранних проявлений относятся об-щая вялость пораженных, головная боль, головокружение, сонливость, апатия. Степень угнетения ЦНС пропорциональна дозе попавшего в ор-ганизм иприта. Поражения средней степени тяжести и длительно теку-щая тяжелая интоксикация проходят на фоне выраженного угнетения возбудимости и лабильности нервной ткани. У лиц, перенесших острое отравление, регрессия астении проходит медленно, пораженные надолго лишаются возможности заниматься полноценным умственным и физи-ческим трудом (Ю. В. Другов). Н. Н. Савицкий и др. наблюдали у пора-женных развитие парезов, параличей, невритов, стойкое нарушение па-мяти, затруднение мышления, расстройство сна и т. д.

При попадании в организм очень болыпих количеств сернистого ип-рита (летальные поражения) и при отравлении (в эксперименте на жи-вотных) азотистым ипритом выявляется психомоторное возбуждение, су-цорожное действие ядов. Первоначально наблюдается сокращение отде-льных групп мышц, начиная с жевательной мускулатуры, мышц головы и шеи. Затем в процесс вовлекаются мышцы туловища и конечностей. Приступы носят характер эпилептических припадков, но с преобладани-ем клонических компонентов. Азотистый иприт обладает значительно более выраженным возбуждающим действием на ЦНС, чем сернистый. Одновременно с поражением центральной нервной системы выявляются признаки действия вещества на вегетативную нервную систему и прежде всего на парасимпатический ее отдел. Эффекты развиваются в две стадии. Сначала наблюдаются признаки возбуждения холинергических структур (саливация, слезотечение, брадикардия и др.), затем проявляется доста-точно стойкое холинолитическое действие ядов. Азотистый иприт, кро-ме того, обладает слабым симпатолитическим и антигистаминным дей-ствием.

В основе действия ипритов на нервную ткань лежат сложные меха-низмы, обусловленные отчасти их цитотоксическим действием на нейро-ны (характерны вакуолизация и лизис нервных клеток, пикноз ядер — признаки токсической энцефалопатии), отчасти синаптической активно-стью. Так, в эксперименте показано мускарино- и никотиноподобное действие ядов. У веществ выявляется антихолинэстеразная активность и способность к прямому взаимодействию с холинорецепторами (сначала их возбуждение, а затем блокада).

Глава 11.

расстройства сердечно-сосудистой системы проявляются рано насту-аюшим снижением артериального давления, вследствие расширения \ иферических сосудов. При тяжелых интоксикациях (в эксперименте) йэовяное давление начинает литически падать до низких цифр; острая гибель животных происходит на фоне развившегося коллапса. По дан-нъМ А. И. Черкеса, в основе эффекта лежит парализующее влияние ип-оита на сосуды (паралич прекапилляров). Действие ипритов на сердце обусловлено влиянием веществ на систему блуждающего нерва. Перво-начальное холиномиметическое действие сменяется холинолитическим (брадикардия, аритмия, сменяющаяся тахикардией).

Одной из характерных особенностей действия иприта является глубо-кое нарушение обмена веществ, в результате которого у лиц, перенесших интоксикацию, развивается истощение, описываемое как постипритная кахексия. Нарушаются все виды обмена, но главным образом страдает белковый обмен: синтетические процессы замедляются, увеличивается выделение продуктов распада белка, в моче повышается содержание азо-та, креатинина, фосфатов. Нарушения обмена веществ плохо поддаются лечению и могут служить причиной гибели пораженных.

Канцерогенез

В настоящее время в экспериментах на животных продемонстрирова-но мутагенное, канцерогенное и тератогенное действие ипритов. Эти данные согласуются с результатами наблюдений над людьми, имевшими контакт с веществом. Так, по данным ВОЗ (1972), у рабочих, занятых на промышленных предприятиях, где они постоянно подвергаются воздей-ствию иприта (как сернистого, так и азотистого), в 10 раз чаще развива-ются опухоли легкого, чем у людей других профессий. Анализ историй болезни 1267 британских бывших военнослужащих (пенсионеров), под-вергшихся в Первой мировой войне отравлению ипритом, показал, что через 15 лет после воздействия среди них случаи смерти от рака легких были в два раза чаще, чем у неотравленных людей того же возраста.

Механизм токсического действия

Как указывалось выше, действуя в высоких дозах, иприты (сернистый и азотистый) при резорбции нарушают механизмы проведения нервных импульсов в синапсах (главным образом холинергических) центральной нервной системы и на периферии. Этим отчасти объясняются эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (коллапс, брадикардия) или мозга (угнетение высшей нервной деятельности, судороги и т. д.). В по-следнее время появилась информация о способности ипритов вызывать индукцию и повышать активность МО-синтетазы. Поскольку установле-°> что оксид азота является активным регулятором тонуса стенки сосу-Дов и функционального состояния нервных клеток, влиянием на обмен также можно отчасти объяснить развивающиеся сосудистые реакции и нарушения со стороны нервной системы.

Гем не менее основным является цитотоксическое действие ипритов, е в основе большинства патологических процессов, развиваю-

Чаеть I- ТОКСИКОЛОГИЯ

щихся как на месте аппликации ядов, так и после их поступления во внутренние среды организма. Механизмы цитотоксичности ОВ сложны многообразны и до конца не выяснены.

Установлено, что на клеточном уровне иприты и активные промежу-точные продукты их метаболизма взаимодействуют с нуклеофильными группами молекул клеточных мембран и внутриклеточных структур, вы-зывая их алкилирование. Основными функционально значимыми мише-нями для действия токсикантов являются белки и нуклеиновые кислоты. Взаимодействием с белками можно объяснить ингибиторную активность ипритов в отношении ряда ферментов: гексокиназы, холинацетилазы, ацетилхолинэстеразы, супероксиддисмутазы и т. д. Однако особое значе-ние придают их повреждающему действию на дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК), формирующие генетический код клетки. В этой связи иприты относят к группе генотоксикантов (веществ, повреждающих ге-нетический код).

В основе повреждающего действия ипритов на ДНК лежит образова-ние ковалентных связей с пуриновьши основаниями нуклеотидов (аде-нином, гуанином).

СЮН^СН^-З—

н\н __ он он

Рис. 36. Взаимодействие аденозина с ипритом

Поскольку иприт обладает двумя функциональными группами, за счет которых осуществляется атака на нуклеофильные группы оснований (рис. 36), возможно «сшивание» комплементарных нитей двойной спира-ли ДНК (Папирмейстер и соавт. 1993). Уже эта реакция повреждает гене-тический код клеток, нарушает процессы редупликации и транскрипции, лежащие в основе синтеза белка и клеточного деления. Показано, что ип-рит блокирует клеточный цикл митоза обратимо в фазе С2М (синтез ком-понентов клеточных структур, участвующих в процессе деяения клеток, например тубулина) и необратимо в фазе 0^8 (этап утилизации пурино-вых и пиримидиновых оснований и синтеза ДНК). Тем не менее алкили-рование ДНК является лишь пусковым механизмом процессов, приводя-щих к еще более глубокому повреждению клеток и их гибели. Как уста-новлено, поврежденные участки ДНК подвергаются депуринизации (от-щеплению алкилированных пуриновых оснований от молекулы), а затем депуринизированные участки под влиянием эндонуклеаз «вырезаются» из структуры нитей нуклеиновых кислот. Появление в ядре фрагментов ДНК активирует ферменты репарации этих макромолекул и, в частности,

'

Оли(аденозиндифосфорибозо)полимеразу (ПАФРП). Этот энзим участ-\ ует в синтезе новых фрагментов ДНК и встраивании их на место по-\ ежденных участков. Поскольку при действии ипритов на клетки по-впеждаются смежные участки комплементарных нитей ДНК, в процессе оепарации возможны фубые ошибки. Иными словами, генетический код клетки полностью не восстанавливается. Как известно, субстратом ГТАФРП является никотинамидадениндинуклеотид (НАД), активно потребляе-мый в ходе репаративных процессов. Истощение этого субстрата (т тгго наблюдается уже через 2 ч после воздействия иприта на кулътуру клеток) сопровождается нарушением энергообеспечения клетки, снижается уро-вень АТФ. Это в свою очередь приводит к нарушению внутриклеточного обмена кальция. По данным Гросса и Смитта (1993), концентрация Са2+ в клетках, обработанных ипритом, резко увеличивается, что является пу-сковым механизмом каскада патологических реакций, приводящих по-врежденную клетку к гибели (см. 5.2. «Общие механизмы цитотоксично-сти»). В эксперименте показано, что добавление к культуре лимфоцитов ингибиторов поли(аденозиндифосфорибозо)полимеразы (никотинами-да, 3-аминобензамида) повышает резистентность клеток к иприту.

Представленные сведения объясняют, почему наибольшей чувстви-тельностью к ипритам обладают органы и ткани, клетки которых актив-но размножаются (клетки эпидермиса, эпителия желудочно-кишечного тракта, костного мозга и т. д.). Именно здесь нуклеиновый обмен идет с наивысшей интенсивностью, а повреждение генетического аппарата бы-стро приводит к пагубным последствиям: приостанавливается процесс пополнения пула зрелых, функционально полноценных клеток, выпол-няющих барьерные, трофические, транспортные и иные функции.

Механизм цитотоксического действия ипритов тесно связан с метабо-лизмом ксенобиотика в клетках. Полагают, что в реакцию алкилирования биологических субстратов (в том числе и ДНК) вступает не сам иприт, а активные промежуточные продукты его метаболизма. Образование ак-тивных метаболитов, как указывалось, проходит при участии микросома-льных монооксигеназ. Во второй фазе биопревращения иприта реактив-ные метаболиты вступают в реакцию конъюгации с глутатионом и деток-сицируются. Такой характер превращения токсиканта создает условия Для инициации свободнорадикальных процессов в клетке, во-первых, за счет активации перекисных процессов и, во-вторых, за счет подавления механизмов антирадикальной защиты. Значительное снижение уровня глутатиона в клетках после воздействия иприта и активация в них пере-кисного окисления липидов показаны в эксперименте (Уитфилд, 1987). Активация свободнорадикальных процессов — важный механизм по-вРеждения клеток ксенобиотиками (см. 5.2. «Общие механизмы цитоток-сичности»).

Результатом цитотоксического действия ипритов является инициация Ряда патохимических процессов, играющих существенную роль в патоге-Незе интоксикации. Так, установлено, что под влиянием этих ядов нару-Шается обмен «медиаторов» воспалительной реакции — цитокинов (эн-Догенных регуляторов клеточного роста и активности), о чем свидетель-

Часть I- ТОКСИКОЛОГИЯ

ствует изменение их уровня в крови и пораженных тканях. Имеются данньге о снижении под влиянием иприта продукции интерлейкина-1сс (1Ь-1а) и увеличении продукции 1Ь-6, 1Ь-8. Продукция интерлейкина- 1 р и фактора некроза опухоли (ТКР-а) не изменяется. Дисбаланс в продук-ции цитокинов может существенно влиять на процесс развития воспали-тельной реакции, вызванной ипритами. Этим, вероятно, можно объяс-нить вялость течения патологических изменений, скудость клеточных ре-акций, слабость репаративных механизмов.

Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные свидетельст-вуют о чрезвычайно сложном механизме действия ипритов на организм выяснение которого очень важно для понимания явления цитотоксично-сти в целом.

защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

* использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи; средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

* участие медицинской службы в проведении химической развед-ки в районе расположения войск, проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

«запрет на использование воды и продовольствия из непроверен-ных источников;

* обучение личного состава правилам поведения на зараженной

местности. Специальные профилактические медицинские мероприятия:

* проведение частичной санитарной обработки (использование ИПП) в зоне химического заражения;

* проведение санитарной обработки пораженных на передовых

этапах медицинской эвакуации. Специалъные лечебные мероприятия:

* своевременное выявление пораженных;

* оказание первой, доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

* подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты и порядок их использования

После проведения санитарной обработки целесообразно применение средств, направленных на дальнейшее обезвреживание ОВ, не всосавше-гося во внутренние среды организма, на поверхности кожи, слизистой оболочке глаз, в просвете желудочно-кишечного тракта, и препаратов, облегчающих состояние пораженных.

Для дегазации иприта на коже человека рекомендуется применение 2-5% водных растворов хлораминов (монохлорамин Б и дихлорамин Б) или 5—15% спиртовых растворов этих веществ. Особенностью хлораминов

Глава 11. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

вляется их способность «догонять» иприт, всосавшийся в толщу кожи, и

гтегазировать его. Также для дегазации иприта на коже могут применяться

астворы соды, аммиака, едкого натра, калия марганцевокислого, переки-

си водорода. В случае сильного зуда, сопровождающего ипритную эрите-

му можно смазывать пораженные участки кожи 5% раствором ментола.

Для обработки слизистых оболочек глаз применяют 1—2% растворы двууглекислой соды или борной кислоты, 0,25—0,5% водные растворы монохлорамина, 0,02% раствор калия марганцевокислого. При резкой отечности век и явлениях конъюнктивита делают примочки из 2% рас-твора кальция хлорида или содового раствора. При светобоязни в конъ-юнктивальный мешок вводят 1—2 капли 0,5% раствора пилокарпина; при сильных болях — 0,25—0,5% раствор дикаина или 2% раствор новокаина с адреналином.

Для обработки верхних дыхательных путей делают промывание носа и полоскание рта и глотки 0,5% раствором хлорамина, 2% раствором соды или 0,1—0,05% раствором калия марганцевокислого. При кашле назнача-ют противокашлевые средства типа кодеина, дионина.

В случае попадания иприта в желудок необходимо вызвать рвоту и промыть желудок. Хорошие результаты дает промывание желудка 0,05% раствором калия марганцевокислого. Целесообразно ввести в желудок активированный уголь (25 г угля на 100 мл воды).

Для уменьшения явлений общерезорбтивного действия ядов реко-мендуют внутривенное введение 30% раствора натрия гипосульфита в количестве 10-15 мл. При явлениях возбуждения центральной нервной системы рекомендуют седативные средства из группы производных бар-битуровой кислоты или бензодиазепина в обычных дозах.

Изучается возможность использования в качестве средств защиты ин-шбиторов МО-синтетазы (метиловый эфир Ь-нитроаргинина) (Соейер и соавт., 1996), антиоксидантов (токоферол, аскорбиновая кислота, глута-тион и т. д.), ингибиторов поли-АДФ-рибозилирования (никотинамида, бензамида и др.) (Иорик и сотр., 1991). Однако эффективность испытан-ных препаратов этих групп оказалась невысокой.

Ингибиторы синтеза белка, не образующие аддукты ДНК и РНК

" настоящее время с целью создания эффективных противоопухолевых препаратов активно изучается группа полипептидных токсинов высших Растений, действие которых обусловлено, как принято считать, ингиби-Рованием синтеза белка в клетках млекопитающих. К ним относятся аб-Рин, модецин, кротин, рицин и другие вещества, сходные по молекуляр-Ной массе, структуре и характеру биологического действия.

Одним из наиболее изученных и токсичных представителей группы является рицин, рассматривавшийся ранее на предмет возможности ис-Пользования в качестве боевого отравляющего вещества (В. В. Мясников, 1989; Курочкин и соавт., 1994).

Часть I, ТОКСИКОЛОГИЯ

Рицин

Рииин в болъшом количестве (до 3%) содержится в бобах клещевины обыкновенной (Шстш соттитв Ь), откуда его и извлекают методом экст-ракции.

Физико-химические свойства. Токсичность

Рицин относится к классу лектинов — растительных гликопротеидов, т уИго агглютинирующих клетки млекопитающих в результате избиратель-ного связывания с углеводными компонентами поверхности клеточной мембраны. Белок этот состоит из двух полипептидных цепей, соединенных дисульфидной связью. А-цепь состоит из 265 аминокислот и 6 углеводных фрагментов. Молекулярная масса А-цепи — 32 000 дальтон. В-цепь рицина состоит из 260 аминокислот, фрагментов глюкозамина и маннозы. Молеку-лярная масса В-цепи равна 34 000 дальтон.

Очищенный рицин представляет собой белый, не имеющий запаха, легко диспергируемый в воздухе и растворимый в воде порошок. Вещест-во малоустойчиво в водных растворах и при хранении постепенно теряет токсичность. При низких температурах водные растворы сохраняются достаточно долго.

Рицин токсичен для большинства видов теплокровных животных. Расчетная смертельная доза вещества для человека при приеме через рот составляет около 0,3 мг/кг. При ингаляции мелкодисперсного аэрозоля его токсичность значительно выше. Через неповрежденную кожу рицин не оказывает токсического действия.

Токсикокинетика

Вещество легко проникает в организм через легкие, значительно хуже — через желудочно-кишечный тракт. Взаимодействуя с клетками, формирующими альвеолярно-капиллярный барьер и слизистую оболочку ЖКТ, рицин повреждает их. Попав в кровь, вещество распределяется в организме. Через гематоэнцефалический барьер проникает плохо. Значи-тельная его часть быстро фиксируется на поверхности эритроцитов, кле-ток эндотелия различных органов и тканей. Время пребывания несвязан-ной формы токсина в крови не превышает нескольких минут. Токсикант разрушаегся при участии протеолитических ферментов.

Основные проявления интоксикации

Сведения о токсическом действии рицина скудны. Они получены главным образом при изучении случаев отравления людей клещевиной, а также в экспериментах на лабораторных животных. Признаки поражения проявляется, как правило, через сутки — трое после попадания вешества в организм. Даже значительное увеличение дозы токсиканта не приводит к существенному сокращению продолжительности скрытого периода. Проявления интоксикации складываются из картины местного и резорб-тивного действия, в основе которого лежат цитотоксический и цитоста-

Глава 11. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

д^аиитшшйак^шшцшишм^^

ический эффекты, нарушение процессов метаболизма в клетках, с кото-оыми вешество вступает в контакт.

При заглатывании семян клешевины животными или людьми через Ю"~12 ч или позднее появляются признаки сильного раздражения желу-лочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, сильные боли в животе, при-СТУПЫ кишечной колики, профузный понос (часто с кровью). Позже развиваются лихорадка, головная боль, цианоз кожных покровов, появ-ляется чувство жажды, артериальное давление падает, пулъс частый сла-бого наполнения, выступает холодный пот. В крайне тяжелых случаях на высоте интоксикации (на вторые — третьи сутки) наблюдаются судорож-ный синдром, признаки поражения печени (желтуха) и почек (альбуми-нурия, гематурия, уменьшение количества отделяемой мочи вплоть до анурии). При смертельных интоксикациях летальный исход наступает, как правило, на 2—7-е сут. Для несмертельного отравления клещевиной характерно затяжное течение, проявляющееся гипертермией, гиподина-мией, заторможенностью, прогрессирующей слабостью, анорексией, по-носом, истощением.

Описан случай имплантации частиц бобов клещевины под кожу голе-ни с целью умышленного членовредительства. Через 12—24 ч у отравлен-ного наблюдались сильный озноб, повышение температуры тела до 39—41° С, сильная головная боль и общая слабость. Через 7 сут на месте введения образовалась глубокая, болезненная язва, не заживавшая более 2 лет.

Пыль, образующаяся при переработке клещевины и других растений, содержащих токсичные лектины, может вызывать конъюнктивит, острый ринит, фарингит, хроническое воспаление бронхов. У пострадавших на-блюдаются слезотечение, головная боль, кашель, одышка со свистящим дыханием и т. д. При попадании порошкообразного рицина в глаза раз-вивается воспалительный процесс, переходящий в тяжелый панофталь-мит.

Характерно аллергизирующее действие рицина. Человек, однажды подвергшийся действию пыли, содержащей вещество, становится чувст-вительным к ничтожным количествам токсиканта.

В эксперименте установлена высокая ингаляционная токсичность ри-ЦИна. При поражении аэрозолем в высокой концентрации у животных развиваются тяжелое острое воспаление слизистой оболочки дыхатель-ных путей с перибронхиальным отеком ткани, переходящее в гнойный трахеобронхит, крайне тяжелая очаговая пневмония, завершающаяся не-крозом легочной ткани.

Резорбтивное действие рицина при его системном введении экспери-ментальным животным проявляется выраженным нарушением проница-емости сосудов, изменениями со стороны системы крови, деструктивны-ми процессами в печени, почках, миокарде. У отравленных животных °онаруживаются умеренный отек легких и кровоизлияния в легочную тКань, гидроторакс, экссудативный плеврит, отек мозга, асцит, выражен-ньгй геморрагический гастроэнтероколит, кровоизлияния во внутренние °рганы. В основе нарушения сосудистой проницаемости лежат повреж-

Чаогь I, ТОКСИКОЛОГИЯ

дение эндотелиальных клеток, а также деструктивные изменения стенок сосудов.

У крыс, отравленных рицином, уже в первые часы после воздействия наблюдаются морфологические признаки активации ретикуло-эндотели-альных элементов печени в виде их гипертрофии и гиперплазии, затем отмечаются некротические изменения синусных клеток, а затем жировое перерождение и некроз гепатоцитов. Участки некроза располагаются как в центральных, так и в периферических отделах печеночных долек. В почках в выделительных канальцах первого и второго порядка выражена дистрофия эпителия. В сердечной мышце вьшвляются признаки острого очагового миокардита.

В крови отравленных лабораторных животных (на 3-и — 20-е сут) отмечаются умеренный гемолиз, стойкий нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитоз, моноцитоз. Изменяются реологические свойства крови. Повышается уровень фибриногена в крови, активируется система пре-врашения фибриногена в фибрин. Складываются условия для диссеми-нированного внутрисосудистого свертывания крови.

Механизм токсического действия

Всю совокупность токсических процессов, развивающихся при по-ражении рицином, можно объяснить повреждением клеток различных органов и тканей. В токсическом действии рицина на клетки можно вы-делить три периода: фиксации токсина на мембране клеток, проникно-вения в клетку, повреждения клетки.

Фиксация рицина на мембране клеток осуществляется путем взаи-модействия В-цепи молекулы с рецепторами, активно связывающими лектины. Центры связывания имеются в клетках различных типов, од-нако количество таких центров на поверхности мембран различных кле-ток неодинаково. Этим объясняется и неодинаковая чувствительность различных клеточных популяций к токсиканту. Так, в опытах т ^Нго установлено, что у лимфоцитов и некоторых других соматических кле-ток количество участков связывания рицина достигает 106-108 на клет-КУ, У эритроцитов — значительно меньше. Связывание токсина клетка-ми т уНт сушественно блокируется лактозой.

Проникновение токсина, фиксировавшегося на поверхности мембра-ны, в клетку осуществляется путем эндоцитоза. Вещества, усиливаюшие проницаемость биологических мембран (нигерицин), т ^Иго в несколько раз увеличивают цитотоксическое действие рицина. Внутри клетки моле-кула токсина разрушается с высвобождением А-цепи, которая и оказыва-ет повреждающее действие.

Основной «точкой приложения» А-цепи рицина являются рибосомы, а именно их 60-8 (большие) субъединицы. Как известно, процесс транс-ляции — синтез полипептидных цепей на матрице информационнои РНК согласно генетическому коду — осуществляется преимушественно на рибосомах сложным комплексом макромолекул. Этот комплекс, по-мимо рибосомальных макромолекул, включает: информационные РНЬ-> транспортные РНК, аминоацил-тРНК-синтетазы, атакже белковые

Глава 1 1. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

поы инициации (начала) синтеза, элонгации (удлинения) полипептид-

ой иепи, терминации (окончания) процесса. Рицин связывается с рибо-

омами в той их области, где последние взаимодействуют с факторами

элонгаиии (ФЭ-1 и ФЭ-2). В результате удлинение формируемых на ри-

босомах полипептидных цепей прекращается — нарушается синтез белка

^летке и она погибает. Синергистами токсического действия рицина

являются ингибиторы синтеза белка с иными механизмами повреждаю-

щего действия, в частности, актиномицин Д, который нарушает процесс

транскрипции (ДНК-зависимый синтез информационной РНК в клет-

ках), задерживая продвижение РНК-полимеразы вдоль цепи ДНК.

По некоторым данным, рицин выводит из строя эндогенные ингибито-ры протеолиза в клетках, активирует протеолитические процессы, иници-ируя разрушение клеточных белков, что также приводит к гибели клеток.

Рицин, как и другие лектины, действуя в малых дозах, является силь-ным митогеном, активирующим клеточное деление и, в частности, про-лиферацию популяции Т-лимфоцитов в организме. Не исключено, что повреждение клеток органов и тканей, наблюдаемое при отравлении, мо-жет быть также следствием атаки на них активированных Т-киллеров, других фагоцитируюших элементов иммунной системы.

Мероприят^

шскои защиты

Специалъные санитарно-гигиенические мероприятия:

Дата добавления: 2014-12-27