Ингибиторы ферментов цикла Кребса

ОВТВ. нарушающие тканевые процессы биоэнергетики

В результате гликолиза в клетках накапливается пировиноградная кис-лота, превращение которой при участии ферментов пируватоксидазного комплекса приводит к образованию уксусной кислоты. Последняя, в ак-тивированной форме ацетил-КоА, вступает в превращения, называемые циклом трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Эти превращения, прохо-дящие исключительно в митохондриях клеток, приводят к синтезу изо-цитрата, а-кетоглютарата, сукцината, малата — непосредственных субст-ратов следующего этапа энергетического обмена — их биологического окисления. Угнетение ферментов цикла Кребса и истощение образую-щихся субстратов сопровождается острым нарушением энергообеспече-ния клеток.

Ингибиторы цикла трикарбоновых кислот — это, прежде всего, Р- и С1-уксусная кислоты и вещества, метаболизирующие в организме с обра-зованием этих соединений. Будучи аналогами ацетата, рассматриваемые вещества в форме Р- и С1-ацетил-КоА вступают в метаболические пре-вращения в цикле Кребса. На одном из этапов биотрансформации обра-зуется субстрат, блокирующий всю цепь взаимозависимых реакций цик-ла. Чувствительность энзимов цикла трикарбоновых кислот к Р-ацетату очень высока, к С1-ацетату ниже. С этим связана высокая токсичность Р-уксусной кислоты и ее производных для человека (летальная доза — около 0,1 мг/кг), токсичность С1-уксусной кислоты в 10-15 раз меньше.

Для военной токсикологии особый интерес представляют фторорга-нические соединения.

1С1,2,1,1, Фторорганические соединения

Синтез фторорганических соединений явился в середине XX в. необходи-мым элементом крупномасштабного производства пластмасс, хладаген-тов, пестицидов, красителей, смазочных материалов и т. д. Высокая токсичность некоторых представителей этого класса соединений стала поводом для их пристального изучения, в том числе и с военными целями. Фторорганические соединения значительно различаются по токсич-ности. По данным Б. Сондерса (1957), решающим фактором, определяю-щим их биологическую активность, является способность метаболизиро-вать в организме с образованием фторуксусной кислоты. Именно это соединение ответственно за инициацию токсического процесса при по-ступлении в организм токсичных аналогов. Согласно данным автора, в ряду производных фторкарбоновых кислот [Р(СН2)ПСООК] ядовиты лишь соединения с нечетным числом метиленовых групп в молекуле. Чередо-

Глава 10. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ

ние токсичности в пределах гомологического ряда объяснимо с пози-

й теории р-окисления жирных кислот в организме, согласно которой

следние ступенчато расщепляются, последовательно отделяя от исход-

ой структуры молекулы уксусной кислоты. Если число метиленовых

пупп в молекуле исходного агента (п) — четное, то в результате такого

асшепления последним метаболитом окажется относительно малоток-

сичная 3-фторпропионовая кислота (ЬВ^о для мышей при внутрибрю-

шинном способе введения — 60 мг/кг), если п — нечетное — фторуксус-

ная.

Помимо фторкарбоновых кислот высокой токсичностью обладают

некоторые производные эфиров фторкарбоновых кислот — Р(СН2>ПСООК и фторированных спиртов — Р(СН2)ПСОН. Эти вещества также метабо-лизируют (гидролизуются, окисляются) с образованием фторуксусной кислоты. Метиловый эфир фторуксусной кислоты и 2-фторэтанол в сере-дине XX в. рассматривались как возможные ОВ (3. Франке, 1973), однако в качестве таковых не производшшсь.

Понятно, что наиболее токсичным представителем группы является сама фторуксусная кислота.

Ю,2«1.2* Фторуксусная кислота

Фторуксусная кислота, по мнению специалистов, почти идеально соот-ветствует требованиям, предъявляемым к диверсионным ядам. Она силь-но ядовита, устойчива в водных растворах, органолептически не обнару-живается, затруднено ее химико-аналитическое определение, действие проявляется после скрытого периода.

Вещество впервые синтезировано Свартсом в 1900 г. Позже кислота была выделена из листьев южноафриканских растений ШсИаре1а!ит су-тошт, В. ^епеаШт и др. Несколько листьев этих растений достаточно для приготовления снадобья, способного умертвить лошадь.

Физико-химические свойства. Токсичность

Фторуксусная кислота — кристаллическое вещество, хорошо раство-римое в воде. Стойкое при кипячении. Токсичность ее неодинакова для Разных видов живых существ. Летальная доза для мышей составляет око-л«0,6 мг/кг, для овец — 0,7 мг/кг, для лошадей — 1,0 мг/кг, собак — 0,1 мг/кг. Средняя смертельная доза для человека определяется, как 2—5 мг на килограмм массы тела.

Токсикокинетика

Вещество хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и быст-Р° Распределяется в организме. Проницаемость через гематоэнцефаличе-<*кий барьер умеренная. Вещество медленно метаболизирует в организме. "*етаболиты выделяются с мочой и через легкие.

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

Проявления интоксикации

У грызунов интоксикация протекает очень бурно. Уже через несколь-ко минут после введения смертельной дозы развиваются судороги и через минуту — полторы после их начала у отдельных особей регистрируют смерть. Если смертельный исход не наступает, нормализацию состояния отмечают уже через 20 мин после прекращения судорог.

У человека, в зависимости от принятой дозы, действие на организм проявляется спустя 0,5—6 ч, Такое отсроченное начало отравления можно связать с прохождением во времени этапов метаболизма ксенобиотика в цикле Кребса и постепенным истощением субстратов биологического окисления, которые в норме присутствуют в клетке в некотором избытке. Появляются тошнота, боли в животе, оглушенность, спутанность созна-ния, чувство страха, выраженная одышка. Затем пострадавший теряет со-знание, появляются приступы клонико-тонических судорог. Смерть на-ступает от остановки дыхания и нарушения сердечной деятельности, сопровождаюшейся фибрилляцией желудочков. Если на высоте интокси-кации пострадавший не погибает, формируется затяжная кома, в которой пострадавший может оставаться до 6 сут.

Механизм токсического действия

Еше в 1947 г. Бартлет и Баррон, а позже Лиебиг и Питерс показали способностъ фторуксусной кислоты блокировать в организме окисление ацетата. В настоящее время полагают, что в основе механизма токсичес-кого действия вещества лежит его способность в форме РАцКоА прони-кать в митохондрии и вступать в метаболические преврашения в цикле Кребса. Установлено, что продукт превращения фторацетата — фтор-цитрат ковалентно связывается с ферментом транслоказой внутренней мембраны митохондрий, участвующим в процессе переноса цитрата че-рез митохондриальную мембрану, и нарушает этот процесс. Кофактором транслоказы является глутатион, который также связывается с фторцит-ратом. Известно, что синтез АцКоА и его утилизация идет только при условии трансмембранного тока из митохондрий цитрата, поэтому бло-када транслоказы угнетает превращение аиетата в цикле Кребса. Кроме того, блок цикла трикарбоновых кислот развивается на этапе превраще-ния цитрата в цис-аконитат в результате конкурентного обратимого ин-гибирования образующимся фторцитратом фермента аконитатгидратазы. Поскольку т у1уо вводимый в избытке цитрат существенно не облегчает течение интоксикации, этот механизм нарушения митохондриальных процессов не считают основным. В результате такого комплексного дей-ствия фторуксусной кислоты повреждаются митохондриальные процес-сы, лежащие в основе образования субстратов аэробной фазы дыхания, -~ нарушается синтез макроэргов.

Глава 10. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ

медицинскои защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

* участие медицинской службы в проведении химической развед-ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

* запрет на использование воды и продовольствия из непроверен-

ных источников;» применение средств защиты органов дыхания в очагах пораже-

ния летучими соединениями (фторэтанолом, эфирами фторук-

сусной кислоты и т. д.). Специалъные лечебные мероприятия:

* применение средств патогенетической и симптоматической те-рапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособно-сти, в ходе оказания первой (само- и взаимопомошь), доврачеб-ной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

* подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Оказание неотложной помощи пострадавшим осуществляется в соответ-ствии с общими принципами (см. 6.4. «Основные принципы оказания пер-вой, доврачебной и первой врачебной помоши при острых отравлениях»).

В эксперименте на лабораторных животных показано, что при раннем введении ацетата натрия (2—3 г/кг) наблюдается снижение тяжести ин-токсикации, вызванной фторуксусной кислотой. При одновременном введении этанола (5% раствор на 5% глкжозе: из расчета — 1 мл 96° спирта на 1 кг массы) защитная эффективность препарата увеличивается более чем в два раза. Показано также, что известными антидотными свойства-ми обладают вещества, содержащие §Н-группы, в частности ацетилци-стеин. Данные об использовании препаратов в условиях клиники отсут-ствуют.

Ингибиторы цепи Дьжательных ферментов

фоцесс биологического окисления состоит в отщеплении с помощью соответствующих энзимов (дегидрогеназ) от изоцитрата, а-кетоглюта-Рата, сукцината, малата, синтезируемых в цикле трикарбоновых кислот,

томов водорода (Н) и переносе их в форме протонов (Н+) и электронов ^е) по цепи дыхательных ферментов на кислород. Дыхательная цепь —

то последовательность связанных друг с другом окислительно-восста-

вительных пар молекул-переносчиков протонов, электрохимический

<<пТенциал КОТ°РЫХ постепенно понижается (см. рис. 25). При таком

КггпГеПеННОМ>> окислении организму удается обеспечить очень высокий

с ^1 Утилизации химической энергии, запасенной в окисляющихся

стратах (в форме АТФ утилизируется около 42% энергии; около 58%

Часть I- ТОКСИКОЛОГИЯ

рассеивается в форме тепла). Естественно, процесс должен идти непре-рывно; «выход из строя» любого из звеньев мгновенно приводит к вос-становлению всей цепи дыхательных ферментов «выше» выведенного из строя звена. При этом транспорт е~ и Н+ по цепи переносчиков прекра-щается — нарушается процесс синтеза макроэргов.

Токсичность различных веществ рассматриваемой группы определя-ется их сродством к дыхательным ферментам, особенностями токсикоки-нетики. Наиболее токсичный агент из известных веществ общеядовитого действия — синильная кислота. Это вещество обладает и максимальным быстродействием. Аналогично синильной кислоте действуют на орга-низм многочисленные ее производные, а также сульфиды (сероводо-род — Н25) и азиды (азид натрия —

Синильная кислота и ее соединения

Синильная кислота (цианистоводородная кислота) впервые синтезирова-на шведским ученым Карлом Шееле в 1782 г. Ядовитые свойства кислоты были известны давно. Еще в период наполеоновских войн ею предлагали наполнять артиллерийские снаряды. В качестве отравляющего вещества синильная кислота впервые применена 1 июля 1916 г. нар. Сомме фран-цузскими войсками против немецких войск. Выраженный боевой эффект получить не удалось, так как относительная плотность паров НС^ по воздуху меньше 1. Попытки утяжелить пары синильной кислоты путем добавления треххлористого мышьяка, хлорного олова и хлороформа так-же не привели к созданию боевых кониентраций ядовитых паров в атмо-сфере.

Сама кислота и ее соли получили широкое применение в сельском хо-зяйстве (в качестве средств борьбы с вредителями плодовых деревьев), в промышленности (для извлечения золота и серебра из руд), в химиче-ском синтезе нитрильного каучука, синтетических волокон, пластмасс и т. д.

В качестве ОВ применение маловероятно. Возможно использование производных синильной кислоты в качестве диверсионных агентов.

В настоящее время известны различные группы химических соедине-ний, содержащих группу СН в молекуле. Среди них: нитрилы — К-СК (синильная кислота — НСМ, дициан — СМ-СТЧ, цианистый калий — КСТЧ, хлорциан — С1-С1Ч, пропионитрил — С3Н7-СН и т. д.); изонитри-лы — К-1ЧС+ (фенилизонитрилхлорид); цианаты — К-О-С^ (фенилциа-нат); изоцианаты — К.-К=С=О (метилизоцианат, фенилизоцианат); тио-цианаты — К.-8-СН (роданистый калий); изотиоцианаты — К-Н=С=$ (метилизотиоцианат). Наименее токсичными (ЬВ^о более 500 мг/кг) яв-ляются представители цианатов и тиоцианатов. Изоцианаты и изотиоци-анаты обладают раздражающим и удушающим действием (см. гл. 8. «Отравляющие и высокотоксичные вещества раздражаюшего действия» и гл. 9. «Отравляюшие и высокотоксичные вещества пульмонотоксическо-го действия»). Обшеядовитое действие (за счет отщепления в организме пт исхопного вешества иона €N""1 пооявляют нитоилы и в меньшей сте-

ДЕЙСТВИЯ

ни изонитрилы. Высокой токсичностью отличается, помимо самой си-п ЬНОЙ кислоты и ее солей, хлорциан, бромциан, а также пропионит-Нил лишь в 3—4 раза уступающий по токсичности цианистому калию.

Синильная кислота встречается в растениях в форме гетерогликозидов. Около 2000 видов растений содержат СМ-содержащие гликозиды. Напри-мер, в виде амигдалина НСК содержится в семенах горького миндаля >2 з-З, 5%), в косточках персиков (2—3%), абрикосов и слив (1—1,8%), вишни' (0,8%) и др.

физико-химические свойства. Токсичность

Синильная кислота — бесцветная прозрачная жидкость с запахом го-рького миндаля (при малых концентрациях). Характерный запах ощуща-ется при концентрации в воздухе 0,009 мг/л. Синильная кислота кипит при +25,7° С, замерзает при —13,4° С. Относительная плотность ее паров по воздуху равна 0,93. Пары синильной кислоты плохо поглощаются ак-тивированным углем, но хорошо сорбируются другими пористыми мате-риалами.

При взаимодействии со щелочами НСК образует соли (цианистый калий, цианистый натрий и т. д.), которые по токсичности мало уступают самой синильной кислоте. В водных растворах кислота и ее соли диссо-циируют с образованием иона СМ~. Синильная кислота является слабой кислотой и может быть вытеснена из своих солей другими, даже самыми слабыми, кислотами (например, угольной). Поэтому соли синильной кислоты необходимо хранить в герметически закрытой посуде.

Отравление синильной кислотой возможно при ингаляции ее паров. ЬС15о составляет 2 г • мин/м3. Смертельное отравление солями синильной кислоты возможно при проникновении их в организм с зараженной во-дой или пищей. При отравлении через рот смертельными дозами для че-ловека являются: НСЫ — 1 мг/кг; КСК — 2,5 мг/кг; КаСК — 1,8 мт/кг.

Синильная кислота относится к некумулятивным ядам. Это подтвер-ждается тем, что в концентрации менее 0,04 г/м3 НС^ не вызывает симп-томов интоксикации при длительном (более 6 ч) пребывании человека в зараженной атмосфере.

Токсикокинетика

Основным путем проникновения паров синильной кислоты в орга-низм является ингаляционный. Не исключается возможность проникно-вения яда через кожу при создании высоких концентраций ее паров в ат-м°сфере. При приеме внутрь кислоты и ее солей всасывание начинается У е в ротовой полости и завершается в желудке. Попав в кровь, вещество ыстро диссоциирует и ион СМ- распределяется в организме. Благодаря

размерам он легко преодолевает различные гистогематические 0аРьеры.

Некоторая часть синильной кислоты выделяется из организма в неиз-г ененном виде с выдыхаемым воздухом (поэтому от отравленного пахнет Рьким миндалем). Большая часть яда подвергается метаболическим частично окисляется через циановую кислоту (НСМО) до

ТОКСИКОЛОГЙЯ

СС>2 и аммиака, но в основном вступает в реакцию конъюгации с эндо-генными содержашими серу веществами с образованием малотоксичных роданистых соединений (СН5~), выделяюшихся через почки и со слю-ной. Как полагают, донорами серы в клетках могут являться тиосульфит-ные ионы (З^Оз""), цистеин, тиосульфаны (К5ПЗН). Превращение идет при участии тканевых ферментов (главным образом печени и почек) тио-сульфат-тиотрансферазы (роданеза) и р-меркаптопируват-цианидсуль-фотрансферазы. Максимум выделения роданистых соединений из орга-низма отравленного отмечается на вторые сутки.

Основные проявления интоксикации

В результате тканевой гипоксии, развивающейся под влиянием сини-льной кислоты, в первую очередь нарушаются функции центральной нервной системы. У животных цианиды даже в малых дозах приводят к нарушению условнорефлекторной деятельности. Действуя в болъших до-зах, вещества вызывают вначале возбуждение центральной нервной сис-темы, а затем ее угнетение.

При действии сверхвысоких доз токсиканта развивается молниеносная форма отравления. Пострадавший через несколько секунд после воздей-ствия теряет сознание. Развиваются судороги. Кровяное давление после кратковременного подъема падает. Через несколъко минут останавлива-ются дыхание и сердечная деятельность.

При замедленном течении в развитии интоксикации можно выделить несколько периодов.

Период начальных явлений характеризуется легким раздражением сли-зистых оболочек верхних дыхательных путей и конъюнктивы глаз, непри-ятным жгуче- горьким вкусом и жжением во рту. Ощушается запах горь-кого миндаля. Наблюдаются слюнотечение, тошнота, иногда рвота, голо-вокружение, головная боль, боль в области сердца, тахикардия (иногда брадикардия), учащение дыхания. Нарушается координация движений, ощушается слабость, возникает чувство страха. Перечисленные признаки появляются почти сразу после воздействия яда. Скрытого периода прак-тически нет.

Диспноэтический период характеризуется развитием мучительнои одышки. Наблюдается резко выраженное увеличение частоты и глубины дыхания. Развивающуюся одышку, видимо, следует рассматриватъ как компенсаторную реакцию организма на гипоксию. Первоначалъное воз-буждение дыхания по мере развития интоксикации сменяется его угнете-нием. Дыхание становится неправильным — с коротким вдохом и длите-льным выдохом. Нарастают боль и чувство стеснения в груди. Причинами этих нарушений являются тканевая гипоксия и истощение энергетиче-ских ресурсов в центрах продолговатого мозга. Сознание угнетено. На-блюдаются выраженная брадикардия, расширение зрачков, экзофтальМ, рвота. Кожные покровы и слизистые оболочки приобретают розовуЮ окраску. В легких случаях отравление синильной кислотой этими симП-томами и ограничивается. Через несколько часов все проявления интоК-сикаиии исчезают.

Глава 10. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ

диспноэтический период сменяется периодом развития судорог. Судо-

ги носят клонико-тонический характер с преобладанием тонического

мпонента. Сознание утрачивается. Дыхание редкое, но признаков циа-

оза нет. Кожные покровы и слизистые оболочки розовые. Первоначально

яблюдавшиеся замедление сердечного ритма, повышение артериального

ттавпения и увеличение минутного объема сердца сменяются падением

яптериального давления, учащением пульса, его аритмичностью. Разви-

вается острая сердечно-сосудистая недостаточность. Возможна остановка

сердца. Корнеальный, зрачковый и другие рефлексы снижены. Тонус

мыши значительно повышен.

Вслед за коротким судорожным периодом, если не наступает смерть, развивается паралитический период. Он характеризуется полной потерей чувствительности, исчезновением рефлексов, расслаблением мышц, неп-роизвольной дефекацией и мочеиспусканием. Дыхание становится ред-ким, поверхностным. Кровяное давление падает. Пульс частый, слабого наполнения, аритмичный. Развивается кома, в которой пострадавший, если не наступает смерть от остановки дыхания и сердечной деятельно-сти, может находиться несколько часов, а иногда и суток. Температура тела у пораженных в паралитическом периоде понижена.

Угнетение тканевого дыхания приводит к изменению клеточного, га-зового и биохимического составов крови. Содержание в крови эритроци-тов увеличивается вследствие рефлекторного сокращения селезенки и выхода клеток из депо. Парциальное давление кислорода в венозной кро-ви возрастает. Цвет венозной крови становится яркоалым за счет избы-точного содержания оксигемоглобина (НЬО). Артерио-венозная разница по кислороду резко уменьшается. Содержание СО^ в крови снижается вследствие меньшего образования и усиленного выделения при гипер-вентиляции легких. Такая динамика газового состава первоначально при-водит к газовому алкалозу, который затем сменяется метаболическим ацидозом. В крови накапливаются недоокисленные продукты обмена: увеличивается содержание молочной кислоты, нарастает содержание ацетоновых тел (ацетон, ацетоуксусная и р-оксимасляная кислоты), гю-вышается содержание сахара (гипергликемия).

Продолжительность течения всего отравления, как и отдельных пери-одов интоксикации, колеблется в значительных пределах (от нескольких минут до многих часов). Это зависит от количества яда, попавшего в ор-ганизм, предшествующего состояния организма и других причин.

Последствия интоксикации

Выраженность, характер осложнений и последствий отравления во многом зависят от продолжительности гипоксического состояиия, в ко~ •^ором пребывает отравленный. Особенно частьши являются нарушения ФУнкций нервной системы. После перенесения острого отравления в те-ение нескольких недель наблюдаются головные боли, повышенная Утомляемость, нарушение координации движений. Речь затруднена.

развиваются параличи и парезы отдельных групп мышц. Воз-м°жны нарушения психики.

Часть I- ТОКСИКОЛОГИЯ

Наблюдаются стойкие изменения функций сердечно-сосудистой сис-темы вследствие ишемии миокарда.

Нарушения дыхательной системы проявляются функциональной ла-бильностью дыхательного центра и быстрой его истошаемостью при по-вышенных нагрузках.

Механизм токсического действия

Цианиды угнетают окислительно-восстановительные процессы в тка-нях, нарушая последний этап передачи протонов и электронов цепью ды-хательных ферментов от окисляемых субстратов на кислород.

Как известно, на этом этапе переносчиками протонов и электронов является цепь цитохромов (цитохромы Ь, Сь С, а и аз). Последовательная передача электронов от одного цитохрома к другому приводит к окисле-нию и восстановлению находящегося в них железа (Ре3+ <-» Ре2+). Конеч-ным звеном цепи цитохромов является цитохромоксидаза. Установлено, что энзим включает 4 единицы гема «а» и 2 единицы — «аз». Именно с цитохромоксидазы электроны передаются кислороду, доставляемому к тканям кровью. Установлено, что циан-ионы (СТЧ~), растворенные в кро-ви, достигают тканей, где вступают во взаимодействие с трехвалентной формой железа цитохрома аз цитохромоксидазы (с Ре2+ цианиды не взаи-модействуют). Соединившись с цианидом, цитохромоксидаза утрачивает способность переносить электроны на молекулярный кислород.

Вследствие выхода из строя конечного звена окисления блокируется вся дыхательная цепь и развивается тканевая гипоксия. Кислород с арте-риальной кровью доставляется к тканям в достаточном количестве, но ими не усваивается и переходит в неизмененном виде в венозное русло. Одновременно нарушаются процессы образования макроэргов (АТФ и др.). Активируется гликолиз, т. е. обмен с аэробного перестраивается на анаэробный.

Помимо непосредственного действия цианидов на ткани, существен-ную роль в формировании острых симптомов поражения имеет рефлек-торный механизм.

Организм располагает специализированными структурами, чувстви-тельность которых к развивающемуся дефициту макроэргов на много превосходит все другие структуры. Наиболее изученным из этих образо-ваний является каротидный клубочек (&1отш сагопсит). Каротидный клу-бочек расположен в месте бифуркации общей сонной артерии на внут-реннюю и наружную. Через него за минуту протекает около 20 мл крови на 1 г ткани (через головной мозг — 0,6 мл). Он состоит из двух типов клеток (по Гессу): I тип — богатые митохондриями гломусные клетки, и II тип — капсулярные клетки. Окончания нерва Геринга, связываюшего структуру с ЦНС, пронизывают тела клеток II типа и приходят в сопри-косновение с клетками I типа. М. Л. Беленький показал, что рефлексы с гломуса возникают при изменениях рО^, рН, других показателей обмена, которые отмечаются уже при минимальных нарушениях условий, необ-ходимых для осуществления процесса окислительного фосфорилирова-ния. Сильнейшим возбуждающим агентом этой структуры является

Глава 10. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ

истый калий. Был сделан вывод, что основная физиологическая роль аоотидного клубочка — сигнализировать ЦНС о надвигающемся нару-ении энергетического обмена. Есть предположение, что пусковым зве-ом формирующихся в гломусе рефлекторных реакций является пониже-ние в клетках I типа уровня АТФ. Понижение уровня АТФ провоцирует выброс гломусными клетками химических веществ, которые и возбужда-ют окончания нерва Геринга. Хорошо известна чувствительность гломуса к ряду нейроактивных соединений, например, Н-холиномиметикам, ка-техоламинам (Аничков С. В.). Однако известно также и то, что ни одно из них не изменяет чувствительности структуры к цианиду. Действие адек-ватных раздражителей на гломус сопровождается возбуждением ЦНС, повышением АД, брадикардией, учащением и углублением дыхания, вы-бросом катехоламинов из надпочечников и, как следствие этого, гипер-гликемией и т. д. То есть всеми теми реакциями, которые отмечаются на ранних стадиях интоксикации веществами общеядовитого действия. Ка-ким бы образом ни нарушали токсиканты механизмы энергообеспече-ния, реакция организма во многом однотипна. Проявления интоксика-ции — сначала это эффекты, формирующиеся как следствие возбуждения и перевозбуждения специализированных регулирующих систем (напри-мер, гломуса), а затем — нарушение биоэнергетики непосредственно в тканях, и, прежде всего, быстро реагирующих на дефицит макроэргов (мозг).

Особенностя действия галогенпроизводных синильной кислоты

Замещение атома водорода в синильной кислоте галоидами ведет к образованию галоидцианов.

Хлорциан (С1СН) как отравляющее вещество впервые был применен в период Первой мировой войны в октябре 1916 г. французскими войска-ми. Хлорциан — бесцветная прозрачная жидкость, кипит при 12,6° С и замерзает при —6,5° С. Обладает раздражающим запахом (запах хлора), Плотность пара по воздуху 2,1.

Бромциан (ВгСН) впервые применен в годы Первой мировой войны (1916) австро-венгерскими войсками в виде смеси: 25% бромциана, 25% бромацетона и 50% бензола. Бромциан — бесцветное или желтое крис-таллическое вещество, очень летучее, с резким запахом. Температура ки-пения 61,3° С, плавления 52° С. Плотность паров по воздуху — 7.

Оба соединения (особенно С1С1Ч) по токсичности близки к синиль-ной кислоте.

Хлорциан и бромциан, действуя подобно НСМ, обладают и раздража-кэщим действием. Они вызывают слезотечение, раздражение слизистых олочек носа, носоглотки, гортани и трахеи. В больших концентрациях огУт вызывать токсический отек легких.

^асть!• ТОКСИКОЛОГИЯ

Мероприятия медицинской защиты

Специалъные санитарно-гигиенические мероприятия:

* использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического зараже-ния;

» участие медицинской службы в проведении химической развед-ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

» запрет на использование воды и продовольствия из непроверен-

ных источников. Специалъные лечвбные мероприятия:

» применение антидотов и средств патогенетической и симптома-тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопо-мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи по-страдавшим;

* подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Известные в настоящее время антидоты цианидов либо обладают хи-мическим антагонизмом к токсикантам, либо ускоряют их метаболизм.

Химически связывать ион СМ~ способны вешества, содержащие аль-дегидную группу в молекуле (глюкоза), а также препараты кобальта (гид-роксикобаламин, Со-ЭДТА и т. д.). Метгемоглобинообразователи, окис-ляющие железо гемоглобина до трехвалентного состояния (см. выше), также являются антагонистами цианидов в действии на организм, поско-льку циан-ион связывается образующимся при метгемоглобинемии трех-валентным железом пигмента крови. Усиление элиминации цианидов достигается путем назначения веществ, ускоряющих их превращение в роданистые соединения (натрия тиосульфат).

Глюкоза. Антидотный эффект препарата связывают со способностью веществ, содержащих альдегидную группу в молекуле, образовывать с си-нильной кислотой стойкие малотоксичные соединения — циангидрины:

Вещество вводят внутривенно в количестве 20—25 мл 25—40% раствора.

Помимо способности связывать токсикант, глюкоза оказывает благо-приятное действие на дыхание, функцию сердца и увеличивает диурез.

Препараты, содержащие кобальт. Известно, что кобальт образует прочные связи с циан-ионом. Это дало основание испытать соли металла (хлорид кобальта) в качестве антидота при отравлении цианидами (Ме-рис, 1900). Был получен положительный эффект. Однако неорганические

Глава 10. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ

оединения кобальта обладают высокой токсичностью, следовательно мтлой терапевтической широтой, что делает сомнительной целесообраз-ность их применения в клинической практике. Ситуация изменилась после того, как в опытах на животных была показана эффективность гид-поксикобаламина (витамина В^) для лечения отравлений цианистым ка-лием. Препарат весьма эффективен, мало токсичеи, но дорог, что потре-бовало поиска других соединений. Среди испытанных средств были: ацетат, глюконат-, глутамат-, гистидинат кобальта и кобальтовая соль этилендиаминтетраацетата (ЭДТА). Наименее токсичным и эффектив-ным оказался последний препарат (Раи1е1, 1952), который и используется в некоторых странах в клинической практике (рис. 31).

„СН2СОО-

Со

+ 2СЫ

СН2-

сн,

„СН2СОО~, -СН2СОО-,СН2СОО-

;Со —

;со — см

Рис. 31. Взаимодействие Со-ЭДТА с циан-ионом

В нашей стране препараты кобальта в качестве антидотов не применя-ются.

Метгемоглобинообразователи. Как и прочие метгемоглобинообразова-тели, антидоты цианидов окисляют двухвалентное железо гемоглобина до трехвалентного состояния.

Как известно, попав в организм, с железом гемоглобина, находящим-ся в двухвалентном состоянии, цианиды не взаимодействуют, и, проник-нув в ткани, связываются с трехвалентным железом цитохромоксидазы, которая утрачивает при этом свою физиологическую активность. Если отравленному быстро ввести в необходимом количестве метгемоглобино-образователь, то образующийся метгемоглобин (железо трехвалентио) бу-дет вступать в химическое взаимодействие с ядами, связывая их и препят-ствуя поступлению в ткани. Более того, концентрация свободных токси-кантов в плазме крови понизится, и возникнут условия для разрушения обратимой связи циан-иона с цитохромоксидазой (рис. 32).

Образованный комплекс циан-метгемоглобин — соединение непроч-ное. Через 1—1,5 ч этот комплекс начинает постепенно распадаться. Од-нако поскольку процесс диссоциации СММШЬ растянут во времени, медленно высвобождающийся циан-ион успевает элиминироваться. Тем не менее при тяжелых интоксикациях возможен рецидив интоксккации.

К. числу метгемоглобинообразователей — антидотов цианидов, отно-ят- азотистокислый натрий, амилнитрит, 4-метшаминофенол, 4-этила-инофенол (антициан), метиленовый синий. Следует гюмнить, что метге-°глобин не способен связываться с кислородом, поэтому необходимо РИменять строго определенные дозы препаратов, изменяющие не более """30% гемоглобина крови.

Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ

КРОВЬ

НЬ Ре (+2)

ТКАНИ

ЦитаРе(+3)

МаМО2

НЬРе(+3)

Цит а Ре (+3)—— СМ

НЬ Ре (+3)

см

Цит а Ре (+3)

Рис. 32. Механизм антидотного действия метгемоглобинообразователей (ЫаМО^)

при отравлении цианидами

Наиболее доступным метгемоглобинообразователем является нитрит натрия (КаМО2). Водные растворы препарата готовятся ех (втроге, так как при хранении они нестойки. При оказании помощи отравленным ни-трит натрия вводят внутривенно (медленно) в виде 1—2% раствора в объе-ме 10—20 мл.

Амшнитрит предназначен для оказания первой медицинской помо-щи. Ампулу с амилнитритом, которая находится в ватно-марлевой оберт-ке, следует раздавить и заложить под маску противогаза. При необходи-мости его можно применять повторно. В настоящее время антидотные свойства препарата склонны объяснять не столько его способностью к метгемоглобинообразованию (которая выражена слабо), сколько усиле-нием мозгового кровотока, развивающимся в результате сосудорасширя-ющего действия вещества (см. выше «Нитриты. Органические производ-ные»),

Антициан (диэтиламинофенол) является еще одним веществом, кото-рое можно использовать в качестве антидота. При отравлении синильной кислотой первое введение антициана в виде 20% раствора производится в объеме 1,0 мл внутримышечно или 0,75 мл внутривенно. При внутривен-ном введении препарат разводят в 10 мл 25—40% раствора глюкозы или 0,85% раствора КаС1. Скороеть введения 3 мл в минуту. При необходимо-сти через 30 мин антидот может быть введен повторно в дозе 1,0 мл, но только внутримышечно. Еще через 30 мин можно провести третье введе-ние в той же дозе, если к тому есть показания.

Частичным метгемоглобинообразующим действием обладает метиле-новый синий (см. выше). Основное же действие этого препарата заключа-ется в его способности активировать тканевое дыхание. Препарат вводят

Глава 10, ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ

Н^ИйИЛ^ИйЯаНВМИЯЮЩиЯдаИ^^

утривенно в виде 1% раствора в 25% растворе глюкозы (хромосмон) по

Натрия тиосулъфат (Ка^^аОз)- Как уже указывалось, одним из путей

врашений цианидов в организме является образование роданистых

оединений при взаимодействии с эндогенными содержащими серу ве-

пествами. Образующиеся роданиды, выделяющиеся из организма с мо-

чой примерно в 300 раз менее токсичны, чем цианиды.

Истинный механизм образования роданистых соединений до конца не установлен (рис. 33), но показано, что при введении натрия тиосуль-фата скорость процесса возрастает в 15—30 раз, что и является обоснова-нием целесообразности использования вещества в качестве дополнитель-ного антидота (помимо препаратов, рассмотренных выше) при отравле-ниях цианидами. Препарат вводят внутривенно в виде 30% раствора по 50 мл. Натрия тиосулъфат потенцирует действие других антидотов. Ока-зание неотложной помощи целесообразно начинать с метгемоглобинооб-разователей, а затем переходить на введение других препаратов.

роданеза тиосульфат

2) СЫ + Н8СН2СОСООН ———»• 5СМ~ меркаптопируват сульфотрансфераза

СН3СОСООН

3)

— 5Н]

5СМ"+ [КЗ^—ЗН]

[КЗх — ЗН] — тиосульфан

Рис. 33. Предполагаемые механизмы образования роданистых соединений в организме отравленных цианидами

В процессе оказания помощи отравленным предусматривается при-менение и других средств патогенетической и симптоматической тера-пии. Положительный эффект оказывает гипербарическая оксигенация.

3_ * Разобщители тканевого дыхания

звестны вещества, способные разобщать процессы биологического

°кисления и фосфорилирования. Такими свойствами обладают, как пра-

Ило, липофильные соединения, содержащие фенольную групгшровку в

лекуле и являющиеся слабыми органическими кислотами. Наиболее

звестными и широко используемыми в хозяйственной деятельности яв-

хл^51 2'4"динитР°Фенол (ДНФ), динитро-о-крезол (ДНОК), пента-

ч °РФенол (рис. 34), При авариях на промышленных объектах и других

вычайных ситуациях эти вещества могут стать причиной массового

Ражения людей.

он динитрофенол

он динитро-орто-крезол

пентахлорфенол

Рис. 34. Структуры некоторых разобщителей процесса окислительного фосфорилирования

1п ^Иго «разобщители» стимулируют скорость потребления кислорода

митохондриями и индуцируют активность АТФазы. 1п У/УО в результате их

действия значительно активируются процесс биологического окисления

и потребление кисдорода тканями, однако содержание АТФ и других

макроэргов в клетках при этом снижается. Развиваются типичные для

отравления веществами общеядовитого действия признаки интоксика-

ции (см. выше). Образующаяся в ходе окисления субстратов энергия рас-

сеивается в форме тепла, температура тела отравленного резко повышает-

ся, что является характерным признаком острого отравления «разобщи-

телями».

Динитро - оро?о - крезол

Физико-химические свойства. Токсичность

Динитро-орто-крезол — кристаллическое вещество, относительно легко диспергируюшееся в воздухе. Температура плавления 85° С. Раство-ряется в органических растворителях, например, бензоле, спирте, хуже — в воде. При заражении территории динитро-орто-крезолом возможно его испарение. Вещество применяется для борьбы с вредителями сельского хозяйства (входит в состав инсектицидов динозал, дитрол, крезонит и

т. д.).

Описаны случаи смертельного поражения людей, находившихся в ат-мосфере, зараженной аэрозолем ДНОК в концентрации около 3 г/м • При пероральном приеме 3—5 мг/кг массы тела развиваются признаки острого отравления.

Токсикокинетика

Вешество способно проникать в организм ингаляционно (в виде пара

аэрозоля), через желудочно-кишечный тракт с зараженной водой и

одовольствием и через неповрежденную кожу. Попав в кровь, распре-

ггеляется в организме, достаточно легко преодолевая гистогематические

барьеры, в том числе и гематоэнцефалический. В печени метаболизирует

образованием нетоксичного амино-орто-крезола.

Основные проявления интоксикации

При контакте вызывает легкое раздражение кожи, слизистой оболоч-ки желудочно-кишечного тракта, глаз или дыхательных путей (в зависи-мости от пути поступления в организм). Выделяют легкую, средней сте-пени тяжести и тяжелую формы отравления. При легкой интоксикации примерно через час после воздействия развиваются признаки общего не-домогания: головная боль, вялость, понижение работоспособности, голо-вокружение, тошнота. Характерными проявлениями интоксикации явля-ются выраженная потливость и повышение температуры тела до 38° С. Эти нарушения сохраняются в течение суток. При интоксикации средней степени тяжести к описанным явлениям присоединяются одышка, чувст-во стеснения в груди, учащение пульса. Появляются чувство тревоги, бес-покойство, бессонница. Температура тела повышается до 39° С. При тя-желом отравлении клиническая картина развивается довольно быстро. Пострадавший испытывает чувство жажды. Отмечаются выраженная одышка, нарушение сердечного ритма, повышение артериального давле-ния. Появляется цианоз кожных покровов. Температура тела повышается до 40—42° С («тепловой взрыв»). Сознание утрачено, зрачки расширены, развивается судорожный синдром. Смерть может наступить от остановки дыхания или сердечной деятельности.

Механизм токсического действия

Как указывалось, окислительное фосфорилирование — это процесс,

при котором энергия, выделяюшаяся при постепенном окислении субст-

Ратов, запасается в форме макроэргических соединений (главным обра-

зом — АТФ). В настоящее время имеется несколько гипотез о механизме

поддержания процесса образования АТФ в митохондриях за счет окисли-

тельно-восстановительных реакций. Одна из них, химико-осмотическая,

пРедложена Нобелевским лауреатом П. Митчелом. Согласно этой гипо-

Тезе, движущей силой процесса фосфорилирования АДФ до АТФ являет-

Ся перманентный протонный градиент (Н+) по обе стороны мембраны

митохондрии, поддерживаемый движением электронов и ионов водорода

0 Цепи дыхательных ферментов. «Откачка» протонов из митохондрий за

Ределы мембраны обеспечивает течение реакции фосфорилирования,

ными словами, энергетически обеспечивает сдвиг вправо следующего

Равновесного процесса:

АДФ + Н3РО4 <->• АТФ + Н+ + ОН-

1асть!. ТОКСИКОЛОГИЯ

1п уИго без притока энергии эта реакция практически полностью сме-цена в сторону образования АДФ (АТФ в растворе немедленно подверга-:тся гидролизу).

По сушествующим представлениям, «разобщители», будучи липофи-1ьными соединениями, накапливаются в митохондриальной мембране и 1а счет относительно легко диссоциирующей группы -ОН облегчают;рансмембранный перенос протонов в соответствии с градиентом их кон-дентрации. Вследствие такого повреждения мембраны и увеличения ее троницаемости для протонов, Н+ устремляются во внутренние среды ми-гохондрий, градиент протонов исчезает, синтез макроэргов прекращает-:я. При этом вся энергия, запасенная в субстратах, при их биологическом жислении рассеивается в форме тепла.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

» использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического зараже-ния;

» участие медицинской службы в проведении химической развед-ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;» запрет на использование воды и продовольствия из непроверен-

ных источников. Специалъные профилактическш медицинские мероприятия:

* проведение санитарной обработки пораженных на передовых

этапах медицинской эвакуации. Специальные лечебные мероприятия:

«своевременное выявление пораженных;

* применение средств патогенетической и симптоматической те-рапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособно-сти, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачеб-ной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

«подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Оказание помощи пострадавшим направлено на удаление вещества с кожных покровов, из желудочно-кишечного тракта, борьбу с гипертер-мией, обезвоживанием, нарушением водно-электролитного баланса, про-филактику дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Помошь оказывается в соответствии с общими принципами (см. 6.4. «Основные принципы оказания первой, доврачебной и первой врачебной помоши при острых отравлениях»). Специфические противоядия отсутствуют.

Дата добавления: 2014-12-27