Семейная гиперхолестеринемия

Относится к заболеваниям наследственного генеза и характеризуется триадой признаков: 1 - высокое содержание ЛНП и холестерина; 2 - матоз кожи и сухожилий; 3 - раннее развитие атеросклероза и ИБС.

Гиперхолестеринемия связана преимущественно с увеличением ЛНП при уменьшении ЛВП. Наиболее вероятная причина - полная или частичная утрата специфических рецепторов клеточных для ЛНП ® нарушение катаболизма ЛНП (в норме 1/3 - 2/3 катаболизма ЛНП приходится на долю рецепторного эндоцитоза, остальное - захват макрофагами и клетками МФС - перецептивный "мусорный путь"). Отсюда развития ксантомитоза и раннего атеросклероза. Дип. фактор при семейной гиперхолестеринемии- снижение в печени синтеза желчных кислот.

4.2. Регуляция обмена липидов на уровне организма

Липиды выполняют множество функций в организме, одной из важнейших среди них является обеспечение клеток различных органов и тканей энергией, т.к. от 30% до 40% всей необходимой ему энер­гии человек получает за счет окислительного расщепления соедине­ний липидной природы. Интенсивность и направленность различных превращений липидов должны соответствовать потребности организма в энергетическом и пластическом материале. Поэтому крайне важными становятся как вопросы регуляции обмена липидов на уровне орга­низма, так и проблема координации функционирования метаболических

путей обмена липидов и метаболических путей обмена соединений

других классов, обеспечивающих снабжение клеток необходимой им

энергией. В конечном итоге, эффективная работа регуляторных и ко­ординирующих механизмов обеспечивает адаптацию организма к изме­няющимся условиям его существования.

Так, в постабсорбционном периоде, когда поступление глюкозы и экзогенных липидов из кишечника во внутреннюю среду организма прекращается, потребность организма в энергии покрывается за счет расщепления резервных триглицеридов, основная масса которых сос­редоточена в жировой ткани. В ходе мобилизация резервных триглице-

ридов образуются высшие жирные кислоты и глицерол, которые посту­пают из липоцитов вначале в кровь, а затем в клетки различных ор­ганов и тканей, где и окисляются с выделением необходимой клеткам энергии.

Этот процесс мобилизация резервных триглицеридов или ли-

полиз стимулируется рядом гормонов, к числу которых относятся ад- реналин, норадреналин, глюкагон, b-липотропный гормон гипофиза, соматотропин, АКТГ, МСГ, кортизол, тироксин, тестостерон. Многие из этих гормонов являются активаторами гормон-чувствительной ли­пазы липоцитов (триацилглицероллипазы). Для оптимального протека­ния большинства липолитических процессов необходимо присутствие кортизола, соматотропина и гормонов щитовидной железы. Сами по себе эти гормоны не оказывают прямого влияния на липолиз, а дейс­твуют как факторы, стимулирующие действие других гормонов.

Важнейшая роль в мобилизации резервных липидов в организме человека принадлежит адреналину (вместе с норадреналином), ко­торый выделяется в жировой ткани нервными окончаниями симпатичес­кой нервной системы. Вторым источником адреналина является мозго­вое вещество надпочечников, откуда адреналин доставляется в жиро­вую ткань с током крови. Вероятно, адреналин из мозгового вещест­ва надпочечников играет важную роль в мобилизации триглицеридов жировой ткани в условиях острого эмоционального стресса. Механизм активации липолиза при воздействии на липоциты адреналина предс­тавлен на схеме:

РУСЛО КРОВИ ЦИТОЗОЛЬ ЛИПОЦИТА

| |

| |

| Аденилатциклаза

Адреналин --- ---

--- ---|---> ||---- АТФ

|А| ---------> |А||--->

--- ---|---> ||-->Ф-Ф

--- -----------> цАМФ ------> Активация

Гормон-рецеп-| протеин- --

торный комплекс| киназы |

| | |

| | Фосфорилирование |

| М | и активация три- <--

| Е | ацилглицероллипазы

| М | |

| Б | |

Нарастание | Р | |

выхода про- <-------А------- Ускорение липолиза <--

дуктов липо- | Н |

лиза в кровь | А |

Адреналин взаимодействует со своим рецептором на наружной по­верхности мембраны липоцита с образованием гормон-рецепторного комплекса. В ответ на образование гормон-рецепторного комплекса с помощью специального механизма происходит активация расположенной на внутренней поверхности наружной клеточной мембраны липоцита аденилатциклазы - фермента, синтезирующего из АТФ циклическую АМФ (цАМФ). Увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ активирует фермент протеинкиназу, которая осуществляет активацию триацилгли­цероллипазы путем ее фосфорилирования, т.е. путем ковалентной мо­дификации фермента. Поскольку скорость липолиза лимитируется активностью триацилглицероллипазы, активация фермента приводит к ускорению гидролиза резервных триглицеридов и увеличению выхода высших жирных кислот и глицерола из липоцита в русло крови.

Гормоны глюкагон, b-липотропин, меланоцитстимулирующий гор­мон, кортикотропин активируют липолиз в жировой ткани, увеличивая концентрацию цАМФ в липоцитах с помощью механизма, сходного с ме-

ханизмом активации липолиза под действием адреналина. Интересно,

что существуют видовые различия в эффективности функционирования

этих регуляторных механизмов: так, у птиц глюкагон является мощным

стимулятором липолиза, тогда как липолитический эффект глюкагона

у человека крайне незначителен.

Соматотропный гормон не оказывает прямого влияния на ско­рость расщепления триглицеридов в липоцитах, однако соматотропин увеличивает скорость синтеза аденилатциклазы за счет ускорения процесса транскрипции соответствующего гена. Увеличение содержа­ния аденилатциклазы в липоцитах увеличивает эффект воздействия на жировую ткань таких гормонов как адреналин, b-липотропин и др.

Сходным образом оказывает стимулирующее влияние на липолиз и кортизол, поскольку этот гормон увеличивает содержание в липоци­тах другого фермента - гормон-чувствительной липазы. Кортизол выступает в качестве стимулятора транскрипции гена, ответственно­го за синтез этого фермента. Повышение же содержания триацилгли­цероллипазы в липоцитах способствует более быстрому и более выра­женному ответу клеток на воздействие на них гормонов типа адрена­лина.

Механизм действия тироксина на жировую ткань не совсем ясен. Известно, что этот гормон способствует более эффективной передаче стимулирующего сигнала с гормон-рецепторного комплекса на адени­латциклазу, в результате чего при воздействии на липоциты гормо­нов типа адреналина происходит более быстрая активация липолиза в этих клетках.

Основным гормоном, тормозящим липолиз в жировой ткани, явля­ется инсулин. Инсулин снижает содержание цАМФ в липоцитах, по-ви­димому, за счет активации фосфодиэстеразы, переводящей цАМФ в обычную АМФ. Снижение концентрации цАМФ в клетках приводит как к инактивации протеинкиназы, так и к активации фосфопротеинфосфата­зы, в результате чего происходит дефосфорилирование гормон-чувс­твительной липазы с ее инактивацией и последующим торможением ли­полиза. Простагландины также снижают содержание цАМФ в липоцитах с последующим торможением липолиза в клетках.

В период абсорбции в клетках различных органов и тканей ак­тивно идет липогенез. Во внутреннюю среду организма из кишечника поступают глюкоза и другие моносахариды, а также триацилглицерины в составе ХМ или ЛПОНП. Моносахариды, поступающие в липоциты или

в гепатоциты, используются в ходе липогенеза, являясь как источ­никами ацетил-КоА для синтеза высших жирных кислот, так и источ­никами фосфотриоз, необходимых для образования 3-фосфоглицерола. Триглицериды ХМ или ЛПОНП после их гидролиза липопротеидлипазой также являются источниками высших жирных кислот и глицерола, пос­тупающих в клетки и в дальнейшем используемыми в качестве субс­тратов для липогенеза.

Гормоном, стимулирующим липогенез, является инсулин. Инсулин ускоряет поступление глюкозы в клетки и стимулирует ее фосфорили­рование, запуская тем самым процесс утилизации глюкозы в клетках. Причем стимулируется как процесс аэробного окисления глюкозы до СО₂ и Н₂О, так и работа пентозного цикла окисления глюкозы, обес­печивающего клетки восстановительными эквивалентами в виде НАДФН+Н⁺.

Инсулин активирует работу пируватдегидрогеназного комплекса, что приводит к увеличению образования ацетил-КоА - исходного субстрата для синтеза высших жирных кислот. Инсулин повышает ак­тивность фермента ацетил-КоА-карбоксилазы, катализирующего прев­ращение ацетил-КоА в малонил-КоА, также необходимого для синтеза высших жирных кислот. Ускорение окислительного распада глюкозы в клетке приводит также к увеличению в ней концентрации фосфотриоз

- 3-фосфоглицеринового альдегида и фосфодигидроксиацетона, ис­пользуемых для образования 3-фосфоглицерола. Таким образом, воз­действие инсулина на клетки приводит к наработке в них исходных соединений для синтеза триглицеридов. Кроме того, инсулин активи­рует в клетках глицеролфосфат-ацилтрансферазу - фермент, катали­зирующий перенос ацильного остатка с КоА на 3-фосфоглицерол - первую реакцию метаболического пути синтеза триацилглицеринов.

Регуляция активности пируватдегидрогеназного комплекса, аце­тил-КоА-карбоксилазы и глицеролфосфат-ацилтрансферазы осуществля­ется путем координированного процесса ковалентной модификации этих ферментов (фосфорилирование - дефосфорилирование).

В целом, воздействие инсулина на липоциты приводит, во-пер­вых, к торможению липолиза в клетках, а, во-вторых, к активации в них процесса липогенеза, способствуя тем самым накоплению энерге­тических резервов в организме в виде триацилглицеринов.

Дата добавления: 2015-05-10