Гемоглобина больного серповидноклеточной анемией(S)

Так как, валин имеет неполярный остаток, который оказывается на поверхности дезоксигемоглобина Ѕ, то это снижает его растворимость и приводит к появлению «липкого» участка на наружной стороне каждой β – цепи гемоглобина Ѕ (рис.50).

Рис.50. Расположение «липких» и комплементарных им участков на

наружной стороне β-цепи гемоглобинов А и S

Это способствует полимеризации молекулы гемоглобина Ѕ. «Липкие» концы Нg Ѕ взаимодействуют с комплементарными им участками другой молекулы Нg Ѕ (рис.51), что приводит к образованию агрегатов большой длины – фиб-

Рис.51. Взаимодействие «липких» концов дезоксигемоглобина S с комплементарными им участками другой молекулы дезоксигемоглобина S при образовании длинных агрегатов

Рис.52. Ассоциация молекул дезоксигемоглобина S

рилл (рис.52), деформирующих структуру мембран эритроцитов, придавая им форму серпа (рис.53).

Рис.53. Эритроциты крови больного серповидноклеточной анемией

«Серповидные» эритроциты плохо проходят через капилляры тка- ней, увеличивают вязкость крови, нарушая ее циркуляцию; закупоривают сосуды, создавая местную гипоксию, что повышает образование гемоглобина Ѕ и продолжает деформацию эритроцитов. Некоторые эрит- роциты остаются необратимо серповидными и разрушаются. Нарушение доставки О₂ в ткани вызывают боли и некроз клеток в данной области. Через некоторое время пониженное кровоснабжение приводит к некрозу органов, например селезенки, и ее атрофии, и, как следствие, к возник- новению заболевания, получившего название серповидно-клюточнойанемии. Это первый описанный пример молекулярной болезни, которая наследуется как рецессивное заболевание. Почти все замены аминокислот на поверхности гемоглобина безвредны; гемоглобин Ѕ - редкое исключение.

2. Изменение аминокислотного остатка в области активного центра. Между гемом и белковой частью гемоглобина существует около 60 межатомных неполярных контактов. Мутации, нарушающие эти контакты, изменяют структуру активного центра. В этом случае в дефектной субъединице не происходит связывание О₂ и это приводит к возникно- вению анемий, заболеваний причиной которых является дефицит О2:

а. Замена в гене α- или β-цепи гистидинов (Гис Е7 и Гис F8) на тирозин. В результате Fе²⁺ окисляется до Fе³⁺, не способного к связыванию О₂ (рис.54). Гем с окисленным Fе³⁺ называется ферри-гемом, а гемоглобин, содержащий 2 ферри-гемма, называется метгемоглобином или гемогло- бином М. Если изменение затрагивает 2 цепи, то гемоглобин может переносить только 2 молекулы О2 и развивается заболевание, связанное с дефицитом О2 – цианоз, если все 4 цепи, то это приводит к летальном исходу.

Рис.54. Замена проксимального гистидина (F8) тирозином, приводящая к образованию гемоглобина М

б. Замена фенилаланина СД1 (гидрофобная аминокислота) на серин (гидрофильная аминокислота) (рис.55). Такой гемоглобин называется гемоглобином Хаммерсмита. В результате этой замены нарушается связывание глобина с гемом. В гидрофобный «карман», где находятся гем, начинает проникать вода, из-за присутствия там серина, и окислять Fе²⁺ до Fе³⁺. Образуется ферри-гем, в результате чего развивается анемия.

в. В нормальных гемоглобинах в месте пересечения двух α-спиралей В и Е н аходятся глицин, у которого радикалом является водород и поэтому две спирали плотно прилегают друг к друг. В гемоглобине Ривердейла-Бронкса (мутант гемоглобина А) вместо глицина в положении В6 нахо- дятся аргинин с объемным радикалом, который не помещается в узком пространстве, что меняет конформацию молекулы и она становится неста- бильной. Это приводит к разрушению эритроцита и развитию несфероцитарных гемолитических анемий.

Рис.55. Гемоглобин Хаммерсмита

3. Мутации генов α- и β-цепей гемоглобина, затрагивающие разные этапы синтеза этого белка, приводят к понижению скорости трансляции и полному её прекращению. Это становится причиной развития тяжелых форм анемии, известных под названием талассемия. Различают α- и β-талассемии. Молекулярными механизмами возникновения талассемий являются: делеция α-глобинового гена; нестабильность мRНК (замена стоп-кодона в α- цепи на кодирующий кодон приводит к синтезу удлиненной (172 остатка вместо 141 в норме) цепи, которая делает мутантную мRНК чувствительной к действию нуклеаз); нарушение инициации цепей (некоторые β-талассемии возникают в результате дефекта 5 ^ʹ –нетранслируемой области); преждевременная терминация цепи (замена одного нуклеотида в кодоне лицина ААГ приводит к образованию стоп-кодона УАГ в 17 положении) и т.д.

Дата добавления: 2015-06-04