Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней, клинически характеризующихся мно­жественными врожденными пороками развития. 2 страница

Для каждой хромосомной болезни характерен клинический полиморфизм, обусловленный ге­нотипом организма и условиями среды. Вариации в проявлениях могут быть очень широкими: от летального эффекта до незначи­тельных отклонений в развитии. Так, 2/3 случаев трисомии 21 заканчивается гибелью во внутриутробном периоде, а 1/3 - это дети с болезнью Дауна с широко варьирующими клиническими проявлениями. Моносомии по Х-хромосоме среди новорожденных (синдром Шерешевского - Тернера) - это 1/10 часть всех моно­сомных по Х-хромосоме зародышей (остальные погибают), а если считать еще доимплантационную гибель зигот ХО, то живорож­денные дети с синдромом Шерешевского - Тернера составляют только 1/100 их часть.

Несмотря на недостаточное понимание закономерностей па­тогенеза хромосомных болезней в целом, некоторые звенья об­щей цепи событий в развитии отдельных форм уже известны и количество их постоянно увеличивается.

4.1.9. Генетические факторы патогенеза мультифакториальных заболеваний

Наряду с болезнями, этиологически строго детерминированными нас­ледственностью (генные и хромосомные) или средой (травмы, ожоги и др.), есть многообразная группа болезней, развитие которых определяется взаимодействием наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды. Эту группу болезней называют бо­лезнями с наследственным предрасположением или мультифакто­риальными заболеваниями (МФЗ).

Схематически представление о роли генетических факторов и факторов среды, участвующих в возникновении и развитии МФЗ, показано на рис.28. В этой схеме Г. Харриса описана следующая ситуация: область, ограниченная внешней окружностью, - это популяция в целом; площадь внутреннего круга - те индивиды данной популяции, которые наследственно предрасположены к МФЗ определенного рода. Область, заключенная между двумя радиусами большей окружности, соответствует той части популяции, которая подвергается воздействию факторов среды, провоцирующих конкретное заболевание (в данном случае это меньшая группа); все остальные - та часть популяции (в этом случае большая), которая не подвергается воздействию этих факторов. Заболевание в действительности развивается у небольшой части популяции, т.е. у тех индивидов, у которых наследственное предрасположение сочетается с воздействием неблагоприятных условий среды.

В основе наследственной предрасположенности к болезням лежит широкий генетический балансированный полиморфизм попу­ляций человека по ферментам, структурным и транспортным бел­кам, антигенам. Не менее 25-30% генетических локусов (из 80 тыс. генов) пред­ставлено в популяциях человека двумя и более аллелями. Эти гены не относятся к редким, их мутации широко распространены в популяциях человека и рассматриваются как обычные варианты аллельного полиморфизма. Индивидуальные комбинации аллелей («генетические ансамбли») невероятно многообразны. Они обеспечивают генетическую уникальность каждого человека. Уникальность эта выражается не только в психофизиологических особенностях, но и в реакциях организма на патогенные факторы среды. Генетическая компонента наследственной предрасположенности к болезни может иметь моногенную или полигенную основу. В зависимости от этого выделяют два класса болезней с наследственным предрасположением: моно- и полигенные.

Моногенные болезни с наследственным предрасположением обусловлены мутациями отдельных ге­нов. Эти болезни, как правило, наследуются по ре­цессивному типу. Причины сохранения этих форм наследственной патологии в популяциях человека, несмотря на пониженную адаптивность их носителя к тем или иным специфическим факторам среды, до конца не выяс­нены. Популяционно-генетическое объяснение высоких концент­раций таких мутаций заключается в признании сохранения пол­ной приспособленности (в генетическом смысле) у гетерози­готных носителей. Наряду с этим у носителей таких генов дол­жно быть селективное преимущество по сравнению с нормальными гомозиготами.

Патологическое действие «молчащих» генов проявляется под влиянием факторов окружающей среды. К настоящему времени известно более 40 локусов, мутации в которых могут вызывать болезни при дополнительном условии - действии «проявляющего» фактора, конкретного для этого гена. Некоторые примеры экопатологических реакций на факторы окружающей среды приведены в табл.14.

Полигенные болезни с наследственным предрасположением являются результатом взаимодействия генетических и средовых факторов, причем и те и другие - многочисленны. Последнее отличает этот класс болезней от моногенных болезней с наследственным предрасположением, для которых как генетическая, так и средовая компонента представлены однофакторно - индивидуальный ген и специфический средовой фактор.

Взаимодействие наследственных и внешнесредовых факторов при полигенных болезнях с наследственным предрасположением представлено на рис.29, где подчеркнута потенциальная роль одного или нескольких «главных» генов в структуре наследственной предрасположенности к МФЗ. Предполагается, что достаточно малое число главных генов может определять основной вклад в генетическую этиологию МФЗ. Совокупность всех других генов образует «генетический фон», который может изменять экспрессию главных генов. Важная роль в модификации всех генов полигенной системы принадлежит случайным (стохастическим) и средовым (систематическим) факторам.

Для объяснения природы болезней с наследственным предрасположением используется концепция подверженности, согласно которой подверженность имеет нормальное распределение в популяции и среди родственников первой степени родства. Кроме того, постулируется наличие «физиологического порога признака (болезни), вызываемого многими факторами», разделяющего индивидов на больных и здоровых (рис.30). В рамках этой концепции разработан ряд моделей, которые позволяют оценить наследуемость как самой болезни, так и многообразных количественных признаков (биохимических, иммунологических, психофизиологических, соматических), имеющих патогенетическое значение для конкретной болезни.

Под наследуемостью признака нормального или патологического понимают долю общей изменчивости его в популяции, которая может быть отнесена за счет генетических различий. Рассчитываемый коэффициент наследуемости (Н) позволяет оценить вклад генотипических факторов в детерминацию различий между больными и здоровыми. Основным материалом, анализ которого позволяет провести данные расчеты, служат сведения о распределении болезни (признака) в популяции (эпидемиологическое исследование) в семьях и среди близнецовых пар, принадлежащих данной популяции. Следовательно, генетико-эпидемиологический подход является ведущим в оценке соотносительной роли генетических и средовых факторов в развитии МФЗ. В табл.15 приведены коэффициенты наследуемости для некоторых болезней и признаков.

Генетико-эпидемиологический подход в изучении МФЗ в настоящее время успешно дополнен молекулярно-генетическими исследованиями. Это стало возможным благодаря развитию технологий картирования генов, построению подробной генетической карты хромосом человека, разработке экспериментальных моделей болезней человека у животных. Результаты геномных исследований позволили обнаружить конкретные гены предрасположенности для многих МФЗ. Таким образом, появилась возможность подойти к детальному описанию структуры генетической компоненты подверженности для этой широко распространенной группы болезней. В табл.16, 17 приведен перечень генов предрасположенности к двум болезням мультифакториальной природы - артериальной гипертензии и бронхиальной астме.

Однако необходимо иметь в виду, что в патогенезе мультифакториальных болезней могут участ­вовать аллели генов, вызывающих рецессивно передающиеся мо­ногенные дефекты, никакого отношения к соответствующей бо­лезни не имеющие. Такие сочетания отмечены у гетерозиготных носителей генов, вызывающих «болезни репарации» ДНК: анемию Фанкони, синдром Блюма, атаксию-телеангиэктазию и некоторые другие. У гетерозигот по этим генам существенно повышена частота возникновения рака. В этом случае такие гены играют роль генетически предрасполагающих факторов, по-видимому, через ослабление иммунологической системы элиминации сомати­ческих мутаций. Широкое распространение гетерозиготного но­сительства разных мутантных генов, возможно, еще недостаточ­но оценено как потенциальный фактор предрасположения.

Хотя в полной мере трудно количественно оценить значе­ние наследственного предрасположения в патологии человека (заболеваемость, смертность, социальная дезадаптация), все же можно с уверенностью утверждать, что оно достаточно боль­шое. Об этом говорят факты высокой частоты, длительности и тяжести течения широко распространенных болезней (гипертони­я, атеросклероз, аллергия, шизофрения, сахарный диабет, язвенная болезнь, псориаз, врожденные пороки разви­тия). Безусловно, с возрастом увеличивается вклад наследст­венного предрасположения в развитие патологии, но и в детс­ком возрасте он немалый. Речь идет не только о врожденных пороках развития, но и об атопических иммунных состояниях, целиакии, повышенной чувствительности к некоторым пищевым продуктам. В детском возрасте наследст­венное предрасположение состав­ляет, по-видимому, не менее 10%, в среднем - существенно по­вышается, а в пожилом определяет до 25-50% болезненных состояний.

При разработке мер профилактики болезней с наследствен­ным предрасположением и оценке их роли в патологии человека необходимо принимать во внимание, что закономерности их рас­пространения достаточно сложные. Распространенность этой группы болезней варьирует в разных популяциях значительно. Причины вариаций можно объяснить различиями генетических и внешних факторов. В результате генетических процессов в по­пуляциях человека (отбор, дрейф генов, миграция) гены «пред­расположения» могут накапливаться или элиминироваться. Даже при равных условиях среды это может привести к разной забо­леваемости. В то же время при одинаковой частоте предраспо­лагающих аллелей или их сочетаний в популяциях частота бо­лезней с наследственным предрасположением может быть разной, если условия среды отличаются.

Прогресс в изучении болезней с наследственным предрас­положением достигнут в значительной степени осуществлением проекта «Геном челове­ка». На основе «инвентаризации» генов предрасположенности и знания условий их патологического проявления могут разраба­тываться профилактические мероприятия, включая своевременную диспансеризацию предрасположенных лиц.

4.1.10. Генетические болезни соматических клеток

К этой группе болезней относятся злокачественные новообразования, некоторые аутоаллергические заболевания и врожденные пороки развития. Показано значение соматических мутаций в механизмах старения.

Злокачественные новообразования были первой группой болезней, при которых постулировались многостадийность и необходимость ряда мутационных событий для возникновения злокачественной клетки. Классическим примером может служить ретинобластома - злокачественное офтальмологическое заболевание, развивающееся у детей. Двухсторонние случаи ретинобластомы часто прослеживаются в родословных как доминантный признак. Большинство же односторонних опухолей - это спорадические случаи.

Длительное время такую закономерность трудно было объяснить с точки зрения классических менделевских правил наследования. Поэтому была предложена двухударная гипотеза возникновения ретинобластомы, которая и подтвердилась. Процесс развития опухоли представляется сейчас следующим образом. Заболевание обусловлено мутацией в гене ретинобластомы (13-я хромосома), который относится к группе генов - супрессоров опухолевого роста. Эти гены обладают доминантным свойством, следовательно, для развития опухоли необходимо иметь мутации этого локуса в обеих гомологичных хромосомах.

В случае двусторонней ретинобластомы мутация в одном локусе наследуется от родителя, т.е. она имеется во всех клетках. Эта мутация сама по себе не вызывает ретинобластомы, хотя гетерозиготными по данной мутации оказываются все ретинальные клетки. Пока идентичный участок (локус) 13-й хромосомы, унаследованный от другого родителя, функционирует нормально, опухоль не образуется. Как только в гомологичном участке хромосомы одной из ретинальных клеток происходит мутация, пораженными оказываются оба аллельных локуса. Это приводит к развитию ретинобластомы. Таким образом, в данном случае, когда наследуется одна мутация, фенотипически она никак не проявляется в ретинальных клетках до появления мутации в гомологичной хромосоме. Вероятность возникновения соматической мутации того же локуса в одной из множества ретинальных клеток весьма высока - до 90%, поэтому ретинобластома развивается в обоих глазах.

Следовательно, становление наследственной формы болезни происходит в два этапа. На первом этапе передается мутация через половую клетку. На втором этапе клетка пополняется таким же изменением в гомологичной хромосоме в клетках сетчатки. Для возникновения спорадических случаев ретинобластомы необходимы также две мутации. Обе они должны возникнуть в соматических (ретинальных) клетках. Поскольку совпадение двух мутационных событий для одного и того же локуса - явление редкое, то мало вероятно, что это случится в сетчатках обоих глаз. Вот почему спорадические случаи - это опухоли одного глаза.

Другая форма злокачественного новообразования, в развитии которой доказана роль последовательных генетических событий (мутаций, потери гетерозиготности) в соматических клетках, - колоректальный рак. Стадии превращения нормальной клетки в злокачественную и мутационные события в клетках, сопровождающие этот процесс развития колоректального рака, представлены на рис.31.

Известна роль приобретенных в ходе индивидуального развития соматических мутаций в проявлении и клиническом полиморфизме унаследованных мутаций при ряде наследственных болезней и врожденных пороков развития. Подобная ситуация предполагает развитие патологии в два этапа: первично возникшая мутация в гаметических клетках предрасполагает к развитию болезни, но реализуется в болезнь при возникновении мутации в другом локусе. Недавно подобное явление было показано для аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек (ген ее локализован в 16-й хромосоме). Эта болезнь характеризуется образованием кист в почках, увеличением их размера, артериальной гипертензией и развитием почечной недостаточности. У некоторых больных развиваются кисты в других органах. У носителей унаследованной аутосомно-доминантной мутации гена PKD1 образуются изолированные очаговые кисты в почках. Но если дополнительно приобретается мутация в нормальном аллеле PKD1 (она тестировалась в кистозной ткани) или в рядом расположенном (сцепленном) гене TSC2 (ген туберозного склероза), то клиника кистозной болезни утяжеляется - множественные кисты формируются в печени, развиваются церебральные аневризмы. Такие же закономерности описаны при других наследственных болезнях (костная фиброзная дисплазия Олбрайта, синдром Клиппе- ля - Тренове - Вебера, синдром Штурге - Вебера).

Старение, как об этом свидетельствуют многочисленные исследования, сопряжено с накоплением мутаций в соматических клетках. В последнее время, в связи с успешным изучением митохондриального генома, выдвинута гипотеза о том, что спонтанное возникновение и накопление мутаций в митохондриях с последующим цитоплазматическим распределением мутантных генов приводит к появлению клеток с различными биоэнергетическими свойствами и является звеном механизмов старения и развития дегенеративных процессов у человека.

Высказывается суждение и о том, что для аутоаллергических болезней в качестве одной из причин их возникновения могут быть соматические мутации. В целом следует признать, что, по-видимому, роль соматических мутаций в возникновении, а особенно в клиническом полиморфизме многих болезней более значима, чем ожидалось.

4.1.11. Методы изучения и диагностики наследственных патологий

В настоящем разделе представлена краткая характеристика генетико-эпидемиологического подхода в изучении наследственных болезней (генетический, близнецовый и популяционно-статистические методы), методы клинической диагностики (клиническое обследование и параклинические исследования), лабораторные методы диагностики (цитогенетические, биохимические, молекулярно-генетические) и методы моделирования наследственных болезней в эксперименте на животных.

Генетико-эпидемиологический подход в изучении роли наследственности в этиологии и патогенезе болезней человека предполагает совместное применение генеалогического, близнецового и популяционно-статистических методов.

Генеалогический метод - метод родословных, т.е. прослеживание болезни (или признака) в семье или роду с указанием типа родословных связей между членами родословной. Технически он складывается из двух этапов: составления родословной и генеалогического анализа. На первом этапе, используя специальные символы и правила, которые достаточно хорошо известны, составляется родословная.

Второй этап (генеалогический анализ) позволяет решать несколько задач. Во-первых, установить наследственный характер болезни или признака. Наследственную природу анализируемых болезней (признаков) предполагают, если они повторяются в родословной несколько раз (рис.32). Во-вторых, в случае доказательства наследственного характера болезни возможно установление типа наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный, Y-сцепленный, митохондриальный). Наконец, анализ родословных является обязательным условием успешного решения задач картирования генов на хромосомах, расшифровки механизмов взаимодействия генов, изучения интенсивности мутационного процесса. В клинической практике генеалогический анализ составляет основу осуществления медико-генетического консультирования.

Близнецовый метод. Возможности его использования при изучении наследственной патологии определяются представлениями о происхождении близнецов: партнеры однозиготной (монозиготной) пары близнецов являются генетически тождественными, поскольку образуются из одной зиготы; партнеры двузиготной (дизиготной) пары близнецов образуются из двух разных зигот, а потому их фенотипическое сходство не больше, чем у братьев и сестер, родившихся в разное время; пары разнополых близнецов всегда являются двузиготными; внутрипарное различие, обнаруживаемое по какой-либо нормальной или патологической особенности однозиготных близнецов, должно быть отнесено за счет различий, обусловленных факторами среды.

Близнецовый метод считается особенно эффективным для доказательства наследственной предрасположенности к конкретным заболеваниям (мультифакториальные болезни и комплексные признаки). В этом случае применяют два варианта сравнения: сравнение конкордантности (совпадения фенотипов) моно- и дизиготных близнецов; сравнение конкордантности вместе и порознь выросших монозиготных близнецов. Обобщенные результаты использования близнецового метода для понимания природы разных заболеваний представлены в табл.18.

Популяционно-статистические методы. В отношении моногенных (менделевских) болезней эти методы в сравнительных исследованиях различных групп населения (популяций, этносов) позволяют выявить и оценить наиболее важные факторы популяционной динамики (отбор, дрейф генов, инбридинг, давление мутаций), определяющие пространственную изменчивость (территориальную гетерогенность в распространенности) наследственных болезней. Например, показано, что накопление некоторых рецессивных болезней среди финноязычного населения Финляндии обусловлено длительной изоляцией субпопуляций и дрейфом генов. Накопление редких патологических мутаций среди евреев-ашкенази объясняется эффектом «родоначальника» и дрейфом генов. Для популяций Средней Азии, а также некоторых арабских популяций показано, что главным фактором, детерминирующим груз и структуру наследственных болезней, накопление аутосомно-рецессивной патологии, являются неслучайные родственные браки (ассортативность браков).

Для других форм патологии - мультифакториальных заболеваний (болезней с наследственным предрасположением) популяционно-статистические методы, наряду с использованием современных молекулярно-генетических методов, позволяют на основе анализа ассоциаций и сцепления генетических маркеров с конкретными признаками и болезнями в сравниваемых группах «больные - здоровые» («случай - контроль») в популяции, «больные - здоровые» в ядерных семьях, принадлежащих данной популяции, осуществлять поиск «генов-кандидатов» исследуемой болезни.

Методы клинической диагностики. Наследственная патология имеет некоторые специфические характеристики. Для их выявления используется весь арсенал методов клинической диагностики (анамнез, осмотр, физические методы и пр.), параклинические исследования (общеклиническая диагностика с использованием современной аппаратуры исследования отдельных органов и систем - R-логические, ультразвуковые, томографические и т. д.). Главный смысл их применения (и выбор оптимальных клинических приемов) - обнаружить специфические черты болезни, указывающие на наследственный характер поражения. К ним относятся: семейный характер заболевания; хроническое, прогредиентное, рецидивирующее течение; врожденный характер заболевания; «резистентность» к наиболее распространенным методам терапии; наличие патогномоничных признаков (или их сочетаний), свойственных только данной форме наследственной патологии. Именно последнее, обусловленное тем, что большинство мутантных генов, вызывающих наследственные болезни, обладает плейотропным эффектом и вовлечением в процесс многих органов и систем (неспецифичных ассоциаций), определяет необходимость применения параклинических методов исследования. Так, при таких наследственных болезнях соединительной ткани, как синдром Элерса - Данлоса, Марфана, для которых характерно нарушение сосудистой стенки (особенно аорты), подвывих хрусталика, пролапс митрального клапана, патология суставов, понадобятся R-логические, ультразвуковые, офтальмоскопические и некоторые другие параклинические методы исследования. Однако окончательная диагностика и выявление более тонких генетических вариантов исследованной патологии осуществляются с применением специальных лабораторных методов диагностики.

Лабораторные методы диагностики. Лабораторная диагностика наследственных болезней (фено- или генотипирование индивидов) в основе своей может быть направлена на идентификацию одной из трех «ступеней» болезни. Во-первых, это выявление этиологической причины наследственной патологии, или характеристика генотипа, т.е. определение конкретной мутации у индивида (генной, хромосомной, геномной). Эти цели достигаются с помощью цитогенетических или молекулярно-генетических методов. Во-вторых, лабораторные методы позволяют регистрировать первичный продукт гена (биохимические, иммунологические методы). В-третьих, возможна регистрация специфических метаболитов измененного обмена, возникших в процессе реализации патологического действия мутации (биохимические, иммунологические, цитологические методы регистрации на уровне жидкостей - кровь, моча, секрет или клеток).

Цитогенетические методы. Онипредназначены для изучения структуры хромосомного набора или отдельных хромосом. Объектом цитогенетических наблюдений могут быть делящиеся соматические, мейотические и интерфазные клетки. Чаще исследования выполняются на соматических клетках: наиболее удобный объект - культура лимфоцитов периферической крови, но также и культура клеток из кусочков кожи (фибробласты), костного мозга, эмбриональных тканей, хориона, клеток амниотической жидкости.

Специальным образом полученные препараты из культуры клеток затем окрашиваются. Все методы окраски препаратов можно разделить на три группы: простые, дифференциальные, флюоресцентные.

Простая окраска (метод окраски по Гимзе или в русскоязычной литературе - «рутинная окраска») используется для ориентировочного определения числовых аномалий кариотипа. Структурные хромосомные аномалии (делеции, транслокации, инверсии), выявленные при простой окраске, должны быть идентифицированы с помощью дифференциальной окраски. Под этим методом понимают способность хромосом к избирательному окрашиванию по длине с фиксацией в виде чередования эу- и гетерохроматических районов (темные и светлые полосы).

Благодаря успехам в молекулярной генетике человека разработан принципиально новый метод изучения хромосом - метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH). Он основан на использовании однонитевого специфического участка ДНК («зонда»), специальным образом «помеченного» и способного, после присоединения к участку анализируемой хромосомы, присоединить флюоресцентные красители (красный, зеленый и другие цвета). С помощью люминесцентного микроскопа окрашенные хромосомы визуализируются на фоне неокрашенных. Метод позволяет расшифровать сложные хромосомные перестройки, а также локализовать ген.

Биохимические методы. Эти методынаправлены на выявление биохимического фенотипа организма - от первичного продукта гена (полипептидной цепи) до конечных метаболитов в моче или поте. Поэтому существует огромное разнообразие методов. Но для целей диагностики наследственных болезней оправданными являются две биохимические стратегии, которые позволяют определить дальнейший ход обследования и выбор соответствующих биохимических методов и тестов: массовые и селективные программы первичной биохимической диагностики наследственных болезней.

Массовые просеивающиепрограммы применяются в диагностике фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза, адреногенитального синдрома, врожденных аномалий нервной трубки и болезни Дауна. Селективныедиагностические программы предусматривают проверку, уточнение биохимических аномалий обмена для пациентов, у которых подозреваются генные болезни, используя простые качественные реакции или более точные методы (тонкослойная хроматография мочи и крови, газовая хроматография, флюорометрические методики и др.).

Молекулярно-генетические методы. Это большая и разнообразная группа методов, предназначенных для выявления вариаций в структуре исследуемого участка ДНК (аллеля, гена, региона хромосомы) вплоть до расшифровки первичной последовательности нуклеотидных оснований. Все разнообразие подходов для идентификации генов или определенных фрагментов ДНК и их вариаций основывается на двух основных методических разработках - технологии блот-гибридизации и амплификации отдельных участков ДНК.

Общая схема блот-гибридизации по Саузерну представлена на рис. 33 (метод назван по имени доктора из Эдинбурга Эдмунда Саузерна, а английское blot означает промокать).

В основу методики амплификации положена полимеразная цепная реакция (ПЦР), которая позволяет в течение нескольких часов выделить и размножить определенный фрагмент ДНК в количестве, превышающем исходное в 109 раз. Такая высокая степень направленного обогащения значительно упрощает работу с минимальными количествами ДНК-образцов. Реакция высоко специфична и чувствительна, позволяет исследовать единичную копию гена в исходном материале.

В табл.19 приводятся другие методы генотипирования, основанные главным образом на этих же двух технологиях, а также обозначены подходы к ДНК-диагностике болезней (прямая и косвенная диагностика).

Методы моделирования. Как и в других разделах биологии и медицины, в генетике человека и медицинской генетике широко применяются методы моделирования. Они разделяются на две группы: биологические и математические.

Для изучения многих моногенных болезней человека используются животные, несущие мутации в гомологичных генах. Они являются удобными моделями для исследования молекулярных основ патогенеза и отработки оптимальных вариантов лечения. С этой целью во многих питомниках мира созданы и поддерживаются коллекции генетических линий животных (мышей, крыс, кроликов, собак и др.). Мировая коллекция мышей насчитывает несколько сотен линий с моногенно наследуемыми дефектами.

Для анализа экспрессии мутантных генов in vivo и оценки биологических свойств первичного генного продукта удобными оказались трансгенные животные. Трансгенных животных получают искусственным введением (трансгеноз) генетического материала (фрагмент гена или иная последовательность ДНК) в оплодотворенную яйцеклетку или в ранние зародыши млекопитающих. Дальнейшее развитие технологий трансгеноза позволило подойти к конструированию модельных генетических линий животных - направленному получению генетических моделей наследственных болезней путем введения сайт-специфических модификаций в геном млекопитающих, или «выбиванию» (вырезанию) определенного гена, идентичного гену человека. Такие мыши, у которых экспериментально «вырезан» определенный ген из генома, называются нокаутными (от англ. knock out). На таких животных можно приближенно понять патогенез наследственной болезни и апробировать методы лечения.

Математическое моделирование применяют в тех случаях, когда сформулированные задачи не могут быть решены только путем анализа экспериментального материала или их решение математически оказывается более быстрым и точным, чем экспериментально. В области генетики популяций математическое моделирование позволяет, например, оценить удельный вес многочисленных факторов популяционной динамики (отбор, мутации, дрейф генов, инбридинг, миграции) в формировании «груза» наследственной патологии. Изучение таких сложных процессов, как взаимодействие наследственных факторов и факторов среды в развитии признака, закономерностей функционирования генома человека как интегративной системы, взаимодействие генов («генные сети») при формировании физиологических свойств организма, становится предметом исследования биоинформатики (компьютерной геномики).

Дата добавления: 2015-06-04