Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней, клинически характеризующихся мно­жественными врожденными пороками развития. 1 страница

Патогенез генных болезней связан с первичным эффектом мутантного аллеля. Поэто­му принципиальные позиции патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель®патологи­ческий первичный продукт (качественно или количественно)®цепь последующих биохимических процессов®клетки®органы®организм.

Это и есть главная общая закономерность развития генных болезней при всем их многообразии. В зависимости от того, какой продукт контролируется конкретным геном и каков характер нарушения его при мутации, соответствующим образом развертывается патогенез болезни на молекулярном уровне.

Если в результате мутации вырабатывается избыточное ко­личество белка, то весь патогенез болезни в целом будет обусловлен именно гиперпродукцией генной активности. Так, при первичном гемохроматозе синтезируется избыточное коли­чество глобина, что приводит к перенагруженности эритроцитов гемоглобином и, соответственно, железом. Увеличивается свер­тываемость крови, развивается гемосидероз паренхиматозных органов.

При другом варианте патологического эффекта мутантного гена вырабатывается аномальный белок. За этим следуют фукци­ональные нарушения в системе, которую в норме обеспечива­ет нормальный белок. Нарушения эти первоначально развертыва­ются на молекулярном уровне. Примером такого варианта пато­генеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия. Замена гидрофильной глютаминовой кислоты на гидрофобный валин в структуре глобина изменяет функциональные свойства гемогло­бина (пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Он не может выполнять кислород-акцепторную функцию и крис­таллизуется при недостатке кислорода. Эритроциты приобретают поэтому серповидную форму (отсюда и название болезни), скле­иваются и тромбируют капилляры и т.п.

Третий вариант патологического эффекта мутантного алле­ля - отсутствие выработки первичного продукта. Это выражается в накоплении токсических продуктов-предшественников. Напри­мер, при фенилкетонурии накапливается в крови фенилаланин, поскольку он из-за отсутствия фенилаланингидроксилазы печени не превращается в тирозин. Могут использоваться другие (обход­ные) пути обмена, часто также с патологическим исходом. В результате отсутствия первичного продукта гена может задер­живаться какой-либо важный процесс, постоянно осуществляю­щийся в организме. Так, мутации генов, детерминирующих фер­менты репарации ДНК, делают невозможным восстановление постоянно возникающих нарушений в структуре ДНК, что приво­дит к развитию злокачественных новообразований (пигментная ксеродерма, атаксия-телеангиэктазия).

Известен и четвертый вариант первичного патологического эффекта мутантного аллеля - это выработка уменьшенного коли­чества нормального первичного продукта (талассемия, аката­лаземия). Патогенез таких заболеваний отличается большой ва­риабельностью, поскольку наряду с нормальным путем обмена веществ будут функционировать и патологические варианты.

Выше были описаны общие закономерности патогенеза генных болезней на молекулярном уровне на примерах нарушения обмена веществ. Тот же самый принцип патогенеза (мутантный аллель - патологический первичный продукт) действует и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приво­дят к врожденным порокам развития (полидактилия, синдромы Холт-Орама, Нунена, Лоуренса-Муна, Меккеля, Робертса). Начальное звено врожденного поро­ка развития связано с нарушением дифференцировки клеток. Запрограммированная в геноме дифференцировка клеток, а затем и органогенез осуществляются путем смены активации и выклю­чения определенных генов в строго ограниченных временных (по отношению к онтогенезу) промежутках. Если первичный продукт морфогенетического гена аномальный, то не последует необхо­димая для дальнейшего правильного развития органа дифферен­цировка клеток. Естественно, что морфогенетических генов много, действуют они в разные периоды онтогенеза. Соответст­венно, мутации в них будут приводить к специфическим врожден­ным порокам развития.

Патогенез генных болезней не заканчивается на молеку­лярном уровне даже в его первичных звеньях. Для многих бо­лезней основным звеном патогенеза является клеточный уровень. При этом речь идет не только о биологической аксиоме: во всех генетических процессах клетка является дискретной са­мостоятельно регулируемой единицей и в ней осуществля­ются все процессы реализации генетической информации (транс­крипция, трансляция, синтез белка). Клеточный уровень пато­генеза генных болезней означает, что в определенных типах клеток разыгрываются основные патологические процессы, ха­рактерные для конкретной нозологической формы. Клетка как бы «не выпускает из себя» патологические явления, а берет удар от первичного патологического эффекта гена на себя. Точкой при­ложения являются отдельные структуры клетки, разные при раз­ных болезнях (лизосомы, пероксисомы, мембраны).

Патогенез на клеточном уровне развертывается при болез­нях накопления в связи с нарушением ферментативной активнос­ти в лизосомах. Так, накопление в клетках гликозоами-ноглика­нов (мукополисахаридов), а в последующем и в основном межк­леточном веществе приводит к развитию тяжелой группы заболе­ваний - мукополисахаридозов. Причиной избыточного содержания полимеров - гликозоамингликанов - является отсутствие их дег­радации в лизосомах (рис.26, вклейка). Нарушение распада гликозоаминглика­нов связано с дефектами в группе специфических ферментов, осуществляющих весь цикл деградации.

Другим примером болезней накопления могут быть гликоге­нозы. В клетках печени и мышц накапливаются полимеры глико­гена, которые не подвергаются деградации даже тогда, когда организму необходима глюкоза в крови. Принципиально патоге­нез гликогенозов такой же, как и мукополисахаридозов. В клетках печени и мышц отсутствует определенный фермент (их уже известно много), который участвует в цикле расщепления гликогена до глюкозы.

Другие внутриклеточные структуры - пероксисомы - также могут являться точкой приложения первичного действия мутант­ного гена. В этих случаях развиваются так называемые перок­сисомные болезни. К этой группе относятся синдром Цельвегера, ризомелическая точечная остеохондродисплазия, болезнь Рефсума, акаталазия и др.

Мембраны клеток также могут быть ключевыми элементами патогенеза генных болезней. Так, нарушение синтеза рецепторов андрогенов приводит при хромосомном наборе ХУ к развитию женского фенотипа, нали­чию семенников в брюшной полости и повышенному уровню андрогенов (синдром тестикулярной феминизации). Клиника витамин Д-резистентного рахита (аутосомно-доми­нантное заболевание) обусловлена дефектом рецепторов 1,25-дигидроксихолекальциферолла. Патологические мутации в гене рецептора липопротеидов низкой плотности вызывает пять видов дефектов клеточного рецептора. Эффект любой мутации - нарушение гомеостаза холестеринового обмена (табл. 13).

При муковисцидозе (синоним - кистозный фиброз) наруша­ется регуляция транспорта хлоридов через мембраны эпители­альных клеток, которая в норме осуществляется белком - продук­том гена, названным «кистофиброзным трансмембранным регуля­тором» (сокращенно CFTR). Одни мутации в гене CFTR ведут к снижению синтеза белка CFTR из-за незавершенности процес­синга РНК, другие - к качественным изменениям мембранных хлоридных каналов. Одна первичная биохимическая аномалия (нарушение транспорта хлоридов) ведет к мультиорганному па­тологическому процессу (прогрессирующее поражение дыхатель­ных путей, хронические синуситы, недостаточность экзогенной секреторной функции поджелудочной железы, стерильность у мужчин).

Клеточный уровень патогенеза генных болезней может про­являться не только в конкретных органеллах, но и в виде на­рушения скоординированности функций интерфазного периода клетки и размножения. Так, мутации, затрагивающие области онкогенов, ведут к снятию контроля размножения клеток (реп­рессия антионкогенов) и, соответственно, к злокачественному росту (наследственные раки толстого кишечника, ретинобласто­ма).

Клетка может быть главным звеном при реализации молеку­лярного уровня патогенеза. Так, прекращение синтеза мышечно­го белка дистрофина при мутациях в этом гене приводит к пос­тепенной деградации мышечных клеток. Это и является основным звеном патогенеза тяжелой наследственной болезни - мио­патии Дюшенна.

Органный уровень патогенеза наследственных болезней, бе­зусловно, является производным от молекулярного и клеточного. При различных болезнях мишенью патологического процесса служат разные органы, иногда в результате первичных процессов, иногда - вторичных. Так, отложение меди в печени и в экстра­пирамидной системе мозга при гепато-лентикулярной дегенера­ции (болезнь Вильсона) является первичным процессом, а гемо­сидероз паренхиматозных органов при первичном гемохроматозе или талассемии развивается вторично вследствие усиленного распада эритроцитов. При алкаптонурии отложения гомогентизи­новой кислоты в хрящах суставных поверхностей и клапанах сердца являются вторичным процессом, обусловленным высокой концентрацией гомогентизиновой кислоты в крови (она не превращается в малеилацетоуксусную кислоту в результате му­тационно обусловленного отсутствия оксидазы гомогентизино­вой кислоты). Это медленно ведет (примерно к 40 годам) к по­рокам сердца и тугоподвижности суставов.

В организме в целом взаимосвязь патогенетических про­цессов проявляется сочетанно на молекулярном, клеточном и органном уровнях. Патологический процесс, индуцированный первич­ным эффектом мутантного аллеля, приобретает целостность с закономерными межиндивидуальными вариациями. Тяжесть и ско­рость развития болезни при прочих равных условиях (пол ребенка, одинаковый характер мутации) зависят от генотипа ор­ганизма (гены-модификаторы) и условий среды. Патогенез любой наследственной болезни у разных индивидов, хотя и сходен по первичным механизмам и этапам, формируется строго индивиду­ально.

4.1.8. Этиология и патогенез хромосомных болезней

Благодаря интенсивному изучению хромосом человека и хромосомных болезней на протяжении 35-40 лет сложилось уче­ние о хромосомной патологии, которая имеет теперь боль­шое значение в современной медицине. Данное направление медицины включает в себя не только хромосомные болезни, но и патологию внутриутробного периода (спонтанные аборты, выкидыши), а также соматическую патологию (лейкозы, лучевая болезнь). Число опи­санных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из них более 100 форм имеют клинически очерченную картину и на­зываются синдромами.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являют­ся все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мута­ции. Хотя последние в животном и растительном мире многооб­разны, у человека же обнаружены только три типа геномных му­таций: тетраплоидия, триплоидия, анеуплоидия. При этом из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий встречается только моносомия -Х.

Что касается хромосомных мутаций, то все их типы (деле­ции, дупликации, инверсии, транслокации) обнаружены у чело­века. С клинико-цитогенетической точки зрения делеция в од­ной из гомологичных хромосом означает нехватку участка или частичную моносомию по этому участку, а дупликация - избыток или частичную трисомию. Современные методы молекулярной ци­тогенетики позволяют выявлять мелкие делеции на уровне гена, таким образом, стирается грань между разделением генной и хромосомной патологии.

Если транслокация является реципрокной (взаимной) без потери учас­тков вовлеченных в нее хромосом, то она называется сбаланси­рованной. Она, как и инверсия, не вызывает патологических эффектов у носителя. Однако в результате сложных механизмов кроссинговера и редукции числа хромосом при образовании га­мет у носителей сбалансированных транслокаций и инверсий мо­гут образовываться несбалансированные гаметы, т.е. гаметы с частичной дисомией, либо с частичной нуллисомией, либо с той и другой аномалиями из разных участков (в норме каждая га­мета моносомна).

Транслокация между двумя акроцентрическими хромосомами с потерей их коротких плеч приводит к образованию одной ме­тацентрической хромосомы вместо двух акроцентрических. Такие транслокации называются робертсоновскими. Формально носители их имеют моносомию по коротким плечам двух акроцентрических хромосом. Однако они являются здоровыми, потому что потеря коротких плеч двух акроцентрических хромосом компенсируется работой таких же генов в остальных 8 акроцентрических хромо­сомах. Клиническая картина простых и транслокационных форм трисомий по акроцентрическим хромосомам одинакова.

В случае концевых делеций в обоих плечах хромосомы воз­никает кольцевая хромосома. У индивида, унаследовавшего кольцевую хромосому от одного из родителей, будет частичная моносомия по двум концевым участкам хромосомы.

Иногда разрыв хромосомы проходит через центромеру. Раз­ъединенные плечи после репликации имеют каждая по две хрома­тиды, соединенные оставшейся частью центромеры. Хроматиды одного и того же плеча становятся плечами одной хромосомы (рис. 27). Со следующего митоза эта хромосома начинает реплицироваться и передаваться из клетки в клетку как самостоя­тельная единица наряду с остальным набором хромосом. Такие хромосомы называют изохромосомами. У них одинаковые плечи по набору генов. Каков бы ни был механизм образования изохромо­сом (он еще не полностью выяснен), но наличие их у индивида вызывает хромосомную патологию, потому что это одновременно и частичная моносомия (по отсутствующему плечу) и частичная трисомия (по присутствующему плечу).

Совсем недавно у человека обнаружены однороди­тельские дисомии. У таких индивидов нормальное число хромо­сом по всем парам. Однако одна пара представлена хромосомами от одного и того же родителя. Происходит это следующим обра­зом. Возникшая в процессе гаметогенеза дисомия в гамете по определенной хромосоме за счет нерасхождения хромосом при оплодотворении приводит к трисомии. Однако по неясным пока причинам третья хромосома может элиминироваться на ранних стадиях дробления. Если этой хромосомой будет хромосома из нормальной гаметы, то у зародыша останутся две хромосомы од­ного родителя. Они могут быть идентичными (нерасхождение было во 2-м делении мейоза) или неидентичными. Если дисомия представлена идентичными однородительскими хромосомами, то говорят об изодисомии, а если неидентичными - о гетеродисомии.

В основе классификации хромосомной патологии лежат три принципа. Соблюдение их позволяет точно охарактеризовать форму хромосомной патологии у обследуемого индивида и ее ва­рианты.

Первый принцип - это характеристика хромосомной или ге­номной мутации (триплоидия, простая трисомия по хромосоме 21, частичная моносомия и т.д.) с учетом конкретной хромосо­мы. Его можно назвать этиологическим принципом.

Формы хромосомной патологии определяются типом геномной или хромосомной мутации, с одной стороны, и индивидуальным колиморфизмом хромосом - с другой. Нозологическое подразделение хромосом­ной патологии основывается, таким образом, на этиологическом и патогенетическом принципах: для каждой формы хромосомной патологии устанавливается, какая структура вовлечена (хромо­сома и ее сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток хромосомного материала). Дифференци­ация хромосомной патологии на основании клинической картины не имеет существенного значения, поскольку при разных хромо­сомных аномалиях имеется большая общность нарушений разви­тия.

Второй принцип - это определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе). Гаметические мута­ции ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких ин­дивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосом­ную аномалию.

Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления (такие мутации называют соматичес­кими в отличие от гаметических), то развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие формы хромосомных болезней называют мозаичными.

Третий принцип - это выявление поколения, в котором воз­никла мутация: возникла ли мутация заново в гаметах здоровых родителей (спорадические случаи) или родители уже имели та­кую аномалию (наследуемые или семейные формы).

О наследуемых хромосомных болезнях говорят в тех случа­ях, когда мутация имеется в клетках родителя, в том числе и в гонадах. Это могут быть и случаи трисомии. Например, у ин­дивидов с синдромами Дауна, трипло-Х происходит образование двух типов гамет - нормальных и дисомных. Такое происхожде­ние дисомных гамет является следствием вторичного нерасхож­дения, т.е. нерасхождения хромосом у трисомного организма. Большая же часть наследуемых случаев хромосомных болезней связана с наличием у здоровых родителей робертсоновских транслокаций, сбалансированных реципрокных транслокаций меж­ду двумя (реже более) хромосомами и инверсиями. Клинически значимые хромосомные аномалии в этих случаях образованы в связи со сложными перестройками хромосом в процессе мейоза (конъюгация, кроссинговер).

Таким образом, для точной диагностики хромосомной бо­лезни необходимо определить: 1) тип мутации; 2) вовлеченную хромосому; 3) полная это или мозаичная форма; 4) спорадичес­кий это случай или наследуемая форма. Такая диагностика возможна только при цитогенетическом исследовании пациента, а иногда его родителей, и сибсов.

Эффекты хромосомных аномалий в онтогенезе. Хромосомные аномалии - это нарушение общего генетичес­кого баланса, той скоординированности в работе генов и сис­темности регуляции, которая сложилась в процессе эволюции каждого вида. Поэтому неудивительно, что патологические эф­фекты хромосомных и геномных мутаций проявляются на всех стадиях онтогенеза и, возможно, даже на уровне гамет, влияя на их формирование, особенно у мужчин.

Главные эффекты хромосомных аномалий проявляются в двух связанных между со­бой вариантах: летальности и врожденных пороках развития. Имеются убедительные свидетельства тому, что па­тологическая роль хромосомных аномалий начинает проявляться уже со стадии зиготы. Летальный эффект их является одним из главных факторов внутриутробной гибели, достаточно высокой у человека.

В полной мере выявить количественный вклад хромосомных аномалий в гибель зигот и бластоцист (первые 2 нед после оплодотворения) трудно, поскольку в этот период беременность ни клинически, ни гормонально еще не диагностируется. Одна­ко некоторые прямые исследования бластоцист и экстраполяции позволяют предположить, что из оплодотворенных яйцеклеток 30-40% погибает на стадии зиготы-бластоцисты, т.е. до имп­лантации и, следовательно, до гормонально или клинически ди­агностированной беременности. В этих случаях речь идет о резком нарушении ранних морфогенетических процессов (до гас­труляции и формирования зародышевых листков). Такие случаи ранней остановки развития можно объяснить тем, что нарушение геномного баланса вследствие какой-то определенной формы хромосомной аномалии приводит к дискоординации включения и выключения генов в соответствующей стадии развития (времен­ной фактор) или соответствующем месте бластоцисты (пространс­твенный фактор). Это вполне понятно. Поскольку в процессах развития на ранних стадиях участвует примерно 1000 генов, локализованных во всех хромосомах, хромосомная аномалия на­рушает взаимодействие генов и инактивирует какие-то конкрет­ные процессы развития (межклеточные взаимодействия, диффе­ренцировку клеток и т.п.).

Многочисленные цитогенетические исследования материала спонтанных абортов, выкидышей, мертворожденных позволяют об­ъективно судить об эффектах разных типов хромосомных анома­лий во внутриутробном периоде индивидуального развития. Ле­тальный, или дизморфогенетический, эффект хромосомных аномалий обнаруживается на всех стадиях внутриутробного онтогенеза (имплантация, эмбриогенез, органогенез, рост и развитие пло­да). Суммарный вклад хромосомных аномалий во внутриутробную гибель (после имплантации) у человека составляет 45%. При этом чем раньше наступает прерывание беременности, тем ве­роятнее, что в его основе лежат аномалии развития, обуслов­ленные хромосомным дисбалансом. У абортусов (эмбрион и его оболочки) первых 2-4 нед обнаруживают хромосомные анома­лии в 60-70% случаев. В 1-м триместре беременности хромо­сомные аномалии встречаются у 50% абортусов. У плодов-выки­дышей 2-го триместра беременности хромосомные аномалии обна­руживаются в 25-30% случаев, а у погибших после 20 нед беременности - в 7% случаев.

Наиболее тяжелые формы по дисбалансу хромосомного набо­ра встречаются у ранних абортусов. Это полиплоидии (25%), полные трисомии по аутосомам (50%). Трисомии по некоторым аутосомам (1,5,6,11,19) встречаются крайне редко даже у эли­минированных эмбрионов и плодов, что свидетельствует о высо­кой морфогенетической значимости генов, локализованных в этих аутосомах. Такие анома­лии прерывают развитие в доимплантационном периоде или нару­шают гаметогенез.

Это правило (высокая морфогенетическая значимость ауто­сом) еще более отчетливо выражено при полных аутосомных мо­носомиях. Они редко обнаруживаются даже в материале ранних спонтанных абортов из-за жестко-летального эффекта такого дисбаланса.

Среди перинатально погибших плодов частота хромосомных аномалий составляет 6%. В этих случаях летальные эффекты со­четаются с врожденными пороками развития, а точнее - реали­зуются через них. Практически все хромосомные аномалии (кро­ме сбалансированных) ведут к врожденным порокам развития. Более тяжелые их формы (а это зависит от типа хромосомной аномалии) вызывают более раннее прерывание беременности.

Роль хромосомных и геномных мутаций не ограничивается только влиянием их на развитие патологических процессов в ранних периодах онтогенеза (незачатие, спонтанный аборт, мертворождение, хромосомная болезнь). Их эффекты проявляются в течение всей жизни.

Хромосомные аномалии, возникающие в соматических клетках в постнатальном периоде, могут вызывать различные последствия: остаться нейтральными для клетки, вызвать ее гибель, активировать деление клетки, изменить функцию. Хромо­сомные аномалии постоянно возникают в соматических клетках с невысокой частотой (около 2%). В норме такие клетки элимини­руются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов при транс­локациях, делециях) хромосомные аномалии являются причиной злокачественного роста. Например, транслокация между хромосо­мами 9 и 22 вызывает хронический миелолейкоз. Облучение и хими­ческие мутагены индуцируют хромосомные аберрации. Та­кие клетки гибнут, что способствует, наряду с другими факторами, развитию лучевой болезни, аплазии костного мозга. Имеются экспериментальные доказательства накопления клеток с хромо­сомными аберрациями в процессе старения.

Патогенез хромосомных болезней, несмотря на хорошую изученность клиники и цитогенетики, даже в общих чертах остается открытым. Не разработана общая схема развития сложных па­тологических процессов, обусловленных хромосомными аномалия­ми и приводящих к сложнейшим фенотипам хромосомных болезней. Ключевое звено в развитии хромосомной болезни ни при одной форме не выявлено. Некоторые авторы предполагают, что им может являться «несбалансированность генотипа», или «наруше­ние общего генного баланса». Однако такое определение ничего конструктивного не дает. Несбалансированность генотипа - это условие, а не звено патогенеза. Она должна реализовываться через какие-то специфические биохимические или клеточные ме­ханизмы в фенотип болезни.

Систематизация данных о механизмах нарушения при хромо­сомных болезнях показывает, что при любых трисомиях и час­тичных моносомиях можно выделить три типа генетических эф­фектов: специфические, полуспецифические и неспецифические.

Специфические эффекты должны быть связаны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка (при трисо­мии число их увеличивается, при моносомии - уменьшается). Многочисленные попытки найти специфические биохимические эф­фекты подтвердили это положение лишь для немногих генов или продуктов. При трисомии 21 обнаружено 50%-ное повышение ак­тивности фермента супероксиддисмутазы (ген локализован в хромосоме 21). Подобный «эффект дозы гена» обнаружен для нескольких десятков генов при трисомиях по разным хромосо­мам. Однако биохимическое изучение фенотипа хромосомных бо­лезней пока не привело к пониманию путей патогенеза, возника­ющих вследствие хромосомных аномалий врожденных нарушений морфогенеза в широком смысле слова. Обнаруженные биохимичес­кие отклонения пока трудно увязать с фенотипическими харак­теристиками болезней на органном и системном уровнях. Однако изме­нение числа аллелей гена не всегда вызывает пропорциональное изменение продукции соответствующего белка. При хромосомной болезни существенно меняется активность других фер­ментов или количество белков, гены которых локализованы не на вовлеченной в дисбаланс хромосоме. Ни в одном случае не обнаружено белка-маркера при хромосомных болезнях.

Полуспецифические эффекты при хромосомных болезнях мо­гут быть обусловлены изменением числа генов, представленных и в норме в виде многочисленных копий. К таким генам отно­сятся гены рибосомных и транспортных РНК, гистоновых и рибо­сомных белков, сократительных белков актина и тубулина. Эти белки в норме контролируют ключевые этапы метаболизма клет­ки, процессов ее деления, межклеточных взаимодействий. Како­вы фенотипические эффекты дисбаланса этой группы генов, как компенсируется их недостаток или избыток, пока неизвестно.

Неспецифические эффекты хромосомных аномалий связывают с измененным содержанием гетерохроматина в клетке. Важная роль гетерохроматина в клеточных делениях, клеточном росте и других биологических функциях не вызывает сомнений.

Таким образом, изучение неспецифических и частично полуспецифических эффек­тов способствует пониманию механизмов их реализации на клеточном уровне, безус­ловно, играющих важнейшую роль в патогенезе врожденных поро­ков развития.

Большой фактический материал позволяет провести сопос­тавление клинического фенотипа болезни с цитогенетическими изменениями (фено-кариотипические корреляции).

Общим для всех форм хромосомных болезней является мно­жественность поражения. Это черепно-лицевые дисморфии, врож­денные пороки развития внутренних и наружных органов, замед­ленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отс­тавание психического развития, нарушения функций нервной, эндокринной и иммунной систем. При каждой форме хромосомных болезней наблюдается от 30 до 80 различных отклонений от нормы. Ряд хромосомных болезней характеризуется лишь определенным сочетанием откло­нений в развитии, а не специфическими пороками, что и ис­пользуется в клинической и патологоанатомической диагности­ке.

Хромосомные болезни возникают в раннем внутриутробном и продолжаются в постнатальном перио­де. Множественные врожденные пороки развития как главное фе­нотипическое проявление хромосомных болезней формируются в раннем эмбриогенезе, поэтому к периоду постнатальной жизни все основные пороки развития уже имеются (кроме нарушений развития по­ловых органов). Раннее и множественное поражение систем орга­низма объясняет некоторое сходство клинической картины раз­ных хромосомных болезней.

Фенотипическое проявление хромосомных аномалий, т.е. формирование клинической картины синдрома, зависит от следу­ющих главных факторов: 1) индивидуальности вовлеченной в аномалию хромосомы или ее участка (специфический набор ге­нов); 2) типа аномалии (трисомия, моносомия; полная, частич­ная); 3) размера недостающего (при делеции) или избыточного (при частичной трисомии) материала; 4) степени мозаичности организма по аберрантным клеткам; 5) генотипа организма; 6) зависимости от условий среды (внутриутробной или постнаталь­ной).

Степень отклонений в развитии организма зависит от ка­чественной и количественной характеристики унаследованной хромосомной аномалии. На клиническом материале у человека полностью подтверждается доказанный у других видов факт от­носительно малой биологической ценности гетерохроматиновых районов хромосом. Полные трисомии у живорожденных наблюдают­ся только по тем аутосомам, которые богаты гетерохроматином (8,9,13,18,21). Также объясняется полисомия (до пентасомии) по половым хромосомам, в которой У-хромосома имеет мало ге­нов, а добавочные Х-хромосомы бывают гетерохроматинизирова­ны.

Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм пока­зывает, что мозаичные формы протекают в среднем легче, что, по-видимому, объясняется присутствием нормальных клеток, частично компенсирующих генетический дисбаланс. В индивиду­альном прогнозе тяжести течения заболевания прямой связи между соотношением аномальных и нормальных клонов не обнару­живается.

По мере изучения фено- и кариотипических корреляций при разных «протяженностях» хромосомной мутации выясняется, что наиболее специфические для того или иного синдрома про­явления зависят от отклонений в содержании сравнительно не­больших сегментов хромосом. Дисбаланс по значительному объе­му хромосомного материала делает клиническую картину более неспецифической. Так, специфические клинические симптомы бо­лезни Дауна имеют место при трисомии по сегменту длинного плеча хромосомы 21q22.1. Для развития синдрома «крик кошки» при делециях короткого плеча аутосомы 5 наиболее важным яв­ляется средняя часть сегмента 5p15. Характерные черты син­дрома Эдвардса связаны с трисомией сегмента хромосомы 18q11.

Дата добавления: 2015-06-04