Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут зат­рагивать структурные, транспорт-ные, эмбриональные белки, ферменты. 2 страница

Наследственные факторы, определяющие основу внутрен­ней среды организма в широком смысле слова, принимают самое непосредственное участие в формировании патологических про­цессов, выступая в роли либо этиологического, либо патогенетического фактора заболевания. Процессы выздоровления и исхода болезни при прочих равных условиях во многом определяются генетической конституцией организма. Более того, гене­тические факторы существенно определяют даже смертность в возрасте от 20 до 60 лет. Об этом можно судить на основании обстоятельного близнецового исследования. Конкордантность близнецов по смертности в возрасте 20 - 60 лет от всех болезней составила у монозиготных пар 30,1%, а у дизиготных - 17,4%. Даже по смертности от травм конкордантность у монози­готных близнецов выше (6,9%), чем у дизиготных (3,9%).

Все существующие болезни человека (более 30 тыс.) в зависимости от роли наследственных (G) и средовых (Е) факторов в их развитии могут быть расположены на линии в данных (G-genome, геном; Е-environment, среда) координатах (рис. 18).

Первая группа - это наследственные болезни, при которых прояв­ление патологического действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды. Последняя может только менять выраженность симптомов болезни и тяжесть ее течения. К заболеваниям этой группы относятся хромосомные и генные наследственные болезни с полным проявлением (болезнь Дауна, нейрофиброматоз, гемофилия, фенилкетонурия, муковис­цидоз, ахондроплазия и т.д.), а также врожденные аномалии развития полигенной природы. Болезнь может проявляться не обязательно в детском, но и в любом возрасте, в соответстви­и с временными закономерностями генной экспрессии (например, средний возраст начала хореи Гентингтона равен 38-40 годам).

Во второй группе болезней наследственность может являться этиологическим или патогенетическим фактором, но для пенетрантности мутантных ге­нов необходимы соответствующие факторы окружающей среды. К та­ким заболеваниям относятся, например, некоторые формы подаг­ры, диабета, а также фармако- и экогенетические реакции. Подобные заболевания и патологические реакции обычно проявляются неожиданно в разном возрасте при первом контакте с проявляющим внешним фактором, специфи­ческим для каждого мутантного гена. Чаще для этой группы болезней этиологическими факторами являются многочисленные средовые влияния, однако частота возникновения и тяжесть течения болезней существенно зависят от наследствен­ного предрасположения (как в индивидуальном варианте, так и в групповом). К заболеваниям этой группы относятся атероск­лероз, гипертоническая болезнь, туберкулез, экзема, псориаз, язвенная болезнь и др., т.е. это болезни с наследственным предрасположением, или мультифакториальные заболевания.

В происхождении болезней третьей группы наследст­венность не играет этиологической роли (ненаследственные болезни). Сюда относится большинство травм, инфекционных заболеваний, ожогов и т.д. Однако генетические факторы могут влиять на течение патологических и восстановительных про­цессов.

4.1.3. Мутации как этиологический фактор наследственной патологии

Этиологическими фак­торами наследственных болезней являются геномные, хромосомные и генные мутации. Заболевания, связанные с геномными (изменение числа хромосом) и хромосомными (изменения струк­туры хромосом) мутациями, носят название хромосомных болезней. Как правило, при хромосомных болезнях нарушаются сбалансирован­ный набор генов и строгая детерминированность нормального развития организма, что приводит к внутриутробной гибели эм­брионов и плодов, к врожденным порокам развития и других эле­ментов клинической картины хромосомных болезней.

Большинство форм наследственных заболеваний обусловлено генными мутациями, т.е. молекулярными изменениями на уровне ДНК (муковисцидоз, гемофилия, фенилкетонурия, нейрофиброма­тоз, миопатия Дюшенна и т.д.). Мутации транскрибируемых учас­тков (определяющих аминокислотную последовательность синте­зируемого белка) приводят к синтезу аномального продукта, в то время как мутации нетранскрибируемых областей могут при­водить к снижению скорости синтеза белка. Феноти­пически генные мутации могут проявляться на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях.

Число генных болезней можно определить только ориенти­ровочно (около 4,5 тыс.), потому что нет строгих критериев для нозологических форм ни с клинической, ни с генетической точки зрения. Например, с клинической точки зрения миопатии Дюшенна - Беккера являются разными формами, а с генетической точки зрения - это результат мутации в одном и том же локусе.

Генные нарушения наследуются в строгом соответствии с за­конами Менделя на основе принципа конвариантной редупликации. Но унаследование патологического гена (а в случае рецессивных мутаций - двух аллелей) не всегда сопровож­дается развернутой клинической картиной. Выше уже говорилось о возможном влиянии факторов внешней среды на проявление генов. Однако и другие гены, формирующие генотип особи, т.е. генетическую конституцию индивида, могут модифицировать проявление патологического гена. В таких случаях говорят о неполной пенетрантности и варьирующей экспрессив­ности. Поскольку генетическая среда для патологического гена всегда индивидуальна, возникают широкие возможности для разного проявления этого гена у различных индивидов.

Многие генные мутации обусловливают возникновение таких молекулярных форм белков, патологическое действие которых выявляется не в обычных условиях, а только при взаимодейст­вии со специфическими факторами внешней среды. Это так назы­ваемые экогенетические вариции. Например, у лиц с мутациями в локусе глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ) при лечении сульфа­ниламидными препаратами наблюдается гемолиз эритроцитов, у лиц с аномальной холинэстеразой введение дитилина приводит к длительной остановке дыхания.

4.1.4. Феноменология проявления генов

Знание феноменологии проявления генов позволяет сформулировать представления о способах взаимосвязи между генами и признаками, которые составляют содержание «генетической физиологии развития». Об этом впервые было заявлено в 30-е годы отечественным генетиком Н.В. Тимофеевым-Ресовским, который к общим феноменам проявления генов относил: доминант-ность и рецессивность, гетерогенные гены (генокопии), полифенные (плейотропные) гены и феномены вариабельности проявления генов (пенетрантность, экспрессивность, поле действия гена). Позднее, спустя сорокалетие, известный американский генетик В.А. Маккьюсик сформулировал так называемые «принципы клинической генетики», к которым, наряду с явлениями доминантности и рецессивности, отнес три главных - плейотропизм, клинический полиморфизм, генетическую гетерогенность.

В отношении феноменов доминантности и рецессивности следует иметь в виду три основных момента. Во-первых, они определяют свойства фенотипов, а не гена или аллеля. Во-вторых, представляют собой условные (эмпирические) термины, не предполагающие фундаментальных различий в генетических механизмах. Наконец, доминантность и рецессивность определяются чувствительностью методов, используемых для исследования фенотипа, а по мере приближения к первичному эффекту гена вообще теряют свою значимость. Примером последнего могут служить генетические компаунды, известные для некоторых наследственных болезней (гемоглобинемии, муковисцидоз, мукополисахаридоз Гурлера - Шейе). Суть этого явления заключается в следующем: при использовании тонких методов биохимического анализа в таких случаях обнаруживается, что аллели одного гена нередко различаются, т.е. больные рецессивными заболеваниями являются не гомозиготами, а гетерозиготами, «состоящими» из двух мутаций одного и того же гена (составные гетерозиготы, или компаунды).

Под плейотропностью («плейотропизм») понимают влияние одного гена на развитие двух и более фенотипических признаков, т.е. одна мутация, приводящая к изменению активности фермента или структуры белка, важных для функционирования многих тканей разных органов индивида, определяет множественные эффекты. Иллюстрацией плейотропного действия мутаций может служить мутация гена фосфофруктокиназы (PFK). Данная мутация определяет недостаточность фермента PFK, что приводит к умеренной несфероцитарной гемолитической анемии средней тяжести, желтухе, увеличению селезенки. Эти фенотипические изменения объясняются сокращением времени жизни эритроцитов. Проявление этого дефекта ограничено только эритроцитами, так как у таких больных сохраняется нормальной активность фермента PFK в лейкоцитах, тромбоцитах и скелетных мышцах. Другой пример - мутация в гене фибриллина, локализованном в 15q21.1 (синдром Марфана), определяет чрезвычайно яркий многосимптомный фенотип: высокий рост, арахнодактилия, гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика, аневризма аорты (рис. 19, вклейка).

Клинический полиморфизм наследственных болезней проявляется в различии у индивидов времени начала болезни, в динамике появления симптомов, в их спектре, сочетании и степени выраженности, в течении болезни и ее исходе. Клиническая картина конкретной моногенной наследственной болезни может варьировать не только у индивидов из разных семей, но и у членов одной семьи, в которой разные больные имеют идентичный по происхождению патологический ген. Генетической причиной полиморфизма может быть явление взаимодействия главного гена и генов модификаторов (эпистаз, особенности инактивации и дозовая компенсация Х-хромосомы, цитоплазматический геном), с другой стороны - это могут быть и факторы внешней среды, в которых осуществляется развитие индивида. Рис.20 иллюстрирует влияние названных двух групп факторов (генетических и внешнесредовых) на фенотипы моногенных болезней. Так, фенилкетонурия в пространстве двух обозначенных координат занимает срединное положение, отражая заметное влияние средовых и случайных факторов, а также эффектов других генов на клинические проявления болезней. В то же время для болезни Тея - Сакса влияние этих факторов менее выражено, а в клинических проявлениях недостаточности Г6ФДГ преобладающим модифицирующим фактором является внешняя среда.

С.Н. Давиденков (1925) был одним из первых, обративших внимание на важность явления генетической гетерогенности наследственных болезней: «…один и тот же фенотип может быть реализован различными генными комбинациями». К настоящему времени доказано, что сходное или идентичное фенотипическое проявление болезни часто обусловлено несколькими разными мутациями. Генетическая гетерогенность может определяться мутациями разных генов (межлокусная гетерогенность) или множественным аллелизмом отдельного конкретного гена (внутрилокусная гетерогенность). Так, межлокусная гетерогенность известна для наследственных форм эпилепсии - около 20 генов, в том числе митохондриальные (табл.12), для врожденных хондродисплазий - более 10 разных генов.

Примером внутрилокусной генетической гетерогенности могут быть разные мутации в гене дистрофина: одни из них ведут к миопатии Дюшенна, другие - к миопатии Беккера, являющимся, как известно, разными клиническими формами в ряду нервно-мышечных заболеваний.

4.1.5. Генетические основы гомеостаза

Гомеостаз как способность организма сохранять равнове­сие своей внутренней среды в условиях постоянно изменяющейся окружающей среды всегда основан на норме реакции, под которой понимают размах колебаний ответных реакций организма на внешние воздействия без патологических отклонений. Эти реак­ции обусловлены врожденными характеристиками организма, ко­торые обеспечивают ему возможность вариаций любых признаков или параметров (функциональных, морфологических, биохими­ческих, иммунологических) в доступных для организма пределах без неблагоприятных последствий. Не вызывает сомнений изна­чальная наследственная обусловленность как индивидуальных, так и видовых признаков организма.

Наследственная информация, реализующаяся в индивиду­альном развитии организма через биосинтез РНК и белков, обеспечивает формирование признаков и свойств организма не как стабильных, а как способных к определенной вариабельности. Размах этой вариабельности, или его нижние и верхние границы, строго индивидуальны. Таким образом, норма реакции генетически обусловлена и формируется в процессе онтогенеза как один из элементов фенотипа в целом. В эволюционном формировании как самой нормы реакции, так и ее генотипической обусловленности естественный отбор закрепил гибкие и варьирующие реакции ор­ганизма на внешние воздействия или, другими словами, закре­пил норму реакции. Следовательно, с позиции генетики гомеостаз является генетически обусловленным компонентом фенотипа.

На рис. 21 представлено взаимодействие факторов среды и генетически детерминированных норм реакций в обеспечении здоровья или развития болезни. Здоровье поддерживается за счет гомеостаза всех компо­нентов внутренней среды организма на основе нормы реакции. Нарушение гомеостаза (дисгомеостаз) проявляется в виде бо­лезни. Причинами дисгомеостаза могут быть: 1) усиленные воздействия факторов среды; 2) ограниченные возможности врожденной нормы реакции организма.

Основу надежности генотипа составляют следующие харак­теристики строения и функционирования генома человека: 1) дублированность его структурных элементов; 2) матричный принцип биосинтеза; 3) способность к репарации; 4) регуляция генной активности.

Дублированностью генетических элементов не исчерпывают­ся компоненты стабильности генотипа. Гомеостаз самого гено­типа заложен в матричном принципе биосинтеза ДНК (репликация) и РНК (транскрипция). Этот принцип обеспечивается двумя замечательными особенностями молекулы ДНК: двухспиральностью молекулярной структуры и способностью каждой из полинуклео­тидных нитей-спиралей служить матрицей для синтеза новой нуклеотидной нити, которая комплементарна исходной нити и поэтому полностью соответствует ей. В процессе репликации самой ДНК обеспечивается точное воспроизведение генетичес­кой информации в ряду последовательных актов синтеза ДНК и последующих клеточных делений. В процессе транскрипции мат­ричный синтез гарантирует точную, неискаженную трансформацию закодированной в ДНК генетической информации через нуклео­тидные последовательности РНК в первичную аминокислотную последовательность специфических белков.

Эволюция обеспечила клетки разносторонними механизмами восстановления (или репарации) повреждений генетических структур (ДНК и хромосом). Абсолютно стабильного в организме ничего не может быть, в том числе не может быть абсолютно устойчивым генетический аппарат клеток. Первичная структура ДНК, хотя и с малой частотой, может изменяться при реплика­ции ДНК. Эти события известны как «ошибки репликации». В го­раздо большей степени ДНК повреждается от воздейст­вия мутагенов.

К настоящему времени открыто несколько механизмов, с помощью которых устраняются те или иные повреждения ДНК. В их основе лежат ферментативные процессы.

Гомеостаз внутренней среды организма должен обеспечи­ваться, помимо выше изложенных фундаментальных механиз­мов, надежностью генетического контроля генной активности. Механизмы такого контроля на молекулярном и надмоле­кулярном уровнях пока не раскрыты.

Хотя еще не полностью выявлено, какими механизмами генетическая детерминация гомеостаза обеспечивает постоянство внутренней среды организма (фенотипический уровень), все же можно предположить, что речь при этом идет о молекуляр­но-генетических и биохимических цепочках событий от гена до признака. В ряде примеров можно расчленить физиологические механизмы гомеостатической реакции на составляющие ее компо­ненты.

В общей форме можно говорить о двух видах генетической детерминации гомеостаза. Один из них - контроль элементарных проявлений гомеостаза организма (выделение гормона, синтез фермента и т.д.). Другая группа проявлений гомеостаза - системные проявления. Разу­меется, границы между элементарными и системными проявления­ми гомеостаза условны. Чем больше расшифровывается цепочек генетической детерминации элементарных проявлений гомеоста­за и чем глубже познаются звенья каждой из них, тем полнее и предметнее становятся наши представления о генетике и физио­логии гомеостаза в целом. В качестве примеров генетической обусловленности элементарной гомеостатической реакции можно привести генетический контроль свертываемости крови.

Генетический анализ системных проявлений гомеостаза представляет трудную задачу. Эти проявления интегральны, их невозможно свести к простой сумме элементарных реакций, за которыми стоят конкретные цепочки: ген ® первичный его про­дукт ® метаболические превращения продукта. На более высо­ком, системно-органном уровне вступают в действие физиологи­ческие механизмы регуляции функций. Однако и в этом случае глубинную основу таких регуляций составляют унаследованные нормы реакций.

4.1.6. Классификация наследственной патологии

Существуют наследственные, врожденные, семейные и спорадические заболевания.

Термин «наследственные болезни» не тождествен термину «врожденные болезни». Под врожденными болезнями понимают та­кие состояния, которые существуют уже при рождении ребенка. Врожденные болезни могут быть обусловлены наследственными и ненаследственными факторами. К последним относятся все врож­денные пороки, возникающие за счет тератогенного действия внешних факто­ров, врожденные инфекции (сифилис, краснуха и др.). В то же время не все наследственные болезни являются врожденными. Некоторые заболевания проявляются в детском (миопатия Дюшенна, муковисцидоз), другие в зрелом (миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона) и даже в пожилом (болезнь Альцгеймера) возрасте.

Термин «семейные болезни» также не является синонимом термина «наследственные болезни». Семейные болезни могут быть наследственными и ненаследственными. Этот термин не говорит ни о чем, кроме того, что заболевание встречается среди членов одной семьи, да и само понятие семьи включает родственников от двух до нескольких поколений. Болезнь может быть обусловлена влиянием одинакового вредного фактора, который действует в семье: неп­равильное питание, плохая освещенность, сырая квартира, одна и та же вредная профессия в семье (шахтеры, ткачи и др.).

Иногда подразделяют заболевания на семейные и спорадические. При этом подразумевается: для «семейного» - наличие заболева­ния в семье, а для «спорадического» - его отсутствие. Таким образом, при подобном определении большинство рецессивных заболеваний будет относиться к группе спорадических, пос­кольку в родословных (особенно если родословная не очень большая) часто не наблюдается других случаев этого заболева­ния. Термин «спорадический» можно с известной долей услов­ности применять в случаях доминантных и хромосомных болезней. Спорадические случаи противопоставляются «унаследованным» от больного родителя, т.е. термин «спорадичность» подчеркивает первичное возникновение мутации.

Как известно, в зависимости от уровня организации нас­ледственных структур различают генные, хромосомные и гено­мные мутации, а в зависимости от типа клеток - гаметичес­кие и соматические.

Классификация наследственных болезней, в основу которой положены два варианта мутаций - в половых и соматических клетках, была предложена В.А. Маккьюсиком (1988) и включает три формы наследственной патологии:

1. Болезни вследствие мутаций в половых клетках (собственно наследственные болезни). С учетом уровня организации наследственных структур среди них различают хромосомные (например, синдром Дауна), генные (мутации в отдельном гене, которые обобщаются в периодически издающемся каталоге В.А. Маккьюсика «Менделевская наследственность у человека») и мультилокусные (полигенные, мультифакториальные).

2. Болезни вследствие мутаций соматических клеток: опухоли, некоторые аутоиммунные болезни, некоторые пороки развития. Как и в первой группе болезней, среди них выделяют хромосомные, генные, мультифакториальные.

3. Болезни, представляющие комбинацию мутаций в половых и соматических клетках (например, семейная ретинобластома).

Наследственные болезни настолько разнообразны, что они встречаются в практике врача любой специальности. Следовательно, наследст­венная патология может быть классифицирована в соответствии с потребностями конкретных медицинских специальностей, она ничем не отличается от классификаций болезней по органному, системному принципу или по типу обмена веществ. Поскольку наследственные болезни едины по этиологическому принципу (мутации), то ос­нову их классификации составляет прежде всего системный и органный принцип: нервные, нервно-мышечные, психические, болезни опорно-двигательного аппарата, кожи, зубо-челюстной системы, крови и др. Естественно, что такой подход не однозначен. Например, нейрофиброматоз (доминантная мутация) встречается и в нейрохирургических (у больных развиваются опу­холи мозга), и в клиниках кожных болезней, поскольку у этих больных первоначально появляются светло-коричневые обширные пятна и нейрофиброматозные узелки на коже, и в клиниках нервных болезней в связи с глубокими нейрофибромами (рис. 22). Больные с хореей Гентинг­тона являются пациентами и невропатолога, и психиатра; больные с гепатолентикулярной дегенерацией - и терапевта, и невропатолога. Можно найти очень немного наследственных бо­лезней, при которых избирательно поражается одна система. Да­же моногенно детерминируемые болезни вследствие плейотропно­го действия гена и вторичных патогенетических факторов зат­рагивают разные органы и системы. Большинство генных мута­ций, а тем более хромосомные и геномные, вызывают генерализованное повреждение какой-либо ткани (например, болезни со­единительной ткани) или захватывают несколько органов. Вот почему многие наследственные болезни проявляются в виде син­дромов или комплекса патологических признаков, на первый взгляд не связанных между собой.

В основе классификации наследственных болезней, проявляющихся в нарушении обмена веществ, лежат типы повреждения первичного звена обмена. Такая биохимическая классификация как бы объединяет генетический и патофизиологический (клиничес­кий) подход. По такому принципу различают наследственные бо­лезни обмена углеводов, липидов, аминокислот, витаминов, пу­ринов и пиримидинов, биосинтеза гормонов и т.д.

Многочисленные клинические классификации наследственных заболеваний различных органов, систем организма и видов нарушения обмена веществ объединены главным общим свойством - они являются описательными, а потому часто изменяющимися как по структуре построения, так и по содержанию (включения или исключения тех или иных форм патологии). Накопленные наукой и медицинской практикой сведения о генетических основах болезней человека позволяют предложить рабочую классификацию:

1. Болезни, вызванные мутацией отдельного гена (генные болезни).

2. Синдромы, обусловленные хромосомными нарушениями (хромосомные болезни).

3. Мультифакториальные заболевания (болезни с наследственным предрасположением).

4. Генетические болезни соматических клеток.

В последнее время выделяют еще одну группу болезней - болезни с нетрадиционным типом наследования, обусловленные относительно недавно сформировавшимся интересом к таким феноменам, как митохондриальная наследственность, геномный импринтинг, однородительская дисомия, экспансия тринуклеотидных повторов. О некоторых из них сведения будут представлены ниже.

4.1.7. Этиология и патогенез генных болезней

Генные болезни - это разнородная по клиническому прояв­лению группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Основой для объединения их в одну группу являются этиологическая генетическая характеристика и, соответствен­но, закономерности наследования в семьях и популяциях. Поскольку мутации в индивидуальных генах - этиологический фактор генных болезней, то закономерности их наследования соответствуют менделевским правилам расщепления в потомстве, т.е. формальная генетика генных наследственных болезней ни­чем не отличается от «поведения» в семьях любых менделирую­щих признаков. Необходимо, однако, сразу сделать пояснения в отношении содержания понятий генных мутаций и менделирующей наследственности у человека.

Во-первых, согласно многочисленным исследованиям разных наследственных болезней и генома человека в целом можно го­ворить о многообразии видов мутаций в одном и том же гене, которые являются причиной наследственных болезней. У челове­ка описаны следующие виды генных мутаций, обусловливающие наследственные болезни: миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считы­вания, делеции, вставки (инсерции), нарушения сплайсинга, увеличение числа (экспансия) тринуклеотидных повторов. Любой из этих видов мутаций может вести к наследственным болезням. Даже одна и та же генная болезнь может быть обусловлена раз­ными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано свыше 900 вызывающих болезнь мутаций следующих типов: делеции, миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплай­синга. Более 400 патологических мутаций известно для гена фе­нилкетонурии (миссенс, нонсенс, делеции, нарушения сплайсин­га).

Во-вторых, современная генетика, принимая в полной мере менделизм, делает некоторые «поправки»: условность понятий о доминантности и рецессивности, неоднородность проявления аллеля, унаследованного от отца или матери, - импринтинг, сложный характер взаимодействия ге­нов, гонадный мозаицизм и т.д. Более того, установлено, что мутации в разных частях одного гена ведут к разным болезням. Например, мутации в разных частях гена «RET-онкоген» ведут к четырем клинически разным наследственным болезням: двум фор­мам множественной эндокринной неоплазии (ZA) и (ZB), семей­ной медуллярной тиреоидной карциноме, семейной болезни Гиршп­рунга.

Существует несколько уровней регуляции синтеза белков: претранскрипционный, транскрипционный, трансляционный. Можно предположить, что на всех этих этапах, осуществляемых соот­ветствующими ферментативными реакциями, могут возникать нас­ледственные аномалии. Если принять, что у человека примерно 80 тыс. генов, а каждый ген может мутировать и обуслов­ливать другое строение белка, то, казалось бы, должно быть не меньшее число наследственных болезней. Более того, по современным данным, в каждом гене может возникать до нес­кольких сотен вариантов мутаций (разные типы в разных участ­ках гена). На самом деле более чем для 50% белков из­менения генетической природы (первичная структура) приводят к гибели клетки и мутация не реализуется в наследственную болезнь. Такие белки называются мономорф-ными. Они обеспечи­вают основные функции клетки, консервативно сохраняя ста­бильность видовой организации клетки. Так или иначе, но число генных болезней действительно большое. В настоящее время оно исчисляется тысячами (около 4,5 тыс.).

При рассмотрении генных болезней как менделирующих форм принимается, что речь идет о так называемых полных формах, т.е. формах, обусловленных гаметическими (в зародышевых клет­ках) мутациями. Это могут быть новые или унаследованные из предыдущих поколений мутации. Следовательно, в этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма. Однако теоретически можно себе представить вероятность появ­ления и мозаичных форм, а не только полных, подобно тому как это уже хорошо известно для хромосомных болезней. Любые му­тации, в том числе и генные, могут возникать на ранних ста­диях дробления зиготы в одной из клеток, и тогда индивид бу­дет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет функционировать нормальный аллель, в других - мутантный или патологический. Если эта мутация доминантная, то она проя­вится в соответствующих клетках и приведет к развитию болез­ни, очевидно менее тяжелой. Если возникшая мутация в одной из клеток на ранних стадиях развития зародыша рецессивная, то ее эффект проявится только у гомозиготы. Вероятность появления двух новых рецессивных мутаций в одном и том же локусе гомологичных хромосом в одной клетке с двумя нормальными аллелями чрезвычайно мала.

Проблема мозаичных форм генных болезней и с генетичес­кой, и с клинической точки зрения исследована недостаточно. Частота возникновения мозаичных форм не может быть высокой, поэтому выявлять их трудно. Современные молекулярно-генети­ческие методы позволяют диагностировать мозаицизм на клеточ­ном или тканевом уровне. Обнаружена уже мозаичная форма, легкая по течению, миопатии Дюшенна (больной умер в возрасте 22 лет).

С мозаичными формами генных болезней не следует путать мозаицизм гонад. Мозаицизм гонад является частным случаем органного мозаицизма, возникающего на более поздних стадиях эмбрионального развития в процессе органогенеза. Наличие его у клинически здорового индивида по какому-либо локусу может обусловить несколько случаев рождения больных детей полной формой наследственной болезни. На рис.23 приведена родословная одной французской семьи с тремя случаями ахондроплазии из четырех детей при здоровых родителях.

Ахондроплазия (рис.24) определенно является аутосомно-доминант­ным заболеванием с полной пенетрантностью. Клиническая и рентгенологическая диагностика этого заболевания (в частнос­ти, в упомянутой выше семье) не вызывает сомнений. Объяснить семейные случаи в данной родословной можно гонадным мозаицизмом у отца, поскольку больные дети родились в двух его браках. Возможно еще одно объяснение подобных случаев - за счет премутации в одном из аллелей этого гена у родителя, которая реализуется в мутацию при прохождении через мейоз. Однако в гене ахондроплазии премутантных состояний пока не обнаружено.

Дата добавления: 2015-06-04