Роль калликреин-кининовой системы

Первая стадия - «реакция тревоги» - характеризуется уменьшением размеров тимуса, селезенки, лимфатических уз­лов, что связано с активацией коры над­почечников и выбросом в кровь глюкокортикоидов.Во второй стадии - стадии резистентности - развивается гипертрофия коры надпочечников с устойчивым повы­шением образования и секреции кортикостероидов. Они увеличивают количество циркулирующей крови, повышают арте­риальное давление, оказывают антигистаминный эффект, усиливают глюконеогенез. Эти эффекты связаны как с непосредственным действием кортикостероидов, так и в зна­чительной степени со способностью их активировать эффекты симпатической нерв­ной системы, ее адаптационно-трофическое влияние. В этой стадии обычно повыша­ется устойчивость организма к действию ряда чрезвычайных раздражителей, хотя бывают случаи и повышения чувствитель­ности. Если действие стрессора прекраща­ется или оно незначительно по своей силе, изменения, вызванные им, постепенно нор­мализуются. Однако если влияние патоген­ного фактора оказывается чрезмерно силь­ным или длительным, развивается истоще­ние функции коры надпочечников и насту­пает гибель организма. Этатретья стадияадаптационного синдрома - стадия истоще­ния.

Известно, что при перенапряжении той или иной функции она может оказаться неадекватной условиям и из физиологичес­кой перейти в патологическую, т. е. стать источником дальнейших нарушений. Так, например, перенапряжение процесса возбуж­дения в коре головного мозга может при­вести к развитию запредельного тормо­жения, которое само становится причиной различных расстройств. По этому поводу И. П. Павлов писал: «Под влиянием пато­логических раздражителей приспособительные защитные реакции организма могут чрезвычайно возрастать и, подвергаясь пере­напряжению, превращаются в реакцию пато­логическую, вредную для организма».

При анализе последствий общего адап­тационного синдрома Г. Селье утверждал, что хотя этот синдром в целом имеет защитно-приспособительный характер, в ряде случаев ответная реакция организма может оказаться неадекватной условиям, ее вызывающим. Она может оказаться более сильной, чем нужно, ослабленной или из­вращенной, и тогда эта реакция становится причиной последующих патологических из­менений в организме. Подобные патологи­ческие изменения в организме Г. Селье назвал болезнями адаптации, или дистрессом. Один из таких механизмов можно пред­ставить следующим образом. Известно, что глюкокортикоиды необходимы для развер­тывания иммунологических механизмов за­щиты организма (образование антител, фаго­цитоз и др.). Однако если при общем адап­тационном синдроме секреция глюкокортикоидов окажется чрезмерной, они будут уг­нетать эти же механизмы, подавят разви­тие неспецифических защитных реакций (воспаление), и тогда попавшие в организм микроорганизмы получают возможность бес­препят-ственно размножаться, что может при­вести к сепсису.

Оценивая положительно вклад Г. Селье в изучение механизмов действия повреждающих факторов, следует указать на ряд спорных положений его учения: например, воп­росы о первом медиаторе стресса, «пато­генной ситуации» как причине заболевания, о параллелизме в действии нервной и эндо­кринной систем.

В последние годы сформировалось пред­ставление о группе механизмов, обозначен­ных как реакции острой фазы (cм. также гл. 13.6.3). Само наз­вание говорит о том, что они развива­ются при повреждении в остром периоде и особенно в тех случаях, когда повреж­дение приводит к развитию инфекционного процесса, активации мононуклеарной, фаго­цитарной и иммунной систем, развитию во­спаления. Во всех этих случаях усили­вается образование и освобождение группы цитокинов, получивших название провоспалительных.К их числу относятся интерлейкины (ИЛ) 1, 6, 8, фактор некроза опухоли a (ФНОa ) и некоторые другие. Они образуются и при развитии местной воспалительной реакции. В случае, если эта воспалительная реакция оказывается недостаточной, т.е. неспособной изолировать и нейтрализовать проникшую в ткань инфекцию, усиливается выделение указанных цитокинов и к местной воспалительной реакции подключа­ются общие реакции организма. Такого рода активацию группы неспецифических защитных механизмов и представляет собой реакция острой фазы. Провоспалительные цитокины образуются многими клетками, среди которых наибольшую роль играют макрофаги. Эти цитокины, действуя на клетки-мишени разных органов, изменяют их функцию. В резуль­тате выявляются следующие эффекты (рис. 17):

1. В печени происходит усиление синтеза белков острой фазы и их выделение в кровь. К ним относятся: С-реактивный белок, гаптоглобин, компоненты комплемен­та, церулоплазмин, фибриноген и др. С-реактивный белок специфически связы­вается с широким кругом веществ, обра­зующихся при повреждении клеток тканей и микробов. В таком виде он может ак­тивировать комплемент, усиливать фагоци­тоз, а иногда и воспаление. Гаптоглобин - гликопротеин, взаимодействует с гемогло­бином (например, при гемолизе) с образо­ванием комплекса, обладающего пероксидазной активностью. Комплекс фагоцитируется и разрушается в клетках мононуклеарной фагоцитарной системы с высвобождением молекул железа, которые с помощью трансферрина крови переносятся в костный мозг. Церулоплазмин блокирует свободнорадикальное окисление.

2. В костном мозге стимулируется раз­витие нейтрофилов, что приводит к нейтрофилии. Усиливаетсяих хемотаксис и акти­вируется образование этими клетками лактоферрина. Последний связывает в крови же­лезо, снижая его концентрацию. Это имеет защитное значение, так как железо является ростовым фактором для ряда микро­организмов и даже для некоторых опухоле­вых клеток.

3. Активируются центры теплорегуляции в гипоталамусе. Здесь ИЛ-1 действует как эндогенный пироген (см. разд. 10.2).

4. Стимулируется катаболизм белков в мышцах. Образующиеся аминокислоты поступают в печень, где они используются для синтеза белков острой фазы и для глюконеогенеза.

5. Активируются Т- и В-лимфоциты.

Все перечисленные эффекты, как и неко­торые другие, вызываются ИЛ-1, поэтому об­разование ИЛ-1 является ведущим патоге­нетическим звеном, включающим группу приспособительных реакций.

3.2.2. Активация протеолитических систем

Протеолитические системы широко рас­пространены в организме. К ним относятся системы комплемента, калликреин-кининовая, фибринолитическая, свертывания кро­ви. Все они играют определенную роль в физиологических процессах, а также участ­вуют в развитии некоторых компенсаторных приспособительных реакциях организма при действии на него различных повреж­дающих факторов. И только в случаях, когда активация этих систем становится не­оптимальной данным конкретным условиям, они превращаются в патогенный фактор, обусловливающий развитие патологического процесса. Роль свертывающей и фибринолитической систем описана в гл. 13. В данном разделе будет представлено значение калликреин-кининовой системы и системы ком­племента.

Активация этой системы приводит к обра­зованию кининов (схема 4). Кинины - группа биологически активных нейровазоактивных полипептидов. Наиболее изученной является калликреин-кининовая система плазмы крови и один из кининов - нонапептид брадикинин.

Физиологическое значение кининов осно­вано на том, что они оказывают непо­средственное влияние на тонус и проницае­мость сосудистой стенки, вызывая расши­рение прекапиллярных сосудов и увеличивая проницаемость капилляров. В связи с этим кинины играют особую роль в органах, периодически экскретирующих значитель­ные количества жидкости (слюнные железы, поджелудочная железа, потовые железы, же­лудок, кишечник).

Активация калликреин-кининовой сис­темы происходит при действии на ор­ганизм различных повреждающих факторов, нарушающих целостность клеток и тканей и приводящих, как правило, к активации фактора Хагемана. Это - травмы, токсины, облучение, накопление продуктов обмена ве­ществ (например, кристаллов мочекислого натрия), ишемия и др. Обычно в ре­зультате местных повреждающих воздей­ствий развивается воспаление. В его разви­тии определенную роль играет увеличение содержания кининов, которые через измене­ние сосудистой реакции оказывают влияние на интенсивность и характер воспаления, а также участвуют в формировании чувства боли. Участвуют кинины и в развитии общих реакций организма на повреждение, причем главным образом в формировании компенсаторно-приспособительных механизмов, и только в случаях неадекватногоих образо­вания кинины могут стать патогенетичес­ким фактором различных расстройств.

Одно из таких компенсаторно-приспособительных влияний выявляется в генерализованном действии на гемодинамику. При определенной концентрации кинины умень­шают периферическое сопротивление сосу­дов малого и большого кругов кровообра­щения, что увеличивает возврат крови к сердцу, а это, в свою очередь, увеличи­вает ударный объем обоих желудочков серд­ца. Этот механизм может включаться при срочных или длительных адаптивных реак­циях организма в условиях действия на него различных факторов в виде эмоциональных или физических нагрузок, тепла, гипоксии и др. При острой ишемии и инфаркте мио­карда компенсаторная роль увеличенного об­разования кининов сводится к расширению сосудов миокарда и увеличению сердечного выброса, а также к развитию гипотензии, что облегчает работу сердца и вызывает перераспределение крови. Неадекватность активации калликреин-кининовой системы может стать патогенетическим фактором раз­вития фатальной гипотензии, шока, боле­вого эффекта (кардиогенный шок).

Кинины принимают участие в развитии реакций при аллергической альтерации тка­ней. Аллергическое воспаление, как и обыч­ное, также сопровождается увеличением кон­центрации кининов. Их обнаруживают в экс­судате суставов при ревматоидном артрите, причем иногда в довольно значительной концентрации. Отмечают их увеличение в крови и спинно-мозговой жидкости у собак с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом, в миокарде и плазме крови кро­ликов с экспериментальным аллергическим миокардитом.

Установлено 10-15-кратное увеличение содержания кининов в крови больных людей во время обострения бронхиальной астмы. Очевидно, кинины играют определенную роль в развитии бронхоспазма, так как об­ладают способностью вызывать при опре­деленной концентрации спазм гладкой муску­латуры бронхиол. Сокращение гладкомышечных клеток при взаимодействии кининов с рецепторами клетки приводит к активации кальциевых каналов и поступлению каль­ция в цитоплазму, где он и стимулирует про­цесс сокращения. Это действие усиливается на фоне снижения активности b-адренергических рецепторов, а последнее, как правило, выявляется у больных бронхиальной аст­мой. Поэтому может сложиться и такая ситуация, когда концентрация кининов, не­достаточная для того, чтобы вызвать бронхоспазм у здорового человека, будет вызы­вать его у больного, имеющего сниженную активность b-адренергических рецепторов.

Активация калликреин-кининовой сис­темы обнаружена при шоках различной эти­ологии, ревматизме, нефритах, артритах, карциноидном и демпинг-синдромах, атероскле­розе, гипертонической болезни и ряде других заболеваний. Соотношение защитного и пато­генного компонентов в каждом конкретном случае различно. Применяя ингибиторы протеолиза, можно ограничить активность кал­ликреин-кининовой системы, а следовательно, выраженность соответствующих симптомов и интенсив­ность развития патологического процесса.

Дата добавления: 2015-06-04