Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней, клинически характеризующихся мно­жественными врожденными пороками развития. 5 страница

Соединительнотканные клеточные элементы (ретикулоэндотелиальная система, система макрофагов), находясь во взаимоотношении с другими органами и физиологическими системами, участвуют в формировании реактивности организма. Они обладают фагоцитарной активностью, барьерной и антитоксической функцией, обеспечивают интенсивность заживления ран.

Блокада функции ретикулоэндотелиальной системы ослабляет проявление аллергической реактивности, тогда как ее стимуляция ведет к усилению продукции антител. Угнетение высшей нервной деятельности (шок, наркоз) сопровождается уменьшением поглотительной функции элементов соединительной ткани в отношении красок, микробов, торможением процессов заживления ран и воспаления. Возбуждение высшей нервной деятельности, напротив, стимулирует указанные функции соединительнотканных клеток.

5.6.5. Обмен веществ и реактивность

Количественные и качественные изменения обмена веществ существенным образом влияют на реактивность организма. Голодание, хроническое недоедание вызывают резкое снижение реактивности. При этом вяло идет воспаление, падает способность к выработке антител, существенно изменяется течение болезней. Реакция на введение вакцин и токсинов выражена слабо и протекает вяло. Для многих острых инфекционных заболеваний характерно отсутствие повышения температуры и резких воспалительных изменений (появление стертых форм инфекции). Иммунологическая реактивность ослабевает, что сопровождается снижением способности к развитию иммунитета, почти не возникают аллергические заболевания.

Глава 6

РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ

6.1. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

6.1.1. Основные понятия

Иммунитет - это общебиологический феномен, суть которого заключается в долговременном самоподдержании внутри отдельного организма баланса между генетически «своим» и «несвоим» в условиях чужеродного окружения. Иммунная система специализируется в реализации механизмов данного феномена. Чтобы понять основы науки иммунологии, необходимо изучить защитные механизмы, направленные на устранение «несвоего», и регуляторные процессы, которые формируют внутренний гомеостаз «своего» в организме. Иммунитет может быть врождённым (или неспецифическим) и адаптивным (приобретённым, специфическим). Строго говоря, об иммунитете целесообразно говорить только во втором случае; врождённый иммунитет - это скорее совокупность факторов и механизмов неспецифической резистентности. Отказ одного или нескольких компонентов иммунной системы может приводить к развитию иммунодефицитов и утрате способности к защите от инфекции. Расстройства регуляции в функционировании данной системы способствуют развитию аутоиммунных болезней, аллергий (на основе пяти типов гиперчувствительности) и росту опухолей. Важность самого существования иммунной системы иллюстрируется появлением в последние 20 лет новой болезни - СПИДа (синдром приобретённого иммунодефицита), при которой наблюдаются все возможные варианты нарушений со стороны иммунной системы.

Антиген является макромолекулой, содержащей чужеродную или собственную информацию, которая представляет собой основу для запуска специфического иммунного ответа; с другой стороны, следует иметь в виду, что любой антиген часто служит для исследователей иммунобиологическим маркером. Общее количество различных антигенов оценивается числом 1018. Молекула полного антигена состоит из информационной части (низкомолекулярные антигенные детерминанты, эпитопы, гаптены) и несущей части (макромолекулярный белок). Изолированная информационная часть сама по себе не является иммуногенной, т.е. не способна индуцировать иммунный ответ. К полным антигенам относятся белки, полисахариды, фосфолипиды.

Антитело, или иммуноглобулин, - это один из типов молекул иммунной системы. Антитела и антигенраспознающие рецепторы могут связывать соответствующие антигены.

Лимфоциты являются главными клетками иммунной системы. По существу, иммунная система - это иерархическая совокупность лимфоидных клеток (1013). Существуют T-, B- и NK- лимфоциты. Т-клетки дифференцируются в тимусе и играют решающую роль во всех направлениях специфического иммунного ответа. В-лимфоциты дифференцируются в костном мозге, являются предшественниками плазмоцитов - антителопродуцентов. NK-клетки (естественные киллеры) участвуют в неспецифической цитотоксичности по отношению к внутриклеточно расположенным патогенам. Остальные клетки (макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, дендритные и тучные клетки и др.) также участвуют во многих иммунных процессах, но их участие скорее опосредованное, т.е. они привлекаются лимфоцитами для реализации функций иммунной (лимфоидной) системы.

Стратегической функцией иммунной системы является реализация генетической программы индивидуального развития организма от рождения до смерти в условиях чужеродного окружения. Тактическими функциями иммунной системы являются:

1. Защита от «несвоего» (инфекции, трансплантата).

2. Элиминация модифицированного «своего» (опухолей, повреждённых, стареющих клеток).

3. Регуляция роста и развития клеток и тканей.

Главными партнёрами иммунной системы выступают центральная нервная и эндокринная системы, печень, которые наиболее важны для обеспечения регуляции гомеостаза.

Функциональная организация иммунной системы может быть рассмотрена на органном, клеточном и молекулярном уровнях. Существуют два типа органов иммунной системы: центральные (или первичные) и периферические (или вторичные). Костный мозг - центральный орган, в котором рождаются все клетки иммунной системы и созревают В-лимфоциты (В-лимфопоэз, или В-коммитмент). Тимус - центральный орган, в котором дифференцируются Т-лимфоциты (Т-лимфопоэз, или Т-коммитмент). Кроме того, он является общекоординирующим для всей иммунной системы.

В периферических органах происходит встреча лимфоцитов с антигенами и их специфическая антигензависимая дифференцировка. Этот процесс называется иммунным ответом, сутью которого является создание целой «армии» специфически реагирующих лимфоцитов и специфических антител, которые осуществляют эффекторные реакции по уничтожению данного конкретного антигена. Существуют Т-клеточный и В-клеточный (гуморальный) пути иммунного ответа.

К периферическим органам относятся:

1. Лимфатические узлы, лимфатические протоки и селезёнка.

2. Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками (Mucous-Associated Lymphoid Tissue - МАLT), которая расположена на пяти уровнях. Первые два уровня - евстахиева труба (Tube-Associated Lymphoid Tissue - ТАLТ) и носоглотка (Nasal-Associated Lymphoid Tissue - NALT) - представлены различными миндалинами; следующий уровень - бронхи (Bronchus-Associated Lymphoid Tissue - BALT) и грудные железы (у женщин); четвёртый уровень - верхние отделы желудочно-кишечного тракта (Gut-Associated Lymphoid Tissue - GАLТ) - содержат лимфоидную ткань желудка и пейеровы бляшки тонкого кишечника; пятый уровень - это нижние отделы желудочно-кишечного тракта и мочеполовая система - аппендикс, солитарные фолликулы толстого кишечника и лимфоидная ткань мочеполовой системы.

3. Лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей (Skin-Associated Lymphoid Tissue - SАLТ).

Большой вклад в развитие иммунологии от Edward Jenner до наших дней внесли L. Pasteur, И.И. Мечников, P. Ehrlich, Н.Ф. Гамалея, F. McF. Burnet, N.K. Jerne, Р.В. Петров, S. Tonegawa и др.

6.1.2. Клетки иммунной системы

Все клетки, относящиеся к иммунной системе и привлекаемые ею для обеспечения эффекторных реакций, в функциональном отношении можно разделить на четыре группы:

1. Антигенпрезентирующие клетки: макрофаги; дендритные клетки типов 1 и 2; В-лимфоциты.

2. Регуляторные клетки: T-индукторы; Т-хелперы типов 1, 2 и 3; Т-регуляторы типа 1.

3. Эффекторные клетки: плазматические клетки (дифференцирующиеся из В-лимфоцитов); цитотоксические Т-клетки с фенотипом CD8+ (или T-киллеры); эффекторные Т-клетки воспаления с фенотипом CD4+ (или Т-лимфоциты, ответственные за гиперчувствительность замедленного типа); нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки, натуральные киллеры (NK-клетки), макрофаги.

4. Клетки памяти: Т-клетки памяти с фенотипом CD8+; Т-клетки памяти с фенотипом CD4+; долгоживующие плазматические клетки; В-клетки памяти.

Номенклатура CD («Сluster of Differentiation») основана на моноклональной технологии, которая была разработана лауреатами Нобелевской премии (1984)G.J.F. Kцhler (Швейцария) и C.Milstein (Аргентина/Великобритания). Она позволяет идентифицировать клетки в зависимости от их происхождения, стадии дифференцировки, функционального состояния и т.д. (табл.22). Данная технология, без сомнения, оказалась революционной в иммунологических и смежных областях исследований.

Лимфоциты как главные клетки иммунной системы имеют отличительные особенности:

1. Постоянная «патрульная» рециркуляция по кровотоку, лимфотоку, межтканевым пространствам и секретам.

2. Способность распознавать, т.е. взаимодействовать со «своим» и «несвоим» по принципу «лиганд - рецептор».

3. Клональная организация (F.McF. Burnet) и способность формировать сетевые элементы (N.K. Jerne).

4. Способность к непрерывным реаранжировкам в своём геноме в любом возрасте в связи с потребностями формирования специфического ответа на патоген.

5. Умение запоминать о факте встречи с каким-либо антигеном и обеспечивать в будущем экспрессный высокоэффективный ответ на него.

Клон -это группа лимфоцитов, коммитированнаяк определённому антигену. До встречи с этим антигеном каждый лимфоцит клона называют наивным. По-видимому, в человеческом организме исходно существуют десятки миллионов клонов Т- и В-лимфоцитов. После встречи с соответствующим антигеном и в результате иммунного ответа коммитированный лимфоцит становится праймированным.

6.1.3. Молекулы иммунной системы

Для осуществления необходимых функций клетки иммунной системы имеют сложную молекулярную организацию своих рецепторов и способны к выработке целого ряда молекул.

1. Антигенпредставляющие, антигенраспознающие и антигенсвязывающие молекулы. Набор этих молекул уникален для каждого организма, для каждого лимфоцитарного клона и для каждого специфического иммунного ответа. К ним относятся:

- антигенраспознающие иммуноглобулиновые рецепторы В-клеток (B cellular receptors - BCR);

- свободные иммуноглобулины: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD;

- антигенраспознающие рецепторы Т-клеток (T cellular receptors - TCR);

- антигенпредставляющие молекулы: лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости (Human leukocyte antigens - HLA I и HLA II) и молекулы CD1 (a, b, c, d, e).

2. Адгезивные молекулы опосредуют взаимодействия между клетками и лигандами при непосредственном контакте:

- суперсемейство иммуноглобулинподобных молекул;

- интегрины;

- селектины;

- муцины;

- суперсемейство рецепторов к факторам некроза опухоли и фактору роста нервов;

- линк-семейство (компоненты экстрацеллюлярного матрикса).

3. Иммуноцитокины являются гормонами иммунной системы, действующими чаще с пара- и аутокринным, реже - с эндокринным эффектами:

- интерлейкины (ИЛ);

- колониестимулирующие факторы (КСФ);

- интерфероны (ИФН);

- факторы некроза опухоли (ФНО);

- хемокины и др.

4. Сборная группа различных медиаторов иммунного воспаления включает белки комплемента, «острой фазы», простаноиды и лейко-триены, протеолитические ферменты и др.

Иммуноглобулины M, G, A, E и D - это эффекторные молекулы гуморального иммунного ответа. Молекула иммуноглобулина является гликопротеином; белковые цепи включают сотни aминокислотных последовательностей; углеводный компонент составляет 12 %. Молекула IgG (рис. 36) состоит из двух идентичных лёгких (light - L) и двух идентичных тяжёлых (heavy - H) цепей. Лёгкие цепи бывают двух типов: ƒ и l, а тяжёлые - пяти (m, g, a, e и d). Лёгкие и тяжёлые цепи содержат повторяющиеся гомологичные последовательности и образуют своеобразные «клубки» (домены). Существуют константные (constant) (CL, CH1, CH2 и CH3) и вариабельные (variable) домены (VL и VH). Гипервариабельные области вариабельных доменов формируют антигенсвязывающие сайты, или активные центры. Молекула иммуноглобулина может быть также разделена на Fc-фрагмент (a fragment crystalline), который ответствен за неспецифическую эффекторную активность, и 2 Fab-фрагмента (fragment antigen-binding), которые содержат антигенсвязывающие сайты. Химическая природа антител была подробно изучена лауреатами Нобелевской премии (1972) G.M. Edelman (США) и R.R. Porter (Великобритания).

Каждый В-лимфоцит экспрессирует В-клеточный антигенраспознающий рецептор (BCR), который состоит из мономерных иммуноглобулинов M и D, имеет клональную гетерогенность и ассоциирован с молекулами CD79a и CD79b, необходимыми для проведения сигнала внутрь клетки. Наряду с этими молекулами имеется также корецепторный комплекс (CD19, CD21(CR2), CD81), предназначенный для распознавания HLA II.

Каждый Т-лимфоцит экспрессирует Т-клеточный антигенраспознающий рецептор ( ab TCR), который состоит из двух цепей (a и b) и ассоциирован с одним из корецепторов - CD4 (у Т-хелперов) или CD8 (у цитотоксических Т-лимфоцитов). Эти инвариантные корецепторы CD4 и CD8 необходимы для распознавания соответственно HLA II или HLA I. Каждая цепь TCR подобно молекуле иммуноглобулина имеет вариабельный и константный домены, что обеспечивает клональную гетерогенность антигенраспознающих рецепторов. Ещё одна молекула (CD3) тесно ассоциирована c TCR и служит для проведения сигнала внутрь клетки. CD3 состоит из 5 инвариантных белков (e,g,d,x,h). Другой тип антигенраспознающего рецептора - gdTCR - экспрессируется на небольшой субпопуляции Т-клеток. Эти gdT-клетки, роль которых пока до конца не исследована, по-видимому, функционируют подобно NK-клеткам, однако они тоже имеют определённую клональную гетерогенность.

Молекулы гистосовместимости были открыты лауреатами Нобелевской премии (1980) B. Benacerraf (США), J. Dausset (Франция) и G.D. Snell (США). Эти молекулы играют решающую роль во многих иммунных процессах, включая загрузку антигенных пептидов и их презентацию. Молекулы HLA разделяются на класс I (A, B, C, E, F, G) и класс II (DR, DP, DQ) в зависимости от их структуры и функции. Экспрессия HLA I имеет место почти на всех клетках (за исключением синцитиотрофобласта), выполняя функцию взаимной информации клеток внутри организма об аутологичности; экспрессия HLA II наблюдается почти исключительно на клетках иммунной системы: B-лимфоцитах, макрофагах, эндотелиоцитах, активированных Т-клетках и др.

Молекула HLA I (рис.37) состоит из трехдоменной a-цепи и b2-микроглобулина, связь между которыми стабилизируется калнексином. Между доменами a1 и a2имеется желобок, предназначенный для загрузки антигена. После того как антиген загружается, происходит высвобождение b2-микроглобулина, возможно, за счёт конформационных изменений. Имеется около 180 гeнов с более чем 500 аллелями (на хромосоме 6), кодирующих синтез молекул HLA I, что обеспечивает их видоспецифический и индивидуальный полиморфизм. Молекула HLA II состоит из двух димеров - a и b. Вариабельные домены - a1и b1- формируют желобок для загрузки антигена. В целом b-цепи HLA-DR, DP, DQ характеризуются меньшей гетерогенностью; известно более 300 аллельных продуктов HLA II (более 20 генов, кодирующих HLA II, также находятся на хромосоме 6). Для контроля укладки при синтезе, протекции, транспорте и загрузке антигенных пептидов на HLA служат особые молекулы - шапероны (калнексин, кальретикулин, инвариантная цепь Ii и др.).

Не-HLA молекулы CD1 (a, b, c, d, e), которые состоят по аналогии с HLA I из a-цепи и b2-микроглобулина, также вовлечены в процессы загрузки антигенов, но небелковой природы (фосфолипиды, липополисахариды).

Имеется связь между наследованием некоторых генов HLA и высоким риском развития определённых болезней. Например, более 90% пациентов с анкилозирующим спондилоартритом, тяжёлой аутоиммунной патологией позвоночника имеют ген HLA-B27.

Поскольку HLA определяет гистосовместимость, необходимо, чтобы у донора и реципиента при трансплантации органа или ткани было соответствие по HLA. Карта пациента по HLA называется «full house» («полный дом») и включает данные относительно двух аллелей каждого вида молекул (например, HLA-A, HLA-B, HLA-DR и др.). Сенсибилизация белками HLA в прошлом (при гемотрансфузиях, трансплантациях или беременности) может приводить к острому отторжению пересаживаемого трансплантата или тромбоцитопении при переливании крови, поэтому необходимо обязательное тестирование на наличие антител против HLA. Типирование HLA может cлужить дополнительным критерием для диагностики таких болезней, как анкилозирующий спондилоартрит, диабет, целиакия, гемохроматоз, псориаз и нарколепсия, при которых известна высокая степень связи с определёнными гаплотипами HLA.

6.2. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

6.2.1. Стадии иммунного ответа

Иммунный ответ - это процесс взаимодействия клеток иммунной системы, который индуцируется антигеном и приводит к образованию эффекторных клеток и молекул, уничтожающих данный антиген. Иммунный ответ является всегда специфическим, но не изолированным процессом, который протекает только в периферических органах иммунной системы. Как правило, он сопровождается такими неспецифическими реакциями, как фагоцитоз, активация комплемента, NK-клеток и т.д.

В начальных стадиях иммунного ответа участвуют по крайней мере три вида клеток: макрофаг (а также дендритная клетка), Т- и В-лимфоциты. В целом все клетки, вовлечённые в этот процесс, могут быть разделены, как указывалось выше, на антигенпредставляющие, регуляторные, эффекторные и клетки памяти. Имеются два магистральных пути иммунного ответа:

Дата добавления: 2015-06-04