Образование вторичных пирогенов является основным патогенетическим фактором в развитии лихорадки независимо от вызывающей ее причины. 26 страница

Проблема превращения ПСКК в коммитированные клетки-предшественницы окончательно не решена. Согласно стохастической мо­дели кроветворения [Till J.E. et al., 1964] процесс коммитирования происходит случайно и не зависит от внешних воздействий. В то же время созревание ПСКК в зрелые элементы протекает под влиянием гемопоэзиндуцирующего микроокружения (ГИМ) [Trentin J. J., 1976].

Согласно гипотезе «ниш» в кроветворной ткани существуют спе­циализированные образования, в которых ПСКК находятся в затормо­женном состоянии и не реагируют на действие внешних стимулов [Schofield R., 1978]. После покидания ниши стволовые клетки попадают под влияние гемопоэтических факторов и необратимо дифференцируют­ся. При этом модель предполагает, что процесс выхода родоначальных элементов из данных образований происходит случайно.

Вышесказанному принципиально не противоречит и теория клональной сукцессии [Кау, 1965], согласно которой стволовые кроветвор­ные клетки обладают высоким, но не безграничным пролиферативным потенциалом.

ПСКК закладываются только в эмбриогенезе и расходуются после­довательно, образуя сменяющие друг друга клеточные клоны, аналогич­но тому, как это происходит в яичниках [Чертков И.Л., Дризе Н.И., 1998]. Считается, что на всех кроветворных территориях в течение жизни мыши функционирует около 6000 клонов [Дризе Н.И. и соавт., 1999].

У человека ПСКК выявляются во фракциях клеток, содержащих маркер примитивных клеток CD 34(+). При этом ПСКК имеют следую­щий антигенный фенотип - CD34+CD33-Line-kit+CD42+CD38-HLA-DR+ [Воробьев А.И. и соавт., 1995].

Большинство полипотентных клеток находится вне митотического цикла в стадии покоя - G0; многие из стволовых клеток существуют в конце Gi-фазы клеточного цикла и потому очень быстро могут перейти в фазу синтеза ДНК, S-фазу [Чертков И.Л., 1976].

Показано, что из одной начавшей дифференцировку стволовой клетки может образовываться около 1 млн зрелых эритроидных и 100 тыс. гранулоцитов и макрофагов.

Обобщая сведения, касающиеся морфологической характеристики стволовых кроветворных клеток, З.А. Бутенко (1978) считает, что такая клетка является округлым мононуклеаром, относительно небольшого размера (8-10 мкм), не прилипающая и не обладающая фагоцитарной ак­тивностью, с большим ядерно-цитоплазматическим отношением. По сво­ей структуре в световом и электронном микроскопах полипотентная стволовая клетка близка к костномозговому лимфоциту.

Колониеобразующие единицы селезенки (КОЕс). Первый ме­тод, позволивший по существу доказать наличие в кроветворной ткани ПСКК, был предложен в 1961 г. J.E. Till и E.A. McCulloch. Была продемонст­рирована способность кроветворных клеток при трансплантации их смертельно облученным мышам образовывать колонии в селезенке. Ка­ждая такая колония представляет собой клон-потомство одной клетки - колониеобразующей единицы в селезенке. Считается, что КОЕс относятся к категории более зрелых полипотентных клеток-предшественниц. При этом сама их популяция гетерогенна, т.е. от­дельные КОЕс различаются по физическим константам (диаметру, пла­вучей плотности и др.), функциональным особенностям, радиорезистентности и др.

Экзогенные КОЕс при введении их смертельно облученным мышам дают образование микро- и макроколоний в селезенке, которые гистоло­гически разделяются на несколько типов: эритроидные (42%), гранулоцитарные (21%), мегакариоцитарные (21%), смешанные (16%); лимфоидные колонии в селезенке не образуются. По величине колонии можно расположить в следующий ряд: смешанные ® эритроидные ®гранулоцитарные (эти 3 типа колоний видны макроскопически) ® мега­кариоцитарные ® эозинофильные ®неидентифицированные (микроскопические).

Эндогенные КОЕс изучают при облучении животных в дозах, при которых сохраняется существенная доля КОЕc. Колонии из эндогенных КОЕс меньше по размеру; определяются эритроидные, гранулоцитарные, мегакариоцитарные и смешанные формы.

Полустволовые кроветворные клетки. Следующий отдел (более зрелых) кроветворных клеток-предшественниц составляют полуство­ловые (олигополипотентные, частично детерминированные) прекурсоры. В этот отдел входят преимущественно клетки-предшественницы миелопоэза, которые определяются методами «клональных культур» in vitro либо в диффузионных камерах in vivo. Пролиферация этой группы кле­ток регулируется ростовыми факторами, секреция которых зависит от существующего запроса, т.е. представляет собой уже не стохастический, а детерминированный процесс. В отдел входят три предшественницы: КОЕ-БЛ - клетка, образующая в культуре колонии бластных клеток; КОЕ-ВПП - колониеобразующая единица высокого пролиферативного потен­циала, дающая в культуре огромные колонии макрофагов, и КОЕ-ГЭММ - клетка, дающая смешанные колонии, состоящие из гранулоцитов, эритроцитов, мегакариоцитов и макрофагов. В этом отделе, так же как и в предыдущем, по мере убывания снижается пролиферативный потенци­ал, но повышается пролиферативная активность [McNiece J.K. et al., 1990; Metcalf D., 1991]. К этому отделу также относятся клетки-предшественницы, более ограниченные в дифференцировке, т.е. способные образовывать смешанные колонии из двух типов клеток, например из гранулоцитов и эритроцитов или из эритроцитов и мегака­риоцитов, гранулоцитов и моноцитов. В целом, по мнению А.И. Воробье­ва и соавт. (1995), в этом отделе взаимоотношения между отдельными типами клеток строятся не только в вертикальном срезе, но и в гори­зонтальном. Возможен пропуск некоторых стадий дифференцировки, что может определяться главным образом существующим запросом.

Коммитированные (унипотентные, монопотентные) клетки-предшественницы. Клетки, дающие начало отдельным росткам миелопоэза: КОЕ-Г - дают начало гранулоцито-(нейтрофило-) поэзу; КОЕ-М - моноцитопоэзу; КОЕ-ЭО - родоначальные элементы эозинофильного ряда дифференци­ровки; КОЕ-Мег - предшественницы мегакариоцитов и т.д.

Клетками-предшественницами красного ряда являются БОЕ-Э не­зрелая и БОЕ-Э зрелая (бурст-образующие единицы), дающие образова­ние крупных колоний на полутвердых агаровых средах или в плазмен­ном сгустке. Более зрелая БОЕ-Э дифференцируется в КОЕ-Э, клетку, отличающуюся высокой чувствительностью к эритропоэтину, дающую начало in vitro небольшим эритроидным колониям.

Все типы коммитированных клеток при культивировании их в полу­твердых средах дают образование колоний и клеточных агрегатов. Они имеют ограниченную способность к самоподдержанию (осуществляют всего 10-15 митозов). Считается, что дифференцировка коммитирован­ных клеток находится под контролем гуморальных факторов - поэтинов (эритропоэтина, колоние-стимулирующего фактора и т.д.).

Гемопоэзиндуцирующее микроокружение. Согласно современ­ным представлениям во многом решающее значение в регуляции крове­творения имеет гемопоэзиндуцирующее микроокружение [Trentin J.J., 1970; Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., 1992, 1999], выполняющее роль локальной регуляторной системы. В формировании ГИМ принимают участие различные клеточные элементы и продукты их жизнедеятельности, входящие в состав как стромы, так и паренхимы кроветворных органов. К компонентам микроокружения сле­дует в первую очередь отнести отдельные субпопуляции Т-лимфоцитов и макрофагов (мобильные элементы), фибробласты с продуцируемыми ими компонентами экстрацеллюлярного матрикса, резидентные макрофаги, адипоциты, эндотелиальные клетки, элементы микроциркуляторного русла и нервные волокна.

Элементы ГИМ осуществляют контроль за процессами кроветво­рения как через продуцируемые цитокины, так и благодаря непосредст­венным контактам с гемопоэтическими клетками. Межмембранное свя­зывание служит при этом для сообщения регуляторной информации, пе­редачи необходимых веществ, миграции и последующего хоминга клеток-предшественниц в специфических участках кроветворной ткани, а также представления гемопоэтических ростовых факторов в биологиче­ски доступной форме.

Необходимо отметить, что такой контроль может быть не только положительным, но и отрицательным (ингибиция пролиферации и дифференцировки) в зависимости от субпопуляции клеток микроокружения и от их функционального состояния.

К раннедействующим гемопоэтинам (которые самостоятельно ли­бо в сочетании с другими факторами участвуют в стимуляции процессов пролиферации и дифференцировки ранних кроветворных предшествен­ников или индуцируют ПСКК, находящиеся в фазе G0, к делению) отно­сятся ИЛ-3, вырабатываемый активированными Т-лимфоцитами, фактор Стила (SF), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-11 и РИЗ-лиганд, ко­торые продуцируются макрофагами, стромальными механоцитами, эндотелиальными и жировыми клетками, а также ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), способность к синте­зу которого обнаружена практически у всех клеточных элементов ГИМ.

Т-лимфоциты вырабатывают линейно-рестриктированный цитокин ИЛ-5, контролирующий продукцию эозинофилов. Как резидентные кост­номозговые макрофаги, так и моноциты секретируют эритропоэтин (ЭПО) и ИЛ-6, которые стимулируют пролиферацию эритроидных прекурсоров, причем эта их способность возрастает при активации Т-лимфоцитами, продуктами деструкции эритроцитов и другими фактора­ми. К позднедействующим гемопоэтинам, продуцируемым макрофагами, фибробластами и эндотелиальными клетками, относят Г-КСФ и М-КСФ, участвующие в регуляции соответственно грануло- и моноцитопоэза. Кроме того, клетки стромы и специализированные макрофаги вырабаты­вают коллаген I, III и IV типов, ретикулиновые волокна, фибронектин, ламинин, тенасцин и другие белковые компоненты нитчатой сети вне­клеточного матрикса.

Комплекс входящих в состав основного вещества соединительной ткани гликозаминогликанов и указанных выше экстрацеллюлярных бел­ков рассматривается как структура, обеспечивающая концентрацию гемопоэтических ростовых факторов и модуляцию их функций. Таким об­разом, основное вещество соединительной ткани костного мозга пред­ставляет собой физиологически весьма активную среду, что дает осно­вание рассматривать ее в качестве важнейшего регулятора кроветворе­ния.

13.3. ИЗМЕНЕНИЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО И КАЧЕСТВЕННОГО СОСТАВА ЭРИТРОЦИТОВ

В норме содержание эритроцитов в пери­ферической крови у мужчин составляет в среднем (4-5) х 1012/л, у женщин - (3,7-4,7) х 1012/л; уровень гемоглобина соот­ветственно 130-160 и 120-140 г/л.

У здоровых людей количество образую­щихся в костном мозге эритроцитов равно числу выходящих из циркуляции (гемолизирующихся) клеток, в связи с чем уровень их в крови практически постоянен. При различных заболеваниях эритроцитарный баланс может нарушаться, что приводит к увеличению числа эритроцитов в крови (эритроцитозу) или к его уменьшению (ане­мии).

13.3.1. Анемии

Анемия, или малокровие, - патологичес­кое состояние, характеризующееся уменьше­нием концентрации гемоглобина и в подав­ляющем большинстве случаев числа эри­троцитов в единице объема крови. При тяжелых формах анемий в крови могут по­являться патологические формы эритро­цитов (табл. 58).

Этиология анемий включает острые и хро­нические кровотечения, инфекции, воспале­ния, интоксикации (солями тяжелых метал­лов), глистные инвазии, злокачественные новообразования, авитаминозы, заболевания эндокринной системы, почек, печени, желуд­ка, поджелудочной железы. Анемии часто развиваются при лейкозах, особенно при острых их формах, при лучевой болезни. Кроме того, играют роль патологическая наследственность и нарушения иммунологической реактивности организма.

Общими симптомами для всех форм ане­мий, возникновение которых связано с ос­новным звеном патогенеза малокровия - гипоксией, являются бледность кожных покровов и слизистых оболочек, одышка, сердцебиение, а также жалобы на головокружение, головные боли, шум в ушах, неприятные ощущения в области сердца, резкую общую слабость и быструю утомляемость. В легких случаях малокровия общие симптомы могут отсутствовать, таккак компенсаторные механизмы (усиление эритропоэза, активация функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем) oбеспечивают физиологическую потребность тканей в кислороде.

Классификация анемий. В основу существующих классификаций анемий положены данные о морфологии эритроцита, cпocобности костного мозга к регенерации, патогенетические признаки заболевания с учетом важнейших этиологических факторов.

По механизму развития выделяют три основных вида анемий: вследствие кровопотери (пост-геморрагические), вследствие повышенного гемолиза эритроцитов (гемолитические) и вследствие нарушениякровообразования.

Морфологическими критериями, за­ложенными в основу классификаций анемий, являются величины цветового показателя (ЦП), среднего диаметра эритроцитов (СДЭ) и тип кроветворения (схема 27).

По цветовому показателю анемии делят на гипохромные (ЦП = 0,8 и ниже), нормохромные (ЦП = 0,9-1,0) и гиперхромные (ЦП выше 1,0).

По величине СДЭ различают микроцитарные - СДЭ ниже 7,2 мкм (железодефицитные и хроническая постгеморрагическая анемии, болезнь Минковского - Шоффара; нормоцитарные -СДЭ в пределах 7,2-8,0 мкм (острая постгеморрагическая и большинство гемолитических анемий); макроцитарные - СДЭ выше 8,1 мкм (гемолитическая болезнь новорожденных, В12-дефицитные, фолиеводефицитные анемии). В группу макроцитарных анемий входят и мегалоцитарные (мегалобластические) анемии, при которых СДЭ превышает 9,5 мкм (В12-дефицитные анемии).

По типу кроветворения анемии можно подразделить на две группы: с нормобластическим типом кроветворения (нормальный эритропоэз: эритробласт ® пронормобласт ® нормобласт базофильный ® нормобласт полихроматофильный ® нормобласт оксифильный ® эритроцит) и мегалобластическим (промегалобласт ® мегалобласт базофильный ® мегалобласт полихроматофильный ® мегалобласт оксифильный ® мегалоцит) типом кроветворения (В12-дефицитные анемии) (рис. 119, вклейка).

По способности костного мозга к регене­рации различают анемии регенераторные - с достаточной функцией костного мозга (острая постгеморрагическая и большинство гемолитических анемий), гипорегенераторные - понижение регенераторной функции костного мозга (железодефицитные, В12-дефицитные анемии) и арегенераторные (гипо- и апластические) - с резким угнетением про­цессов эритропоэза. Оценить функциональное состояние костного мозга при анемиях по­могает лейко-эритробластическое соотно­шение, которое можно определить на мазках костного мозга при подсчете миелограмм. В норме оно составляет 4:1, при ане­миях с достаточной функцией костного мозга снижается до 1:1 или даже до 1:2 - 1:3, при тяжелых формах малокровия (пернициозная анемия) может доходить до 1:8. Показателем достаточной регенераторной способности костного мозга служит развивающийся ретикулоцитоз. В норме на суправитально окрашенных мазках перифе­рической крови выявляется 5-10 0/00ретикулоцитов (расчет ведется на 1000 эритроцитов), при анемиях с достаточной функцией костного мозга их число может увеличиваться до 50-100 0/00и выше, при арегенераторных анемиях ретикулоциты выявляются в виде единичных экземпляров или же отсутствуют вообще.

Анемия практически всегда представляет собой част­ный симптом какого-то общего заболева­ния, и в связи с этим для практических целей анемии делят на гипо- и гипер­хромные, так как цветовой показатель автоматически позволяет направить диагнос­тический поиск в нужное русло.

Патологические формы эритроцитов. При анемиях в периферической крови на фик­сированных или суправитально окрашенных мазках могут встречаться эритроциты и эритроидные формы костного мозга, не вы­являемые у здоровых людей (рис. 119, вклейка). По­явление их свидетельствует о компенсаторных усилиях эритропоэза, или о нару­шении созревания клеток эритроидного ряда в костном мозге (регенеративные формы эритроцитов), или о дегенеративных из­менениях эритроцитов, возникающих в результате нарушения кровообразования в костном мозге (дегенеративные формы эритроцитов).

К группе регенеративных форм эритро­цитов относят незрелые формы эритропо­эза - ядросодержащие эритроциты (нормобласты, мегалобласты), эритроциты с остат­ками ядерной субстанции (тельца Жолли, кольца Кабо, азурофильная зернистость, азурофильная штрихованность). Цитоплазматическую природу (остатки базофильной субстанции) имеют полихроматофильные эритроциты, ретикулоциты (выявляются на суправитально окрашенных препаратах), базофильная зернистость эритроцитов.

К группе дегенеративных форм эритро­цитов относят клетки с измененной вели­чиной (анизоцитоз)1, формой (пойкилоцитоз)2, различным содержанием гемоглобина в эритроцитах (анизохромия)3, гемоглобиновую дегенерацию Эрлиха4, вакуолизацию эритроцитов. На суправитально окрашенных мазках в эритроцитах обнаруживаются тель­ца Гейнца5, а также иссиня-темные эрит­роциты - дегенеративная полихромазия.

Анемии вследствие кровопотерь (постге­моррагические). Различают острую и хро­ническую постгеморрагическую анемию. Пер­вая является следствием быстрой потери значительного количества крови, вторая развивается в результате длительных посто­янных кровопотерь даже в незначительном объеме.

О с т р а я п о с т г е м о р р а г и ч е с к а я а н е м и я. Развивается в результате массивных кровопотерь от травм, кровоте­чений желудочных, кишечных, маточных, при разрыве фаллопиевой трубы при внема­точной беременности и др.

Сразу же после кровопотери уменьша­ется масса циркулирующей крови, равно­мерно снижается содержание эритроцитов и гемоглобина. Цветовой показатель близок к единице, показатель гематокрита не снижа­ется. Через 1-2 дня в кровь поступает тканевая жидкость, масса ее восстанавли­вается, а количество эритроцитов, гемогло­бина, процент белка и железа оказываются сниженными. Анемия чаще протекает по типу нормохромной, на препаратах периферичес­кой крови могут наблюдаться явления уме­ренного анизо- и пойкилоцитоза эритроци­тов. Возникающая при этом гипоксия вы­зывает повышение уровня эритропоэтина, стимулирующего активность коммитированной (унипотентной) клетки-предшествен­ницы эритропоэза - КОЕ-Э.

Уже к 4-5-му дню после кровопотери усиливается функция костного мозга и в крови увеличивается содержание молодых форм эритроцитов (полихроматофилов, а на суправитально окрашенных мазках - ретикулоцитов, могут встречаться отдельные нормобласты), что свидетельствует о достаточ­ной регенераторной способности костного мозга (регенераторная анемия). Процесс обра­зования эритроцитов опережает их созрева­ние из-за дефицита железа. Анемия может приобретать гипохромный характер. Раз­вивается нейтрофильный лейкоцитоз со сдви­гом влево.

Х р о н и ч е с к а я п о с т г е м о р р а г и -ч е с к а я а н е м и я 6. Развивается в ре­зультате небольших повторных кровотечений (язвы, опухоли желудка и кишечника, геморрой, дисменоррея, геморрагические диатезы, легочные, почечные, носовые кровотечения и др.). Протекает по типу гипохромной, железодефицитной анемии. Намазках крови обнаруживаются анизоцитоз, пойкилоцитоз, анизохромия эритроцитов, микроциты. Выявляется лейкопения за счет нейтропении, иногда со сдвигом влево.

Анемии вследствие повышенного кроворазрушения (гемолитические анемии). Вобширную группу гемолитических анемий входят разнообразные заболевания, объединенные лишь одним общим признаком - укорочением продолжительности жизни эритроцитов. Механизм развития этого вида анемии связан с повышенным разрушением (гемолизом) эритроцитов периферической крови или (значительно реже) с гибелью созревающих клеток эритроидного ряда в костном мозге.

В результате повышенного гемолиза эритроцитов в крови накапливается большое количество непрямого билирубина, что приводит к развитию желтухи. Гемолиз эритроцитов при гемолитических анемиях может происходить внутриклеточно, как и обычный физиологический, или непосредственно в сосудах. Главным признаком повышенного внутриклеточного гемолиза является увеличение селезенки (спленомегалия), в случаях внутрисосудистого разрушения эритроцитов ведущим симптомом становится появление гемоглобина в моче (гемоглобинурия), что сопровождается изменением ее окраски почти до черного цвета. Все формы малокровия, связанные с повышенной гибелью эритроцитов периферической крови, относятся к группе регенераторных анемий с нормобластическим типом эритропоэза.

Появление патологического гемолиза обусловлено главным образом двумя причинами: наследственным нарушением строения эритроцитов либо воздействием на эритроциты каких-либо внешних факторов, которые вызывают гемолиз непосредственно или существенно изменяют свойства эритроцитов, способствуя тем самым их повышенному разрушению. В зависимости от причин возникновения различают наследственные и приобретенные гемолитические анемии.

Наследственные гемолитические анемии. Данные анемии делят на три большие группы (Ю. Н. Токарев):

1. Мембранопатии эритроцитов с характерной морфологией клеток (сфероцитоз, эллиптоцитоз, стоматоцитоз, акантоцитоз и др.).

2. Энзимопенические (ферментопенические) анемии, или эритроцитарные энзимопатии (связанные с дефицитом фер­ментов пентозофосфатного цикла - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.; свя­занные с дефицитом ферментов гликолиза - пируваткиназы и др.; связанные с нарушени­ем метаболизма нуклеотидов - дефицит пиримидин-5-нуклеотидазы и др.).

3. Гемоглобинопатии («качественные» гемоглобинопатии - HbS, С, Д, Е и др. и «количественные» гемоглобинопатии - талассемии).

М е м б р а н о п а т и и. Основным патогенетическим звеном гемолитических анемий этой группы является генетический дефект белково-липидной структуры мембраны (эритроцитов), что приводит к изменению формы и эластичности клеток. В результате нарушается способность эритроцитов деформироваться в узких участках кровотока, в частности при переходе из межсинусных пространств селезенки в синусы. В процессе циркуляции эритроциты постепенно теря­ют оболочку и в конечном счете разру­шаются макрофагами селезенки. Из группы мембранопатий наиболее часто встречаемым заболеванием является наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского - Шоффара), в основе которого лежит наслед­ственный дефект белков мембраны, способствующий повышенной проницаемости ее для ионов натрия. Проникновение в клетку избытка натрия, а вместе с ним и воды увеличивает объем эритроцитов и придает им характер­ную шаровидную форму. Удаляя избыток воды, сферические эритроциты постоянно тратят энергию, расходуя больше глюкозы и АТФ. Эти процессы, наряду с механи­ческим повреждением сфероцитов в синусо­идах селезенки, приводят к изнашиванию эритроцитов и сокращению срока их жизни до 14-12 дней. Аномалия передается с аутосомной хромосомой и наследуется по доми­нантному типу, т. е. болезнь проявляется и у гетерозигот.

Э н з и м о п а т и и. Они обусловлены на­следственным дефицитом ряда ферментов эритроцитов. В мире насчитывается не­сколько сотен миллионов человек (примерно 1/20 человечества) - носителей наследствен­ного дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). При недостатке Г-6-ФДГ блокируется реакция окисления глюкозо-6-фосфата в пентозо-фосфатном цикле, вслед­ствие чего уменьшается образование восста­новленной формы глютатиона, предохраняю­щего SH-группы глобина и мембраны эри­троцитов от повреждающего действия различного рода окислителей. Описано около 90 различных мутантных форм Г-6-ФДГ, из которых основными являются африканская форма дефицита - А и средиземноморская - В. Последняя ха­рактеризуется не только снижением актив­ности Г-6-ФДГ, как это имеет место при африканской форме, но и уменьшением ко­личества ее в эритроцитах. Дефицит Г-6-ФДГ наследуется как сцепленный с Х-хромосомой признак, поэтому среди заболевших преобладают мужчины.

Клинические проявления носительства Г-6-ФДГ, развивающиеся по типу острого гемолитического криза, наблюдаются при приеме некоторых лекарств, обладающих окислительными свойствами: хинин, ПАСК, сульфаниламиды, производные салициловой кислоты и др., при употреблении в пищу кон­ских бобов и стручковых растений (фавизм), а также на фоне заболевания вирусным гепатитом или гриппом.

Г е м о г л о б и н о п а т и и (г е м о г л о - б и н о з ы). Данные заболевания связаны с наслед­ственным нарушением синтеза гемоглобина. «Качественные» гемоглобинопатии сопро­вождаются нарушением первичной структу­ры гемоглобина, «количественные» гемогло­бинопатии характеризуются снижением скорости синтеза полипептидных цепей глобина. Как и носительство дефицита Г-6-ФДГ, наследственные гемоглобинопатии относятся к числу наиболее распространен­ных в человеческой популяции генетичес­ких аномалий. Среди известных форм гемо­глобинопатии наибольшее значение в прак­тическом отношении представляют гемоглобиноз S (серповидно-клеточная анемия) и талассемия.

Г е м о г л о б и н о з S. Заболевание воз­никает в связи с наследованием патоло­гического гемоглобина S, в котором гидро­фильная глутаминовая кислота в 6-м поло­жении b-цепи глобина замещена на гидро­фобный валин. Такая замена изменяет сум­марный заряд молекулы гемоглобина, умень­шает его растворимость. При падении пар­циального давления кислорода происходит агрегация (кристаллизация) гемоглобина, что и лежит в основе одного из важнейших признаков гемоглобиноза S - серповидности эритроцитов. Серповидные эритроциты (или дрепаноциты) повышают вязкость кро­ви, замедляют кровоток, вызывают стаз.

Стаз, в свою очередь, приводит к разви­тию гипоксемии, еще более увеличивая обра­зование серповидно-клеточных эритроци­тов. В результате уменьшается прочность мембран дрепаноцитов, увеличивается их гемолиз. Тяжелая анемия проявляется лишь у гомозиготных по HbS носителей.

Т а л а с с е м и я (средиземноморская анемия). Она связана с нарушением скорости синтеза a-, b - или g-цепей нормального гемоглобина А1, и в зависимости от этого различают a-, b- и g-талассемию. Чаще всего встречается нарушение скорости син­теза b-цепей. В этом случае содержание Нb А1(с цепями a2b2) уменьшается, а уро­вень Hb F(a2g2) и Hb A2(a2s2), напротив, возрастает7. Недостаточный синтез b-цепей приводит к избыточному образованию a-цепей. Лишние a-цепи способствуют появ­лению нестабильного гемоглобина, который преципитирует и выпадает в эритроците в виде «телец включения», придавая им форму мишеней. Кроме того, образующиеся в из­бытке a-цепи вступают в соединения с SH-группами мембраны и повышают ее про­ницаемость. Все это ведет к усиленному гемолизу. Развернутая картина тяжелой гемолитической анемии возникает при гомозиготном наследовании нарушения синтеза b-цепей (болезнь Кули).

Приобретенные гемолитические ане­мии. Среди заболеваний этой группы вы­деляют иммунные гемолитические анемии и анемии, связанные с воздействием прямых гемолизинов и других повреждающих фак­торов.

Иммунные гемолитические анемии. Дан­ные анемии характеризуются образованием антител, действие которых направлено про­тив антигенов, находящихся на поверхности эритроцитов.

И з о и м м у н н ы е г е м о л и т и ч е с - к и е а н е м и и. Антитела против антигенных детерминант эритроцитов попадают в организм больного извне (гемолитическая болезнь новорожденного, посттрансфузионные гемолитические анемии).

Т р а н с и м м у н н ы е г е м о л и т и ч е с - к и е а н е м и и. Антитела матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией, проникают в организм новорожденного и вызывают гемолитическую анемию.

Г е т е р о и м м у н н ы е (г а п т е н о в ы е) г е м о л и т и ч е с к и е а н е м и и. Развиваются в связи с появлением на поверхности эритроцитов больного нового антигена. Гаптеном могут служить лекарственные препараты и вирусы.

А у т о и м м у н н ы е г е м о л и т и ч е с - к и е а н е м и и (АИГА). Они возникают в результате образования антител к собствен­ным эритроцитам. Выработка антиэритроцитарных аутоантител может быть связана с изменением антигенной структуры мембраны эритроцитов в результате воздействия раз­личных повреждающих факторов либо обу­словлена нарушениями в самой иммунокомпетентной системе больного. В основе пато­логического процесса большинства форм АИГА лежит срыв иммунологической толе­рантности к собственному антигену. Счита­ется, что это возникает лишь в тех случаях, когда она связана с воздействием малых доз толерогена и с нарушенной функцией Т-клеток при нормальном функционировании В-лимфоцитов. Антиэритроцитарные аутоантитела могут уничтожающе действовать на эритроциты крови, эритронормобластыкостного мозга и даже на самые ранние клетки - предшественницы эритроцитов периферической крови. По серологическому типу выделяют АИГА с неполными тепловыми агглютининами (IgG, реже IgM и IgA), с тепловыми гемолизинами, с холодовыми аг-глютининами (IgM, реже IgG) и двухфазными гемолизинами (IgG).

АИГА, вызываемые тепловыми аутоантителами, развиваются либо без видимых причин (идиопатическая форма), либо на фонеразличных заболеваний - лимфогранулематоза, хронического лимфолейкоза, системной волчанки (симптоматическая форма), а также при приеме некоторых лекарств (пенициллин). Действие холодовых аутоантител проявляется при температуре ниже 32°С. Агглютинация и последующее разрушениеэритроцитов происходят главным образом в мелких сосудах отдаленных от сердца участков тела (пальцы, уши) при охлаждении. Двухфазные гемолизины при охлаждении организма оседают на поверхности эритроцитов, а гемолиз вызывают при 37°С.

Дата добавления: 2015-06-04