Образование вторичных пирогенов является основным патогенетическим фактором в развитии лихорадки независимо от вызывающей ее причины. 28 страница

К возможным этиологическим факторам, вызывающим развитие лейкозов, относят ионизирующую радиацию, ряд химических веществ, вирусы. Определенное значение в развитии лейкозов придается генетическим факторам, наследственной и приобретен­ной иммунной недостаточности, действию бластомогенных метаболитов триптофана и тирозина.

Соответственно существует несколько тео­рий происхождения лейкозов.

Р а д и а ц и о н н а я т е о р и я. Роль ионизирую­щих излучений в возникновении лейкозов доказана в эксперименте. Как однократное (в дозе 2 Гр и выше), так и хроническое (в течение 2-3 мес) облучение лучами Рентгена в малых дозах могут индуци­ровать лейкоз у лабораторных животных (крысы, мыши). Прослежено повышение заболеваемости острым и хрони­ческим миелолейкозом у жителей Хиросимы и Нагасаки, у рентгенологов и радиологов. Приводятся данные об увеличении частоты лейкозов у больных, леченных большими дозами лучей Рентгена, иттрия, радия по поводу злокачественных новообразований и анкилозирующего спондилоартрита, а также у детей, получавших облучение вилочковой железы в раннем возрасте, и др. Описано учащение случаев острых лейкозов среди больных эритремией после лечения их радиоактивным фосфором.

Т е о р и я х и м и ч е с к о г о л е й к о з о - г е н е з а. Экспериментально доказана возможность индуцирования лейкозов у животных введе­нием канцерогенных веществ (диметилбензантрацен, метилхолантрен и др.). Также в эксперименте показана возможность сти­муляции лейкозогенеза метаболитами триптофана и тирозина (М.Л. Раушенбах). Однако роль этих веществ в лейкозогенезе человека не доказана. В то же время на­коплены данные, указывающие на увели­чение риска заболевания лейкозами (как правило, острыми) у людей, имеющих дли­тельный профессиональный контакт с бензо­лом и летучими органическими растворите­лями (шоферы, работники кожевенной и обувной промышленности и т.д.). В по­следние годы отмечено заметное учащение случаев острого лейкоза у больных злока­чественными новообразованиями, леченных такими цитостатическими препаратами, как циклосфосфан, хлорбутин, метотрексат, миелосан, адриамицин и др. К лекарствен­ным препаратам, способным индуцировать лейкозы, относятся также бутадион, левомицетин и некоторые другие.

В и р у с н а я т е о р и я связывает возникнове­ние лейкозов с активацией (под действием радиации и химических факторов) латент­ных лейкозогенных вирусов. Несомненно доказанным является вирусное происхожде­ние лейкозов у многих видов животных - птиц, мышей, крыс, хомячков, кошек, круп­ного рогатого скота. К настоящему времени выделено и детально охарактеризовано несколько типов вирусов, вызывающих различные виды лейкозов у животных. Как правило, это РНК-содержащие вирусы, а также ДНК-содержащие вирусы, которые относятся к герпес-вирусам (подробнее см. гл. 12).

Вопрос о роли вирусов в происхождении лейкозов у человека остается во многом спорным. Против вирусной этиологии лейкозов у человека говорит прежде всего факт невозможности прямой перевивки лейкозов при случайном переливании крови лиц, больных лейкозом, и отсутствие убедительных дока­зательств контагиозности лейкозов. Не описаны также случаи передачи лейкоза от больной матери плоду и новорожденному в период вскармливания грудью.

Г е н е т и ч е с к а я т е о р и я располагает доста­точно убедительными аргументами, указывающими на возможность наследственного предрасположения к лейкозам. Известны случаи семейных лейкозов, доказана роль этнических особенностей в развитии лимфолейкоза. К возникновению лейкозов предрасполагают болезни, характеризующиеся спон­танными разрывами хромосом и нерасхождением соматических или половых хромосом (болезнь Дауна, анемия Фанкони, синдромы Кляйнфелтера, Тернера и др.). Получены линии мышей, у которых частота спонтанных лейкозов близка к 100%.

Патогенез лейкозов. Согласно мутационно-клоновой теории происхождения лейкозов лейкозогенный фактор (ионизирующая радиация, химическое вещество, вирус и др.) вызывает мутацию (повреждение ДНК, нарушение генетического кода) одной из клеток-предшественниц гемопоэза II-III классов. В результате нарушается информация деления и дифференцировки клеток, наблюдается выход их из-под контроля регулирующих систем организма. Это приводит к безудержному размножению определенной разновидности клеток. Таким образом, составляющие субстрат опухоли лейкозные клетки представляют собой моноклональное потомство первоначально мутировавшей клетки и сохраняют все присущие ей признаки. В моноклоновой стадии опухолевые клетки чувствительны к химиотерапии.

В пользу клоновой природы лейкозов приводятся следующие факты: возможность перевивки лейкоза мышам путем введения одной лейкозной клетки; продукция гoмогенного иммуноглобулина при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема; однотипность лейкозных клеток (несущих на поверхности иммуноглобулины одного класса и подкласса) при хроническом лимфолейкозе; наличие специфических хро­мосомных изменений в опухолевых клетках (например, кольцевые хромосомы как маркер радиационного поражения) при острых лейко­зах, которые возникли у больных эритремией, леченных радиоактивным фосфором, и др.

Убедительным подтверждением клонового происхождения лейкозов является обна­ружение у подавляющего большинства боль­ных хроническим миелолейкозом (в 80-90% случаев) аномальной (с укорочен­ным длинным плечом) так называемой фи­ладельфийской (Ph’) хромосомы во всех миелоидных клетках, включая гранулоцитарный, эритроидный и мегакариоцитарный ростки (рис. 122), возможно за исключением Т-лимфоцитов15. Этот факт яляется неоспо­римым доказательством происхождения хронического миелолейкоза из одного пато­логического клона, родоначальницей которо­го является плюрипотентная стволовая клет­ка-предшественница миелопоэза (КОЕ-ГЭММ) (см. рис. 118, вклейка).

В процессе развития лейкоза (опухоле­вая прогрессия) происходят качественные из­менения составляющих субстрат опухоли клеток, обусловленные нестабильностью их генетического аппарата. Деятельность по­следнего, в свою очередь, подвергается из­менениям под влиянием нарушающегося сос­тава хромосом (изменения структуры, появ­ление анэуплоидии) и эпигеномных, т. е. не связанных с изменением структуры ге­нов, нарушений - переходом части ранее неактивных в клетке генов в активное сос­тояние (феномен дерепрессирования генов). Эти изменения опухолевых клеток ведут к появлению новых клонов. В результате развивается поликлоновость, опухоль стано­вится злокачественной. Отдельные клоны опухолевых клеток выходят из-под контроля регулирующих систем организма, становятся устойчивыми к проводящейся цитостатической терапии, метастазируют в органы и тка­ни в норме в гемопоэзе не участвующие, образуя очаги экстрамедуллярного кроветворения.

Классификация лейкозов, особенности кроветворения и клеточного состава периферической крови при различных видах лейкозов

По патогенетическому принципу, ис­ходя из особенностей морфологической ха­рактеристики лейкозных клеток, лейкозы подразделяют на острые и хронические. К острым лейкозам относят опухоли с пол­ной остановкой дифференцировки родоначальных кроветворных клеток на каком-то уровне созревания; субстрат опухоли составляют клетки II, III и IV классов по современной схеме кроветворения. В группу хронических лейкозов входят опухоли с частичной задержкой созревания клеток и накоплением клеток определенной степени зрелости.

Острые лейкозы. Гематологическая картина в развернутой стадии заболевания характеризуется классической триадой - изменением содержания лейкоцитов (общее число лейкоцитов снижено, повышено или остается нормальным), появлением в крови боль­шого числа бластных клеток и так назы­ваемым лейкемическим зиянием (hiatus leukaemicus), когда в периферической крови преобладают бластные клетки, имеется не­большой процент зрелых лейкоцитов и прак­тически отсутствуют промежуточные формы созревания. Уже на ранних стадиях болезни отмечаются нормохромная анемия и тромбоцитопения, развитие которых обусловлено угнетением нормального гемопоэза вслед­ствие лейкемической трансформации крове­творения.

Составляющие субстрат опухоли бласт­ные клетки при различных вариантах ост­рого лейкоза морфологически трудно раз­личимы, но могут быть дифференцированы с помощью цитохимических методов по раз­нице в содержании ферментов. Исходя из особенностей цитохимических свойств лейкозных клеток, в большинстве современных классификаций острые лейкозы подразделяют на миелобластный, лимфо-бластный, промиелоцитарный16, монобластный, эритромиелоз, мегакариобластный и не­дифференцированный (табл. 59). Выделенные нозологические формы различаются также по клиническим признакам и, что особенно важно, по ответу на цитостатическую ме­дикаментозную терапию. У взрослых боль­ных чаще встречаются миелобластный и лимфобластный, у детей - лимфобластный и (реже) недифференцированный варианты острого лейкоза. В клинической практике руководствуются классификацией, разработанной специалистами Франции, США, Великобритании, - FAB (ФАБ)-классификацией (табл. 60).

О с т р ы й м и е л о б л а с т н ы й л е й к о з. Представляет собой опухоль, исходя­щую из клетки-предшественницы миелопоэза и состоящую преимущественно из родоначальных клеток гранулоцитарного ряда - миелобластов.

О с т р ы й н е д и ф ф е р е н ц и р о в а н -н ы й л е й к о з. Морфологический субстрат опухоли представлен клетками II - III классов по современной схеме крове­творения; морфологически они напоминают лимфобласты, но отличаются цитохимической интактностью.

Окончательный диагноз острого лейкоза (особенно в тех случаях, когда лейкемические клетки не выходят в перифери­ческую кровь) должен ставиться на осно­вании исследования пунктата костного мозга. При этом основным диагностическим признаком является мономорфная картина костного мозга с преобладанием однотипных бластных клеток. Морфологические критерии последних очень изменчивы; как и все опу­холевые клетки, лейкемические бласты атипичны, отличаются прогрессирующей анаплазией. По мере прогрессирования заболе­вания вследствие опухолевой прогрессии и под влиянием цитостатической терапии бластные клетки могут до неузнаваемости из­менять свою морфологию, утрачивать фер­ментную специфичность.

О с т р ы й л и м ф о б л а с т н ы й л е й ­- к о з. Это опухоль, возникающая из клетки-предшественницы лимфопоэза.

Внедрение иммунологических методов в лейкозологию позволило получить уникальную информацию, касающуюся фенотипического разнообразия лейкемических лимфобластов и создать гистогенетически обоснованную классификацию острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ).

В 1995 г. Европейской группой по иммунологической характеристике лейкозов (European Group for the immunological characterisation of leikemias, EGIL) была предложена иммунологическая классификация ОЛЛ. В соответствии с этой классификацией выделяют 4 варианта Т-ОЛЛ, которые отличаются экспрессией в цитоплазме или на мембране клеток СД3-антигена, и 4 варианта ОЛЛ В-линии, базирующиеся на анализе экспрессии линейно-неспецифического маркера CD10 (common-ОЛЛ) и cyt JgM/mJgM (пре-b и b-ОЛЛ) (табл. 61).

У 50% взрослых больных с острым миелобластным лейкозом и у 80% детей с острым лимфобластным лейкозом обнаружи­ваются бластные клетки с аномальным кариотипом (анэуплоидия, изменения струк­туры хромосом).

Хронические лейкозы. Несколько упро­щенно классификацию хронических лейкозов можно представить в следующем виде: хронический миелолейкоз, хроничес­кий моноцитарный лейкоз, эритремия, хро­нический лимфолейкоз, миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема.

Х р о н и ч е с к и й м и е л о л е й к о з. Одно из самых частых заболеваний в груп­пе лейкозов; опухоль, исходящая из клетки-предшественницы миелопоэза. Морфологи­ческим субстратом хронического миелолейкоза являются зрелые и созревающие клет­ки гранулоцитарного ростка кроветворения. В типичном случае (наличие Ph¢-хромосомы в кроветворных клетках костного мозга) развернутая стадия характеризуется нейтрофильным лейкоцитозом с вы­раженным ядерным сдвигом влево: обна­руживаются единичные миелобласты, промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, палочко- и сегментоядерные формы гранулоцитов. Как правило, развивается гипертромбоцитоз. У детей чаще наблюдается ювенильная (Ph¢-негативная) форма хроничес­кого миелолейкоза, характеризующаяся высоким моноцитозом и тромбоцитопенией. Весьма частым признаком хронического мие­лолейкоза, особенно у детей, является уве­личение числа базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация). Важным диагностическим признаком за­болевания является увеличение селезенки и печени, что связано с лейкозной ин­фильтрацией и появлением очагов миелоидного кроветворения в этих органах.

Развернутая стадия хронического миело­лейкоза закономерно переходит в терми­нальную фазу, характеризующуюся так называемым «бластным кризом» (появление в костном мозге и в периферической кро­ви значительного числа бластных клеток), прогрессирующей цитопенией (анемия, лейко-и тромбоцитопения), возникновением лейкемических инфильтратов в коже, лимфо­узлах, миокарде и других органах. При кариологическом исследовании выявляется поликлоновость патологических клеток (анэуплоидия), которая является основным приз­наком терминальной стадии - новым этапом опухолевой прогрессии.

Х р о н и ч е с к и й л и м ф о л е й к о з. Это опухоль иммунокомпетентной ткани, состоящая преимущественно из зрелых лимфоцитов, представленных в большинстве случаев В-клетками17. Характе­рен лейкоцитоз; в мазках крови преобла­дают зрелые узкоцитоплазменные лимфоци­ты, содержание которых может доходить до 80% и более. Важным признаком служит появление теней Гумпрехта (раздав­ленные при приготовлении мазков неполно­ценные лимфоциты). Количество лимфоци­тов в костном мозге составляет не менее 50% всех миелокариоцитов. Разрастание лимфоидной ткани имеет место в лимфатических узлах, селезенке и печени, что со­провождается увеличением указанных орга­нов.

Функциональная неполноценность об­разующих опухоль лимфоцитов приводит к нарушению иммунологического гомеостаза у больных, что, в свою очередь, становится причиной аутоиммунных конфликтов (аутоиммунные гемолитические анемии и тромбоцитопении); инфекционных осложнений (вследствие нарушения антителообразования) и т.д.

В отличие от хронического миелолей­коза бластные кризы наблюдаются крайне редко, не развивается также вторичной резистентности к цитостатическим препаратам.

Э р и т р е м и я (истинная полицитемия, болезнь Вакеза). Заболевание опухолевой природы, характеризующееся относитель­но доброкачественным течением. Источ­ником роста опухоли является клетка-предшественница миелопоэза, основной субстрат опухоли - эритроциты. Наиболее характерны изменения со стороны пери­ферической крови: количество эритроцитов достигает (6-12)•1012/л, уровень гемоглоби­на - 160-200 г/л, показатель гематокрита увеличивается до 60-80%. Уровень эритропоэтина в крови и моче в отличие от симптоматических эритроцитозов понижен. Имеются лейко- и тромбоцитоз, уменьшается СОЭ, возрастает вязкость крови. Важным диагностическим признаком является увели­чение массы циркулирующих эритроцитов.

М и е л о м н а я б о л е з н ь (п л а з м о ц и - т о м а). Макроглобулинемия Вальденстрема. Заболевания из груп­пы парапротеинемических гемобластозов - опухолей из иммунокомпетентных клеток (плазматические и В-лимфоциты), синтези­рующих гомогенные (моноклональные) иммуноглобулины (cм. раздел 13.6.3).

Общие нарушения в организме при лей­козах проявляются в виде ряда синдро­мов:анемического, геморрагического, инфек­ционного, метастатического и интоксикаци­онного.

А н е м и ч е с к и й с и н д р о м. Связан с угнетением эритроидного ростка костного мозга.

Г е м о р р а г и ч е с к и й с и н д р о м (кровотечения из десен, носа, кишечника; возможны кровоизлияния в жизненно важ­ные органы). Обусловлен снижением про­дукции тромбоцитов.

И н ф е к ц и о н н ы й с и н д р о м. При­чиной его является функциональная непол­ноценность лейкемических лейкоцитов (снижение способности к фагоцитозу, нару­шение ферментного гомеостаза, угнетение синтеза антител в лимфоцитах и т.д .).

М е т а с т а т и ч е с к и й с и н д р о м. Проявляется нарушением функций различ­ных органов и систем вследствие появле­ния в них лейкемических инфильтратов.

И н т о к с и к а ц и о н н ы й с и н д р о м. Связан с наводнением организма нуклеопротеидами - токсическими продуктами, образующимися при распаде (гибели) лей­кемических клеток.

Используемые в терапии лейкозов цитостатические лекарственные препараты могут вызвать целый комплекс побочных эффек­тов со стороны нормальных органов и сис­тем организма, объединенных термином «цитостатическая болезнь». Особенно вы­сокую чувствительность к токсическому действию противолейкозных препаратов прояв­ляют нормальные быстро обновляющиеся клеточные системы: костный мозг, лимфоидные органы, эпителий желудочно-кишечного тракта, кожа, волосяные фолликулы, активно пролиферирующие ткани репродуктивных органов. В связи с этим под вли­янием применяемой терапии клинические и морфологические проявления того или иного вида лейкоза могут существенно изменяться.

Причинами смерти при лейкозах являют­ся резкое малокровие и тяжелая общая интоксикация, поражение жизненно важ­ных органов (лейкозная инфильтрация, об­ширные кровоизлияния). Непосредственной причиной смерти больных могут стать ин­фекционные осложнения (пневмонии, сепсис, перитонит).

13.5. ПАТОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ И СИНДРОМЫ. ТРОМБОФИЛИИ

Система гемостаза - совокупность биологических и биохимических механизмов, которые, с одной стороны, участвуют в поддержании целостности кровеносных сосудов и сохранении жидкого состояния циркулирующей крови, а с другой - обеспечивают быструю закупорку поврежденных сосудов и купирование кровотечений. От функцио­нирования этой системы в значительной степени зависят состояние микроциркуляции крови в органах и тканях и уровень их кровоснабжения. В случае же патологических нарушений в этой системе появляется предрасположенность либо к кровоточивости, либо к развитию тромбозов сосудов, ишемий и инфарктов органов.

Осуществляется гемостаз тремя взаимодействующими между собой морфофункциональными компонентами: стенками кровеносных сосудов, клетками крови (в первую очередь тромбоцитами) (рис. 123) и плазменными ферментными системами - свертыва­ющей, фибринолитической (плазминовой), калликреин-кининовой и системой компле­мента (рис. 124).

Первыми на повреждение реагируют кровеносные сосуды и клетки крови (тромбоциты и отчасти эритроциты). Именно этой реакции отводится ведущая роль в предупреждении и остановке кровотечений из наиболее легко травмируемых микросо­судов. В связи с этим сосудисто-тромбоцитарная реакция на повреждение обозначается как первичный гемостаз, а последующее свертывание крови - как вторичный, хотя оба эти механизма взаимно потенцируют друг друга и функционируют на большом от­резке времени сопряженно.

13.5.1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

На повреждение микрососуды отвечают спазмом, в результате чего капилляры и венулы временно запустевают и кровотечение из них в первые 20-30 с не возникает. Эта вазоконстрикция четко видна капилляроскопически при нанесении укола в ногтевое ло­же и регистрируется по начальной задержке появления первой капли крови при проколе кожи скарификатором. Она обусловлена рефлекторным спазмом сосудов за счет сокра­щения их гладкомышечных клеток, что поддерживается вазоспастическими агентами, секретируемыми эндотелием и тромбоцитами, - серотонином, тромбоксаном А2, норадреналином и др.

Функции эндотелия. В нормальных условиях эндотелий кровеносных сосудов об­ладает высокой тромборезистентностью, поддерживает жидкое состояние крови и пре­пятствует образованию тромбов. Эти свойства эндотелия обеспечиваются следующими механизмами:

- отрицательным зарядом и контактной инертностью внутренней, обращенной в просвет сосуда поверхности этих клеток, в силу чего последняя не активирует системы гемостаза;

­- синтезом мощного ингибитора агрегации тромбоцитов - простациклина (рис. 125);

- наличием на мембране эндотелиальных клеток особого гликопротеина - тромбомодулина, связывающего и инактивирующего тромбин. Благодаря этому тромбин ут­рачивает способность вызывать свертывание крови, но сохраняет свое активирующее действие на систему двух важнейших антикоагулянтов - протеинов С и S (см. ниже). Иначе говоря, благодаря связыванию тромбина с тромбомодулином на цитоплазматической мембране эндотелия тромбин трансформируется из главного фактора сверты­вания крови в противосвертывающий агент;

- способностью стимулировать фибринолиз путем синтеза и выделения в кровь наиболее мощного активатора фибринолиза - тканевого плазминогенового активато­ра (ТПА), обеспечивающего лизис образующихся в сосудах тромбов;

- фиксацией на эндотелии кислых мукополисахаридов, в том числе гепарина и комплекса «гепарин - антитромбин III»;

- элиминацией из крови активированных факторов свертывания крови и их мета­болитов.

Вместе с тем эндотелий обладает уникальной способностью менять свой антитромботический потенциал на тромбогенный, что происходит при его повреждении экзо- и эндотоксинами, антителами и иммунными комплексами (при иммунных васкулитах и инфекционно-иммунных процессах), медиаторами воспаления (цитокины, фактор некроза опухоли), лейкоцитарными протеазами (эластазой и др.), при повреждающем действии Н2О2и ряде метаболических поражений сосудов (диабет, гиперлипидемии, гипергомоцистеинемия и др.).

Свойства субэндотелия. При гибели эндотелиальных клеток обнажается субэндоте­лий, содержащий в большом количестве коллаген. В контакте с последним происходят активация тромбоцитов, их приклеивание и распластывание на стенке сосуда (при участии особого плазменного гликопротеина - фактора Виллебранда, а также фибри­ногена и фибринонектина) и последующее образование в поврежденном сосуде тромбоцитарного (белого) тромба. С другой стороны, коллаген активирует свертывание крови и образование коагуляционных (красных) тромбов.

Повреждение эндотелия является также важным фактором развития и прогрессирования атеросклероза, утолщения сосудистой стенки и возникновения облитерирующих заболеваний артерий. Дефекты же субэндотелия и его обеднение коллагеном лежат в основе ряда наследственных мезенхимальных дисплазий, протекающих с крово­точивостью и развитием аневризм сосудов и их шунтов (телеангиэктазия, или болезнь Рендю - Ослера, аневризмы аорты при синдроме Марфана и др.).

13.5.2. Тромбоциты и их участие в гемостазе

Тромбоциты играют главную роль в поддержании нормальной жизнедея­тельности и функции эндотелиальных клеток, прочности и полноценности стенок мик­рососудов и в осуществлении первичного гемостаза при повреждении этих сосудов.

Образуясь из цитоплазмы полиплоидных клеток костного мозга - мегакариоцитов, тромбоциты поступают в кровь, в которой у человека их количество колеблется в пределах (150-350)• •109/л, а продолжительность жизни составляет 8-11 дней.

Основные функции тромбоцитов состоят в следующем. Они поглощаются эндотелиальными клетками и поддерживают нормальную жизнедеятельность и функцию пос­ледних, способствуют их репарации. Эта функция тромбоцитов обозначается как ангиотрофическая.

При значительном уменьшении количества тромбоцитов в крови менее (20-30)•109/л, т. е. при тромбоцитопениях, а также при ряде качественных дефектов этих кле­точных элементов (тромбоцитопатиях) эндотелий становится неполноценным, вакуолизируется, легко слущивается, микрососуды становятся более ломкими и дольше кро­воточат при повреждениях. В силу этого у больных с малым количеством или значительной дисфункцией тромбоцитов легко возникают петехиально-синячковая кро­воточивость, меноррагии, носовые кровотечения, становятся положительными пробы на ломкость микрососудов - манжеточная (проба М. П. Кончаловского - Ремпель - Лееде), ангиорезистометрия и др., наблюдаются петехии в местах трения одеждой или мочалкой и т. п. Одновременно нарушается адгезивно-агрегационная функция тромбо­цитов, в силу чего удлиняется и усиливается кровоточивость из поврежденных микросо­судов. Это определяется по времени и объему кровотечения из прокола кожи у края мочки уха (проба Дьюка) или из прокола кожи на ладонной поверхности верхней трети предплечья (проба Айви), после наложения на плечо манжеты для измерения АД (+40 мм рт. ст). Нормальное время кровотечения в пробе Дьюка - до 3 мин, в пробе Айви - до 6 мин. При тромбоцитопениях, тяжелых тромбоцитопатиях и при дефиците фактора Виллебранда время кровотечения резко удлиняется. Связана эта кровоточивость с недо­статочностью адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов - нарушением образо­вания в поврежденных сосудах тромбоцитарной пробки. Это может быть обусловлено либо значительным снижением количества тромбоцитов в крови, либо их дисфунк-цией, в основе которой чаще всего лежит отсутствие или блокада на мембране тромбоцитов рецепторов, взаимодействующих со стимуляторами (агонистами) агрегации этих кле­ток - фактором Виллебранда (рецепторы Iв), адреналином, АДФ, фибриногеном, арахидоновой кислотой и простагландинами (рецепторы IIв/IIIа), либо отсутствие в тром­боцитах или нарушение выхода из них (т. е. реакции освобождения, см. рис. 123) компо­нентов гранул, содержащих эти стимуляторы агрегации.

Нарушение агрегации тромбоцитов может быть связано и с рядом лекарственных воздействий, одни из которых (аспирин и др.) блокируют образование в тромбоцитах мощных циклических простагландиновых стимуляторов агрегации, в частности тромбоксана А2, другие блокируют рецепторы IIв/IIIа (тиенопиридины и др.), третьи на­рушают транспорт в тромбоциты ионов кальция либо стимулируют образование цик­лического аденозинмонофосфата (цАМФ).

Тромбоцитопатии, лежащие в основе большого числа геморрагических диатезов, подразделяют на следующие группы:

­- дизагрегационные тромбоцитопатии, обусловленные отсутствием или блокадой мембранных рецепторов этих клеток (тромбастения Гланц-мана и др.);

- болезни отсутствия плотных и альфа-гранул;

- нарушения высвобождения гранул;

- нарушения образования циклических простагландинов и тромбоксана А2;

- дефицит, аномалии и нарушения мультимерности фактора Виллебранда;

- нарушения обмена нуклеотидов и транспорта кальция.

Исследование различных видов агрегации тромбоцитов (агрегатометрия), изуче­ние их ультраструктуры (определение наличия плотных и альфа-гранул), определение структуры и функции основных рецепторов этих клеток и фактора Виллебранда позво­ляют уточнить природу тромбоцитопатии и причину кровоточивости у обследуемого больного.

С другой стороны, повышенная адгезивность и агрегация тромбоцитов (так назы­ваемый синдром вязких, или липких, тромбоцитов), повышение содержания и мульти­мерности фактора Виллебранда, как и повышение общего количества тромбоцитов в крови (тромбоцитозы), способствуют возникновению у больных тромбозов, ишемий и инфарктов органов, облитерирующих заболеваний артерий конечностей (см. разд. «Тромбофилические состояния»).

13.5.3. Коагуляционный гемостаз

Процесс свертывания крови- многоступенчатая ферментная реакция, в которой принимает участие ряд белков, обозначаемых как факторы свертывания крови (табл. 62). Одни из этих белков являются протеазами (факторы II,VII, IX, X, XI, XII, XIII), дру­гие - акцелераторами (ускорителями) ферментных реакций (факторы V и VIII), третьи - конечным субстратом процесса (фактор I, или фибриноген). Взаимодействие факто­ров свертывания крови, их активация, а затем и инактивация почти на всем протяжении процесса происходят на плазменных фосфолипидных мембранах, от количества кото­рых в плазме зависит либо ускорение, либо существенное замедление процесса сверты­вания.

Синтез ряда наиболее важных факторов свертывания (факторов V, VII,X, IX и II), а также двух основных физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S - осуществ­ляется паренхиматозными клетками печени - гепатоцитами, причем для того, чтобы они могли участвовать в процессе свертывания крови, все эти факторы, кроме фактора V, должны подвергнуться g-карбоксилированию витамин К-зависимой карбоксилазой. Поэтому при дефиците витамина К и нарушении его всасывания из кишечника (при ки­шечном дисбактериозе, обтурации общего желчного протока), а также под влиянием непрямых антикоагулянтов (кумаринов, фенилина), являющихся функциональными ан­тагонистами витамина К, нарушается синтез всех витамин К-зависимых факторов свер­тывания, а также протеинов С и S, вследствие чего может возникнуть тяжелая крово­точивость, сочетающаяся в некоторых случаях с микротромбированием сосудов и нек­розами тканей из-за недостатка антикоагулянта - протеина С.

Такое же нарушение свертываемости крови наблюдается и при тяжелых заболева­ниях печени, но при этом снижается уровень в крови не только всех витамин К-зависимых факторов свертывания, но и фактора V, а также альбумина.

Различают три этапа процесса свертывания крови (см. схему на рис. 124). Первый этап завершается активацией фактора Х в так называемом протромбиназном комплексе, в состав которого входят, наряду с факторомX, фактор V, ионы кальция и фосфолипидные матрицы. Активация факторов в этом комплексе может осуществляться двумя пу­тями: внешним и внутренним. Запуск внешнего реализуется поступлением из тканей в кровь тканевого тромбопластина (или тканевого фактора - ТФ). Свертывание по этому механизму, который в пробирке имитируется добавлением к плазме тканевого тромбо- п­ластина, обозначается как протромбиновый (тромбопластиновый) тест. Коагуляция в нем происходит очень быстро, в течение 12-15 с. При большинстве видов патологии, протекающих с развитием тромбозов или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, именно этот внешний механизм свертывания крови являет­ся доминирующим.

Дата добавления: 2015-06-04