Физиологические иммунодефициты

К физиологическим иммунодефицитам можно отнести иммунодефициты беременных, новорожденных и частич­но возрастные.

Иммунодефицит беременных связан прежде всего с ингибирующим действи­ем (во время беременности) гормонов (кортикостероидов) и биологически ак­тивных веществ желтого тела и плацен­ты (прогестерона и др.), действующих как на центральные органы иммунной системы (с частичной инволюцией ти­муса), так и местно — плацентарно. При этом в популяции Т-лимфоцитов повы­шается доля Т-супрессоров, подавляю­щих образование цитотоксических лим­фоцитов и ингибирующих активацию В-лимфоцитов и, как следствие, антителообразование. Не исключена возмож­ность появления иммунодефицита у бе­ременных путем нейтрализации антител и эффекторных лимфоцитов регуляторными антиантителами (антиидиотипическими антителами).

Иммунодефицит у новорожденных проявляется прежде всего почти пол­ным отсутствием синтеза антител в пер­вые дни после рождения, что компен­сируется поступлением в их организм готовых антител из материнского орга­низма, или через плаценту (люди, при­маты, кролики, морские свинки), или через молозиво (лошади, свиньи, жвач­ные), или частично через плаценту и преимущественно через молозиво (со­баки, мыши, крысы).

Иммунодефицит у новорожденных можно было бы отнести к врожденно­му, но он не является следствием генетических дефектов эмбрионального раз­вития, характерных для различных врож­денных иммунодефицитов. У новорожденных относительно развита Т-система лимфоцитов и завершается антигеннезависимая стадия формирования клонов В-лимфоцитов; формирования же антигензависимых плазматических клеток, а следовательно, и синтеза ан­тител практически не происходит вслед­ствие отсутствия в эмбриональный период антигенной стимуляции. После рождения требуется время для первично­го иммунного ответа на поступающие в организм многочисленные и разнооб­разные антигены с образованием клеток памяти, плазматических клеток и синтезом специфических антител. Именно в этот период (т. е. период новорожденности) и имеет место наиболее вы­раженный дефицит собственных имму­ноглобулинов в организме, компенси­руемый пассивным иммунитетом за счет материнских антител. В связи с тем что иммуноглобулины класса IgG поступа­ют в организм плода через плаценту главным образом в конце беременности, иммунодефицит особенно выражен у не­доношенных новорожденных детей.

А.М.Петров (1995, 1998) выявил особую разновидность иммунодефици­та — иммунодефицит новорожденных телят-трансплантантов, имеющих по от­ношению к родившим их коровам-ре­ципиентам 100 % чужеродного генети­ческого материала. Новорожденные те­лята-трансплантанты имеют еще боль­ший иммунодефицит, чем обычные те­лята, особенно в отношении синтеза антител, который в гораздо меньшей мере компенсируется приемом молози­ва. Телята-трансплантанты в отношении развития иммунной системы имеют не­которые функциональные признаки не­доношенности.

Однако и эту разновидность имму­нодефицита можно включить в группу физиологических, так как при соблюде­нии соответствующих гигиенических ус­ловий содержания и полноценном кор­млении телята-трансплантанты развива­ются нормально и к 6-месячному воз­расту у них, как и у обычных телят, завершается становление всех иммуно­логических параметров.

Возрастные иммунодефициты, вероятно, частично связаны с генетически за­программированными процессами, а ча­стично являются следствием патологи­ческих процессов, происходящих в орга­низме в течение индивидуального раз­вития. В частности, значительной физи­ологической инволюции подвергается тимус, особенно в период полового со­зревания и с наступлением старости.

Физиологическая инволюция тимуса у человека фактически начинается с первого года жизни, хотя общая масса паренхимы тимуса и уровень тимических гормонов достигают своего макси­мума к 10-летнему возрасту. Усиление атрофии паренхимы тимуса с уменьше­нием продукции тимических гормонов и Т-лимфоцитов происходит в возрасте 10—20 лет, а в возрасте 25—40 лет ско­рость атрофии паренхимы тимуса до­стигает 5 % в год и резко снижает­ся продукция тимических гормонов и Т-лимфоцитов. После 80 лет в тимусе остаются лишь мелкие островки эпите­лиальных клеток с небольшим количе­ством лимфоцитов, а продукция тими­ческих гормонов снижается более чем на 50%.

Возрастное снижение функции тимуса с последующим накоплением мутантных форм соматических клеток и развитием хронического аутоиммунно­го конфликта является, по-видимому, одной из главных причин иммунодефи­цита при старении.

С некоторым отставанием от инво­люции тимуса происходит инволюция всех периферических органов иммун­ной системы.

В связи со снижением функциональ­ной активности центральных и перифе­рических органов иммунной системы с

возрастом снижаются реакции клеточ­ного иммунитета (уменьшаются как ко­личество, так и активность Т-клеток); становится меньше концентрация Ig, прежде всего секреторного IgA, что ве­дет к повышению чувствительности эпи­телиальных покровов в отношении ин­фицирования.

С возрастом угнетается способность макрофагов и Т-лимфоцитов к контакту с антигеном, к его переработке и рас­познаванию; в субпопуляции Т-лим­фоцитов увеличивается преобладание Т-супрессоров.

В целом с возрастом снижается спо­собность иммунной системы к ответу на экзогенные антигены, что снижает резистентность организма к инфекции и повышает риск возникновения злока­чественных опухолей; в то же время по­вышается сенсибилизация иммунной си­стемы к аутоантителам, что способст­вует, как указано выше, увеличению аутоиммунной патологии. Выраженность аутоиммунных процессов при старении животных находится в обратной зави­симости от способности к нормальному иммунному реагированию, которое, в свою очередь, обусловлено нормально функционирующим тимусом, контроли­рующим созревание Т-лимфоцитов, и опосредованно В-лимфоцитов. Характер возрастной инволюции тимуса разли­чен у животных разных видов и в зна­чительной мере коррелирует с продол­жительностью жизни.

Тема 4. ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ (АЛИМЕНТАРНЫЕ, ВИРУСНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ ЧЕЛОВЕКА, СТРЕССОВЫЕ, ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ, ИММУНОДЕФИЦИТЫ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ)

Приобретенная патологическая не­достаточность специфических и не­специфических факторов резистентности является результатом патологи­ческих изменений в постнатальном периоде и встречается чаще, чем на­следственная.

Приобретенные иммунодефициты возникают при состояниях, сопровож­дающихся потерей белка (голодание, болезни почек, некоторые болезни кро­ви), при ожогах, тяжелых травмах, хи­рургических вмешательствах, ряде зло­качественных опухолей, инфекционных болезней, воздействии некоторых иммунотоксических лекарственных препа­ратов и экологических факторов.

При бактериальных инфекциях (леп­ра, туберкулез, сифилис, бруцеллез, пневмококк, менингококк, скарлатина, коклюш и др.) важную роль в развитии иммунодефицитов играют липополисахариды и элементы цитоплазмы, нару­шающие функции тимуса и подавляю­щие функцию моноцитомакрофагальной системы. При протозойных и гельминтных болезнях возможны наруше­ния иммунорегуляции, угнетение фун­кции макрофагов (малярия), выработка лимфоцитотоксинов (трихинеллез, опи-сторхоз) или супрессивно действующих факторов (шисто- и трипаносомоз).

Наиболее активное воздействие на иммунную систему оказывают:

алиментарные иммунодефицита;

вирусные инфекции, вызывающие вирусный иммунодефицит (вирусный СПИД);

стрессорные факторы, вызывающие стрессовый иммунодефицит (стрессо­вый СПИД);

экологические факторы, вызываю­щие экологический иммунодефицит (экологический СПИД);

иммунодефицита, вызываемые ле­карственными препаратами.

Алиментарные иммунодефициты. Недостаточное питание может влиять на различные формы иммунной реактивности: Т-клеточный иммунитет, про­дукцию антител и цитокинов, фагоцитарную функцию, активность системы комплемента.

Алиментарные иммунодефицита у сельскохозяйственных животных наи­более выражены при истощении, выз­ванном недостаточным по общей пита­тельности, особенно по белку, кормле­нии. Ускоряют развитие алиментарных иммунодефицитов содержание живот­ных в сырых и холодных помещениях, чрезмерная работа, беременность, лак­тация. При длительном недоедании белковое голодание сочетается с витаминно-минеральным, что может приве­сти к нарушениям обмена веществ, по­нижению нейроэндокринной регуляции различных функций в организме, атро-фическим и дистрофическим изменениям органов и систем, в том числе к атрофии лимфоидной ткани. При этом резко угнетаются функции как неспеци­фических факторов резистентности, так и специфического иммунитета, т. е. все формы иммунной реактивности, и, как следствие, снижается сопротивляемость организма животных к инфекционным и паразитарным заболеваниям.

Аналогичные иммунодефицитные со­стояния возникают у животных при ис­тощении, не связанном с недостаточно­стью питательных веществ в рационе, а обусловленном различными системны­ми нарушениями в организме (опухоле­вые заболевания, хронические инфек­ции, почечные, эндокринные расстрой­ства, множественные травмы и др.).

Различной выраженности иммунодефициты возможны при частичной (каче­ственной) недостаточности питания.

При качественной недостаточности белкового питания, в том числе при не­достатке в рационе незаменимых ами­нокислот, возможны угнетение синтеза антител, цитокинов, компонентов ком­племента, нарушение клеточной проли­ферации, в том числе лимфоцитов.

При инфицировании животных, в ра­ционе которых имеется недостаток се­лена и меди, вирусы могут мутировать и изменять свою вирулентность; при не­достатке цинка происходят нарушение функции Т-клеток, снижение соотно­шения клеток с CD4⁺/CD8⁺-мapкepaми, ослабление кожных реакций ГЧЗТ: при недостатке железа нарушается функция ЕК-клеток, уменьшается способ­ность нейтрофилов уничтожать бакте­рии и грибы вследствие снижения активности железозависимых ферментов, обеспечивающих функции лимфоцитов и фагоцитов.

При недостатке в рационе полине­насыщенных жирных кислот (линоле-вой, линоленовой, арахидоновой), ко­торые иногда относят к группе витами­нов F, возможно нарушение структуры и функции клеточных мембран, регуля­ции внутриклеточных процессов, а так­же клеточных реакций, индуцируемых внедрившимся в ткань патогеном. Как известно, производные арахидоновой кислоты (простогландины, лейкотриены, тромбоксаны), продуцируемые ак­тивизированными тучными клетками, базофилами и эозинофилами, участву­ют в осуществлении местной воспалительной реакции, увеличивая проница­емость капилляров в очаге воспаления и выполняя роль хемоаттрактантов для фагоцитов (см. разделы 1.2 и 2.2.1), тем самым способствуя устранению пато­генных агентов из организма.

В связи с тем что витамин А (ретинол) после превращения в организме в гормон — ретиноевую кислоту оказыва­ет системные эффекты на рост и дифференцировку нервной, костной ткани эпителиальных покровов желудочно-кишечного тракта, верхних дыхатель­ных, мочеполовых путей, кожи, конъ­юнктивы, роговицы, участвует в транс­крипции мРНК, индуцировании синте­за белка, в том числе иммуноглобу­линов и компонентов мембран, а также необходим для нормального функцио­нирования мембран, его недостаток су­щественно отражается на резистентности животных и человека.

Недостаток витамина А прежде всего неблагоприятно сказывается на структуре эпителия, приводя к метаплазии клеток, гиперкератозу (ороговению) эпителия, ослаблению его защитных свойств, повы­шенному связыванию бактерий и их про­ницаемости через эпителиальные покро­вы (открываются «ворота инфекции»), уменьшению числа некоторых субпопу­ляций лимфоцитов, снижению их реак­ции на антиген, уменьшению синтеза ан­тител и ослаблению устойчивости орга­низма животного к инфекции.

Витамины группы Е (α-, β-, γ-, δ-токоферолы) являются наиболее актив­ными природными жирорастворимы­ми антиоксидантами. Входя в комп­лексе с непредельными жирными кис­лотами в состав клеточных мембран, токоферолы стабилизируют их, пред­отвращая окисление непредельных жирных кислот и витамина А, тем самым способствуя лучшему их ис­пользованию, а том числе в регуля­ции иммунного ответа. Имеются све­дения об участии витаминов Е в ре­гуляции уровня транскрипции мРНК, синтеза белка, биологического окис­ления и образовании в клетках ос­новного источника энергии — АТФ. Можно предположить особенно важ­ную роль витаминов Е в активиро­ванных фагоцитах — в защите их мем­бран от действия наиболее реактивных форм кислорода во время так на­зываемого «кислородного взрыва».

В известной мере недостаток любого витамина может вызвать различно вы­раженный иммунодефицит. В частнос­ти, при недостаточности витаминов В₆ и фолиевой кислоты происходит нару­шение клеточного иммунитета, в том числе пролиферации лимфоцитов.

Вирусные иммунодефициты. Наруше­ния различных звеньев иммунной систе­мы выявлены при многих вирусных ин­фекциях, в том числе при острых (корь, грипп, краснуха, паротит) и персистирующих (герпес), а также при вирусных инфекциях иммунной системы (ВИЧ, лейкоз крупного рогатого скота).

Механизмы формирования и про­должительности иммунодефицитных со­стояний при участии вирусов разнооб­разны, что можно проследить на при­мере иммунодефицитов, вызываемых вирусами гриппа, простого герпеса и семейства ретровирусов.

Все вирусы гриппа (типы А, В, С) являются РНК-содержащими, состоят из восьми молекул РНК. Из них наибо­лее изменчив вирус А, имеющий три подтипа (А₁, А₂, А₃) и несколько штам­мов. Вирус гриппа А особенно измен­чив по поверхностным белкам — гемагглютинину и нейраминидазе, вирусы В и С более стабильны. Вирус гриппа вызывает прежде всего снижение коли­чества и функциональной активности Т-лимфоцитов, наиболее выраженное при заболевании, вызванном новым подтипом вируса А, полностью отли­чающимся по структуре гемагглютини-на и нейраминидазы от вирусов, с ко­торыми заболевшие встречались ранее (Шварцман Я. С. и др., 1979).

Прямое воздействие вируса гриппа на Т-лимфоциты вызывает в первую очередь поражение их рецепторного ап­парата, что ведет к резкому нарушению функции Т-лимфоцитов и утрате в зна­чительной степени их способности к рециркуляции. Вирус гриппа может ока­зывать и опосредованное действие на иммунную систему, влияя на синтез кортикостероидных гормонов.

Иммунодефицит при гриппе усили­вается повреждающим действием виру­са гриппа на макрофаги и нейтрофилы. У поврежденных вирусом фагоцитов снижаются литическая активность и цитотоксичность, уменьшается число цитоплазматических гранул, подавляет­ся хемотаксис.

У больных гриппом хемотаксис фа­гоцитов возвращается к норме не ра­нее чем через 3 нед после выздоровле­ния, а полное восстановление попу­ляции Т-лимфоцитов периферической крови происходит не ранее чем через 4 нед от начала болезни. Следовательно, иммунодефицит при гриппе носит вре­менный характер и относительно непро­должителен — около 4 нед. Однако в этот период иммунодефицит у больных грип­пом может быть причиной активации латентных форм инфекций (например, герпеса) или более тяжелого течения ос­трых инфекций. Временное поражение Т-клеток вызывает и вирус кори.

Иммунитет у лиц, переболевших гриппом А, сохраняется I—3 года, грип­пом В — 3—6 лет. У новорожденных де­тей возможен непродолжительный пас­сивный иммунитет, передаваемый им через плаценту от матерей, имеющих иммунитет против гриппа.

Вирусы простого герпеса состоят из одной молекулы двухцепочечной ДНК, являются внутриклеточными паразита­ми, проникающими внутрь клетки-хо­зяина путем рецепторного пиноцитоза. Вирусная ДНК аккумулируется в ядре инфицированной клетки, где происхо­дят ее депротеинизация, транскрипция и репликация с помощью клеточных и вирусных ферментов.

Основными путями заражения виру­сом простого герпеса являются воздуш­но-капельный и половой. Имеются све­дения, что вирус герпеса встраивается в генный аппарат клетки человека и пе­редается дочерним клеткам при каж­дом следующем делении. Вирус содер­жится в слюне, слезах, крови, моче, сперме, спинномозговой жидкости, мо­локе. Болезнь в основном ограничива­ется воротами внедрения вируса (кожа губы, конъюнктива, гениталии) и нерв­ной тканью, иннервирующей место ин­окуляции. Однако в случае наличия им­мунодефицита в момент инфицирова­ния или при реактивации латентного вируса возможна генерализация вируса (в региональные лимфатические узлы, кровь, внутренние органы).

Для вируса простого герпеса харак­терна пожизненная персистенция в виде двухнитевых кольцевых форм ДНК с нейронах чувствительных и вегетатив­ных ганглиев, а также в коже (в латент­ном состоянии) с периодической реак­тивацией. Провоцирование рецидивов происходит преимущественно за счет вирусов, находящихся в ганглиях. Воз­можна периодическая циркуляция ви­руса из нейронов в клетки эпителия ин-трааксонально и обратно — из эпители­альных клеток через нервные окончания в нейрон и далее в ганглий. Во время ре-инфицирования ганглия могут появить­ся новые фокусы латентной инфекции, проникающей в них через соседние сен­сорные нервные окончания.

В противовирусной защите при ин­фицировании вирусом простого герпе­са участвуют как неспецифические фак­торы защиты (нейтрофилы, макрофаги, естественные киллеры, а и (3-интерфе-роны), так и специфические иммунные реакции, причем первые играют веду­щую роль при первичной инфекции, а вторые приобретают важное значение при вторичной инфекции (Сухих Г. Т. и др., 1997).

При простом герпесе у больных име­ет место иммунодефицит, выражающий­ся в угнетении функциональной актив­ности моноцитов, макрофагов (угнете­ние хемотаксиса, снижение антителоза-висимой цитотоксичности и фагоци­тоза), иммунокомпетентных клеток и в нарушении регуляторных взаимоотно­шений в иммунной системе (увеличе­ние числа супрессорных клеток и выра­батываемого ими супрессорного вирус-специфического фактора, подавляюще­го вызванную вирусом пролиферацию иммунокомпетентных клеток).

Вызвать рецидив могут переохлажде­ние, перегревание, беременность, боль­шая доза алкоголя, психическая травма, другие инфекционные заболевания (на­пример, грипп, ослабивший иммунную систему).

Вторичное появление эндогенных вирусных антигенов, связанное с реци­дивами заболевания, в свою очередь, сильно подавляют иммунные реакции, создавая условия для активной, не сдер­живаемой репликации вируса герпес, для развития других инфекций, а также повышает риск возникновения злока­чественных опухолей.

Наиболее тяжелый вирусный иммунодефицит вызывает вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Синдром при­обретенного иммунодефицита (СПИД) развивается в течение 9—10 лет у поло­вины инфицированных ВИЧ-инфекци­ей, протекаете поражением иммунной и нервной систем и проявляется развитием тяжелых инфекционных заболеваний и злокачественных новообразований.

ВИЧ относится к семейству ретровирусов — РНК-содержащих вирусов, об­ладающих ферментом обратной транскриптазой (рис. 1), способной на мат­рице РНК синтезировать ДНК (провирус), которая может интегрироваться в геном инфицированной клетки. К ретровирусам также относятся вирусы лей­коза крупного рогатого скота, кошек и птиц, опухолей молочных желез мышей (подсемейство Oncovirinae), прогресси­рующей пневмонии мэди и висны овец (подсемейство Lentivirinae).

Для вирусов подсемейства Lenti­virinae, к которому относят и ВИЧ, установлена одна характерная особен­ность: существенная часть синтезиро-ванной в инфицированной клетке ви­русной ДНК не интегрирует с клеточ­ным геномом, обеспечивая независимость размножения вируса от деления клеток.

Рис. 1. Схема молекулярной организации ВИЧ (Кожемякин Л. А. и др., 1990):

gp — гликопротеин; р — протеин

Количество ВИЧ-ДНК в крови и ВИЧ-РНК в плазме инфицированных людей различно и коррелирует с кли­ническим состоянием пациента. Содер­жание ВИЧ-ДНК в крови разных лю­дей колеблется от нескольких копий до сотен и тысяч на 10 тыс. лимфоцитов всех типов. Среди всех лейкоцитов кро­ви инфицированными бывают от 0,1 до 13 %, а среди имеющих на поверхности клеточной мембраны СД4-рецепторы (Т-хелперы и макрофаги) — от 0,2 до 69 %. В плазме может содержаться от 100 до 22 млн молекул РНК на 1мл плазмы. Количество РНК в плазме ми­нимально при асимптоматичной фа­зе и велико при развернутом СПИДе. В ходе противовирусной терапии отме­чается снижение как ВИЧ-РНК п плаз­ме, так и ВИЧ-ДНК в клетках.

Прикрепительным белком ВИЧ яв­ляется поверхностный белок гликопро­теин (gp 120), специфическим кле­точным рецептором для которого явля­ется детерминанта СД. В связи с этим клетками-мишенями (СД4-содержащи-ми) для ВИЧ являются Т-хелперы, макрофаги, моноциты, астроциты — глиальные клетки ЦНС, эпителиаль­ные клетки слизистой оболочки пря­мой кишки.

Моноциты и макрофаги ВИЧ-инфи­цированных больных характеризуются сниженными бактерицидной активнос­тью, способностью к хемотаксису, а так­же функциями рецепторов к Fc-фрагментам иммуноглобулинов.

Повреждение клеток, несущих на поверхности СД4-рецепторы, происхо­дит не только за счет их ВИЧ-инфици­рования, но и в результате аутоиммун­ных реакций, стимулируемых вирусом. Установлено, что вирусный gp 120 ин­дуцирует образование клонов цитотоксических Т-лимфоцитов, направленных на специфическое уничтожение всех своих Т-клеток и моноцитов, в том чис­ле и неиндуцированных, но несущих на поверхности gp 120, который продуци­руется зараженными клетками, разно­сится по организму и связывается с СД4-рецептора ми других клеток. Кро­ме того, обнаружено, что во внешних полипептидных цепях вирусного gp 120, мембранных белков ГКГС класса II антигенраспознающих клеток и белка CD4 находится один и тот же повторяющий­ся тетрапептид (арг-фен-асп-сер), являющийся высокоиммуногенным, стиму­лирующим выработку антител на ВИЧ и одновременно блокирующим коопе­ративное взаимодействие иммунокомпетентных клеток.

ВИЧ-инфекция вызывает дисфунк­цию В-системы иммунитета, в том чис­ле поликлональную активацию В-клеток, приводящую к развитию гипергам-маглобулинемии всех классов, но осо­бенно IgA и IgG. Однако, несмотря на то, что суммарная концентрация имму­ноглобулинов сыворотки крови при ВИЧ-инфекции повышена, имеет место диспропорция уровней подклассов им­муноглобулинов, в частности IgG, среди которых существенно уменьшена кон­центрация IgG₂ и IgG₄ В связи с этим у ВИЧ-инфицированных наблюдается повышенная восприимчивость к пневмо-и стафилококкам.

Прямое и аутоиммунное повреждаю­щее действие вируса на Т-хелперы и другие клетки ведет к постепенному их уменьшению в организме и, как следст­вие, к недостаточности Т-зависимых им­мунных реакций, расстройству регуля­ции всей иммунной системы, прогрес­сивному снижению резистентности орга­низма, развитию различных инфекци­онных заболеваний (кандидоз ротовой полости, опоясывающий лишай и дру­гие генетические поражения, различ­ные кожные и другие, в том числе тяже­лые, оппортунистические инфекции) и злокачественных опухолей. Из опухолей наиболее часто развивается саркома Капоши — многоочаговая опухоль эн-дотелиального происхождения. С раз­витием этой опухоли ассоциирована инфекция, возбудителем которой явля­ется вирус герпеса человека.

Итак, при воздействии вирусной инфекции возможно развитие кратковре­менного (грипп, корь), периодически повторяющегося при реактивации ла­тентных вирусов (герпес) и прогресси­рующего с течением времени (ВИЧ-ин­фекция) иммунодефицита.

Стрессовые иммунодефициты. Вызываются длительным воздействием на организм стрессорных факторов (стрессоров), которые условно делят на физи­ческие (большие физические нагрузки, жара, холод, стихийные бедствия, трав­мы, хирургические операции, транспор­тировка животных), химические (интоксикация), биологические (инфекционный процесс), психоэмоциональные (у человека) — воздействующие на пси­хику и вызывающие сильные эмоции (информационные перегрузки, соци­альная и политическая нестабильность, конфликты на работе и в семье, посто­янный страх и неуверенность в завт­рашнем дне, потеря близких). Стресс, являясь вначале адаптацией организма к неблагоприятным воздействиям, мо­жет перейти в стадию истощения, когда изменения, происходящие в организме, в том числе и в иммунной системе, зачастую становятся необратимыми.

Стресс проявляется центральными регуляторными перестройками, включа­ющими эндокринные, нейромедиаторные, нейропептидные компоненты, со­провождающиеся значительными затра­тами энергии. Повышенный выброс в кровь кагехоламинов способствует сти­муляции гликогенолиза и быстрой мобилизации энергоресурсов на ранней стадии стресс-реакции; глюкокортикоиды на более поздних стадиях стимули­руют образование углеводов (для энергетических целей) из расщепленных белков и свободных аминокислот.

При стрессе наряду с гиперактивацией системы гипоталамус — гипофиз — надпочечники, способствующей резкому повышению концентрации в крови катехоламинов и глюкокортикоидов, проис­ходит значительное увеличение концент­рации опиоидных пептидов (эндорфинов и энкефалинов), которые при стрессе мо­гут снижать болевую чувствительность.

Иммунокомпетентные клетки обла­дают рецепторами ко многим медиато­рам стресса: катехоламинам, серотонину, кортикостероидам, эндорфинам и др. Кортикостероиды на ранних стадиях стресса подавляют активность Т-супрессоров, тем самым оказывая иммуности­мулирующий эффект.

При чрезмерных стресс-нагрузках, когда функциональные и метаболичес­кие изменения от предыдущих воздей­ствий не успевают нормализоваться, возникают нарушения, вызываемые из­бытком катехоламинов, кортикостероидов и опиоидных пептидов:

уменьшение количества всех субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-киллеров, Т-супрессоров, Т-хелперов) и их функ­циональной активности;

нарушение соотношения Т-, В-лимфоцитов и макрофагов;

снижение функциональной актив­ности макрофагов;

подавление синтеза и секреции цитокинов (интерлейкинов, интерферонов и др.);

угнетение фагоцитоза;

активация антителозависимой цитотоксичности.

Уровень иммуноглобулинов при стрессе может сохраниться в пределах нормальных значений.

В большинстве случаен стрессорная реакция создает условия для развития вторичных иммунодефицитов, как пра­вило, сопровождающихся инфекцион­ной патологией и повышением риска возникновения злокачественных опухо­лей, аутоиммунных заболеваний.

Стрессовые воздействия на материн­ский организм повышают содержание в молоке стресс-гормонов и стресс-медиаторов, вызывая соответствующие из­менения в организме ребенка после приема молока.

Психоэмоциональный стресс может участвовать путем влияния на иммун­ную систему в развитии диффузного ток­сического зоба, сахарного диабета.

Прекращение стресса на определенном этапе может привести к восстанов­лению иммунных реакций.

Экологические иммунодефициты. Первичные, генетически детерминирован­ные, и вторичные иммунные дефициты, возникающие под влиянием факто­ров окружающей среды физической, химической или биологической природы, являются предметом изучения экологи­ческой иммунологии.

Под экологическим иммунодефици­том чаще понимают иммунные дефи­циты у человека и животных, вызван­ные прежде всего физическими и хими­ческими факторами, в том числе антро­погенного характера.

Иммунная система является исключительно сложной многокомпонентной системой, состоящей из быстро делящихся, находящихся на различных стадиях дифференцировки клеток, наиболее чувствительных к воздействию различных, в том числе антропогенных, факторов. В связи с этим иммунная система человека и животных может быть высокочувствительной индикаторной системой, чутко реагирующей на наличие в регионе экологически неблагоприятной ситуации и одновременно наиболее уязвимой к воздействию многих химических и физически факторов.

Среди химических веществ, влияющих на иммунную систему человека и животных, только пестицидов (хими­ческих средств защиты растений) ежегодно поступает в окружающую среду нашей планеты около 1 млн т. Даже кратковременный контакт с пестицида­ми группы фосфорорганических соединений сопровождается резким сниже­нием количества Т-хелперов, Т-супрессоров, функциональной активности естественных киллеров. При длительном контакте с хлор- и фосфорорганическими пестицидами происходят угнетение пролиферации и миграции стволовых кроветворных клеток, снижение ко­личества и функциональной активнос­ти Т-лимфоцитов, в меньшей степени В-лимфоцитов, угнетение кооперативного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов с макрофагами.

Чрезвычайно устойчивы во внешней среде полихлорциклические соединения типа диоксина (2, 3, 7, 8-тетрахлорди-бензопарадиоксин и др.), способные к кумуляции в организме и обладающие выраженными иммунотропным, канце­рогенным и эмбриотоксическим дейст­виями. Диоксины вызывают атрофию тимуса, супрессию биосинтеза мРНК, угнетение пролиферации клеток, и, как следствие, иммуносупрессорное влияние, главным образом воздействуя че­рез В-лимфоциты (снижение титра противоинфекционных и антитоксических антител).

Помимо пестицидов и диоксинов иммунодефицитные состояния могут вызывать многие средства бытовой хи­мии, побочные продукты промышленного производства (бензпирены, ди­оксиды азота, соли тяжелых метал­лов и др.), лекарственные препара­ты (кортикостероиды, иммуносупрессорные, противоопухолевые средства, ан­тибиотики и др.).

Независимо от химической природы первым патогенетическим звеном воздействия большинства химических фак­торов является мембраноповреждающий эффект, сопровождающийся нарушени­ем функции каскада митохондриальных и микросомальных элементов — оксигеназ, гидрогеназ, участвующих в детоксикации и элиминации патогенного агента. Затем следуют остальные про­цессы, реализуемые на клеточном, органном и организменном уровнях. При этом в основе патогенеза иммунологической недостаточности лежат механизмы, состоящие:

из затруднения захвата антигена фа­гоцитами вследствие прямого токсичес­кого действия химического фактора на клетки и угнетения гуморальных фак­торов естественной резистентности;

замедления обработки антигена и ухудшения передачи антигена в коопе­ративной клеточной системе макрофа­гами вследствие угнетения активности кислых гидролаз и изменения проница­емости лизосомных мембран;

ингибирования продукции антител вследствие угнетения биосинтеза бел­ков поступающими в организм анти­биотиками, диоксинами и др.

Иммунная система — одна из наибо­лее чувствительных систем организма и к действию ионизирующей радиации. Повышение радиационного фона воз­можно при локальных и особенно при крупных авариях на атомных электро­станциях, атомных двигательных уста­новках на морских судах, в космосе. Огромное количество радионуклидов было выброшено в атмосферу и выпало на земную поверхность в период испытаний атомного и ядерного оружия в 1945-1963 гг.

Под действием ионизирующего из­лучения подавляются как специфические факторы иммунитета (изменения ти­муса, костного мозга, селезенки, лимфоузлов, снижение функциональной активности Т- и В-лимфоцитов лимфопения), так и неспецифические факторы (подавление фагоцитарной активности лейкоцитов, гранулоцитопения, сни­жение общей бактерицидной активнос­ти сыворотки крови, других жидких сред организма, бактерицидной актив­ности крови, повышение проницаемости тканей, в частности эпителия дыха­тельных путей и желудочно-кишечного тракта в отношении различных антиге­нов, в том числе и микроорганизмов).

Снижение уровня общей резистент­ности организма проявляется в умень­шении минимальных инфицирующих доз микроорганизмов, увеличении чис­ла случаев с тяжелым клиническим течением инфекционной болезни, обострением латентных форм инфекций.

Повышенные дозы ионизирующей радиации приводят к дистрофии лимфоидных тканей, играющих важную роль в обеспечении иммунного ответа организма.

По степени радиочувствительности иммунокомпетентные клетки распола­гаются от наиболее радиочувствитель­ных к наименее радиочувствительным в следующем порядке: Т-супрессоры, Т-киллеры, В-клетки-предшественники, Т-хелперы, зрелые антителопродуцирующие клетки. Макрофаги (А-клетки), которые концентрируют антигены и служат местом взаимодействия Т- и В-клеток, относительно радиорезистентны. Они сохраняют свою способ­ность перерабатывать антиген даже при дозах до

100 Гр, однако взаимодействие Т-клеток с В-клетками нарушается уже при дозе 5 Гр.

Эпителиальные ткани относятся к наиболее чувствительным, действие на них ионизирующей радиации и угнета­ющих факторов химической природы, в том числе алкоголя и цитотоксических препаратов, подавляет их барьерную функцию, которая в нормальном состо­янии обеспечивается их морфологичес­кой структурой и бактерицидной актив­ностью. Это влечет за собой интенси­фикацию процессов инфильтрации ан­тигенов, в том числе микроорганизмов, во внутреннюю среду организма. Как механические, так и функциональные нарушения эпителиального покрова со­здают возможность для его колониза­ции патогенными и условно-патоген­ными микроорганизмами, их проник­новения в подслизистую оболочку и раз­вития патологического процесса. Осо­бенно важную роль при этом играет по­ражение эпителия тонкого кишечника и дыхательной системы. Увеличение проницаемости стенок кишечника ведет к интоксикации и заражению организма и в тяжелых случаях может при­вести к сепсису. Снижение защитной функции эпителия дыхательных путей, которая в норме обеспечивается рес­нитчатым и слизистым эпителием и бактерицидностью стенок дыхательных путей, ведет к интенсификации респи­раторных инфекционных заболеваний и нередко оборачивается бронхопневмо­ниями и пневмониями (в норме альве­олы легких абсолютно стерильны).

Снижение иммунитета при радиа­ционных воздействиях происходит при дозах более 2 Гр, хотя кратковремен­ные изменения обнаруживаются и при меньших доза. Ранние стадии иммуно­логической реакции, включающие про­цесс распознавания антигена, более радиочувствительны, чем поздние, включающие сам синтез антител.

Ряд факторов, имеющих различную природу, усиливает угнетающее дей­ствие друг друга на иммунную систему, наиболее яркий пример — появление в природе вируса иммунодефицита чело­века (ВИЧ) в сочетании с загрязнением окружающей среды диоксинами — хи­мическими веществами преимуществен­но антропогенного происхождения. ВИЧ вызывает иммунодефицит при СПИДе, поражая главным образом Т-хелперы. При воздействии ТХДД также происхо­дит уменьшение Т-хелперов, однако выраженность иммунного дефицита су­щественно меньше, чем при ВИЧ-инфекции. Однако ТХДД обладает спо­собностью стимулировать репродукцию ВИЧ-1 в зараженном организме. При этом значительно повышается уровень экспрессии вирусных белков, в 3-6 раз возрастает активность обратной транскриптазы, в 4—6 раз — вирусопродукция (Покровский А. Г. и др., 1990). Это было показано на первично инфицированной культуре клеток МТ-4 (ли­нии лимфоидных клеток человека, об­ладающих высокой чувствительностью к ВИЧ). Жизнеспособность клеток МТ-4 в этих условиях по сравнению с контрольными образцами (без ТХДД) не менялась, что свидетельствует, по мнению авторов, об отсутствии соб­ственно цитотоксического эффекта использованных доз препарата.

Тяжелые последствия наблюдаются при комбинированных радиационно термических поражениях, т. е. при сочетании лучевых поражений с термическими ожогами, при которых наблюдаете значительное угнетение как специфического иммунитета, так и неспецифических факторов защиты:

деструкция лимфоидных органов;

резкое снижение числа функционала но активных Т- и В-лимфоцитов;

резкое снижение числа и активности макрофагов;

прогрессивное снижение уровня ос­новных классов сывороточных иммуно­глобулинов;

прогрессирующая недостаточность барьерных функций эпителиальных тканей;

поступление в общую циркуляцию микроорганизмов как из ожоговой раны, так и со слизистых оболочек дыха­тельных путей и желудочно-кишечного тракта.

Организм пострадавшего при ком­бинированном поражении становится практически беззащитным перед ин­фекцией и токсическими продуктами различной природы.

Следовательно, при экологических иммунодефицитах, вызываемых различ­ными химическими и физическими факторами, поражаются прежде всего центральные органы иммунной систе­мы (костный мозг и тимус), в кото­рых наиболее интенсивно протекают процессы пролиферации и дифференцировки различных популяций Т- и В-лимфоцитов. При этом наиболее чув­ствительны к воздействию неблагопри­ятных факторов Т-супрессоры, затем В-лимфоциты, а при более продолжи­тельном воздействии фактора происхо­дит снижение количества и функцио­нальной активности Т-хелперов с даль­нейшей прогрессией нарушений им­мунной системы.

Последовательные изменения в ко­личестве и функциональной активности Т-супрессоров, В-лимфоцитов и Т-хелперов обусловливают стадийность изменений в иммунной системе при воздействии химических, физи­ческий и ряда биологических фак­торов на здоровый организм. Эта триада изменений является стереотипной реакцией иммунной системы на воздействие неблагоприятных факторов (Хаитов М. Р. и др., 1995).

Иммунодефициты, вызываемые лекарственными препаратами. Наиболее рас­пространенными лекарственными пре­паратами, угнетающими иммунную си­стему и вследствие этого ослабляющи­ми иммунные реакции, являются:

кортикостероидные гормоны (глюкокортикоиды);

антибиотики;

вещества, подавляющие пролиферативные процессы и биосинтез нуклеи­новых кислот, в том числе большинство противоопухолевых средств.

Применение глюкокортикоидов оказывает прямое влияние на миграцию и функции клеток, участвующих в иммунном ответе, а также существенно воздей­ствует на синтез цитокинов. При прямом действии глюкокортикоиды вызы­вают лимфо- и моноцитопению (сниже­ние соответственно числа циркулирую­щих лимфоцитов и моноцитов); повышение количества циркулирующих нейтрофилов за счет поступления зрелых клеток из костного мозга и задержки их в циркуляции с одновременным быст­рым и продолжительным падением чис­ла циркулирующих эозинофилов и базофилов. Глюкокортикоиды ингибируют активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов. Число Т-клеток падает больше, чем В-клеток, а среди Т-лимфоцитов субпопуляция клеток с СD⁺⁴-маркерами уменьшается больше, чем с CD8⁺. Т-клетки лишаются способности отвечать на ИЛ-1 синтезом ИЛ-2.

Кроме того, глюкокортикоиды ингибируют продукцию цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО_α ИФ_γ (путем ингибирования транскрипции генов или ускорения расщепления мРНК). Основным следствием этих эффектов является угнетение активности Т-клеток (в равной степени Т_х1 и Т_х2) и клеток моноцитарно-макрофагальной системы, что ведет, в свою очередь, к угнетению функции В-лимфоцитов (на ранних ста­диях созревания).

На зрелые В-лимфоциты глюкокортикоиды действуют слабо, однако при длительном введении высоких доз гор­монов снижается содержание в крови антител всех классов. В то же время глюкокортикоиды в лечебных дозах не влияют на хемотоксическую, фагоци­тарную и цитотоксическую активность полиморфно-ядерных лейкоцитов.

При использовании антибиотиков возможны побочные эффекты. В част­ности, применение антибиотиков мо­жет привести к исчезновению из орга­низма животных чувствительных к ним сапрофитных микроорганизмов. Вмес­то них в организме начинают размно­жаться более устойчивые к антибиоти­кам условно-патогенные бактерии и грибы, которые в определенных усло­виях могут вызывать вторичные инфек­ции. Кроме того, некоторые антибио­тики действуют непосредственно на клетки, участвующие в иммунном ответе, угнетая продукцию цитокинов и антител (актиномицины, пуромицин, стрептомицин, левомицетин, циклоспо­рин и др.). В частности, актиномици­ны угнетают транскрипцию мРНК, синтез антител, особенно при введении за 4—8 ч до инъекции антигена. Многие антибиотики, угнетающие пролифера­цию лимфоидных клеток, обладают ингибирующим действием и на другие быстропролифирирующие ткани, в том числе на опухолевые, и используются в качестве противоопухолевых препа­ратов (актиномицин Д, андриамицин, блеомицин, рубомицин, метотрексат, циклорасфан, циторабин, проспидин, азатиоприн, циклоспарин и др.). Неко­торые из них в настоящее время ис­пользуются при лечении аутоиммунных заболеваний (метотрексат, циклофосфан, цитарабин, проспидин), другие — для подавления иммунного ответа при трансплантации органов и тканей (азатиоприн, циклоспорин).

Наиболее широкое распростране­ние получил циклоспорин — антибиотик, выделенный из некоторых видов грибов, состоящий из 11 аминокислотных остатков. Циклоспорин избира­тельно изменяет функции лимфоцитов путем обратимого подавления образо­вания и секреции лимфокинов (ИЛ-2 и фактора роста Т-клеток), а также их связывания со специфическими рецеп­торами, в результате чего происходит подавление пролиферации и дифференцировки Т-клеток, участвующих в отторжении трансплантанта.

Антиопухолевым и одновременно угнетаюшим иммунный ответ действием обладают антиметаболиты, конкуриру­ющие с естественными метаболитами: 6-меркапторурин (аналог пуриновых ос­нований), 5-фторудацил и 5-бромуранил (аналоги пиримидиновых оснований), которые, включаясь в нуклеиновые кис­лоты вместо пуриновых и пиримидино­вых оснований, инактивируют нуклеиновые кислоты. Антиметаболит мето-трексат — аналог фолиевой кислоты, включаясь вместо нее в состав фермен­тов, нарушает синтез пуриновых и пиримидиновых оснований.

Иммунодефицитные состояния у жи­вотных также вызывают некоторые ал­калоиды [розевин (винбластин), конхамин, колхицин (угнетают лейко- и лимфопоэз)] и алкилирующие препараты (нитрозолметилмочевина, циклофосфан, хлорбутан, сарколизин), которые обра­зуют ковалентные связи со структурами ДНК (пуринами, пиримидинами), бло­кируя ее функции.

Последствиями вторичных иммунодефицитов, возникающих под влияни­ем физических и химических факторов, могут быть:

генетические повреждения в органах и тканях;

наследственные мутации;

возникновение злокачественных опухолей;

развитие аутоиммунной патологии;

развитие инфекционных заболеваний.

Одним их распространенных и опас­ных осложнений, возникающих в орга­низме при наличии иммунодефицитных состояний, является сепсис, при котором в условиях нарушения реак­тивности организма происходит посто­янное или периодическое проникнове­ние в кровяное русло различных мик­роорганизмов и их токсинов из местно­го очага инфекции.

Возбудителями сепсиса могут быть различные микроорганизмы, однако до­минирующими из них являются стреп­тококки, стафилококки, пневмококки, менингококки, синегнойная и кишеч­ная палочки, клебсиелла, протей, неспорообразующие аэробы и др. (Шевченко Ю.Л., Шихвердиев Н. Н., 2000).

Развитию сепсиса способствуют ме­ханические и термические повреждения тканей, в том числе оперативные вме­шательства, усиливающие иммуносупрессию, а также бактериальная загряз­ненность с инфицированием повреж­денных тканей вирулентными микро­организмами.

При достаточной выраженности иммунодефицитного состояния и наруше­ний барьерных свойств покровных тка­ней микроорганизмы могут получить практически полную свободу роста и размножения.

При массивных нагноениях мягких тканей, в том числе миндалин, возбуди­тель поступает непосредственно в кро­воток, и поэтому вследствие блокирова­ния рецепторов иммунокомпетситмых клеток и связывания циркулирующих антител сепсис развивается быстро и при наличии патогенных бактерий мо­жет завершиться летально.

Развитие сепсиса возможно и за счет возбудителей, являющихся представи­телями условно-патогенной микрофло­ры, которые обитают на кожных покро­вах и слизистых оболочках (сапрофит­ные штаммы стафилококка, различные типы стрептококка, кишечная флора и пр.) и приобретают в условиях иммуно­дефицита и дефектов эпителиальных барьеров возможность беспрепятствен­ного проникновения во внутреннюю среду организма, размножения и диссеминации в нем.

Септический процесс характеризу­ется быстрым развитием, размножени­ем микроорганизмов высокими темпа­ми, опережающими специфический им­мунный ответ. В эффекторные процес­сы борьбы с инфекцией вовлекаются преимущественно В-система иммуни­тета и факторы неспецифической за­щиты. В начальный период развития сепсиса возможна повышенная продук­ция как антител класса IgM, так и более высокоспецифичных антител класса IgG. При неблагоприятном течении септи­ческого процесса в организме наступа­ют угнетение регуляторных и биосинте­тических механизмов антителогенеза, существенное снижение синтеза IgM и FgG, ослабление фагоцитоза в очагах воспаления («септический иммуноде­фицит»). В периферической крови воз­можны лимфопения нейтрофильный лейкоцитоз, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов и их тропности к почечной ткани, эндокар­ду, эндотелию сосудов.

Следовательно, отличительной чер­той сепсиса как патологии является не­способность организма вследствие де­компенсации иммунной системы к отграничению инфекционного очага и сдерживанию размножения циркулиру­ющих в крови микроорганизмов, что ведет к тяжелой микробной интокси­кации, повсеместному возникновению метастатических гнойных очагов и в наиболее тяжелых случаях — к фатальному исходу

Дата добавления: 2015-07-13