М-холіноміметики

М-холінергічні засоби.

Препарати

Прозерин (Ргозегіпигп) - ампули по 1 мл 0,05 % розчину; таблетки по 0,015 г,

Піридостигміну бромід (РугісІО5Іі§тіпі Ьготісіит) - ампули по 1 мл 0.5 % розчину, драже по 0,06 г.

Галантаміну гідробромід (ОаіапНіатіпі НусігоЬготісіит) - ампули по 1 мл 0,1 %, 0,25 %."О,5 % і 1 % розчину.

Фосфакол (РпозрЬасоіит) - очні краплі 0,02 %, 0.013 % розчину.

Дипіроксим Фірігохітит) - ампули по 1 мл 15 % розчину.

Алоксим (АІІохітит) - ампули по 0,075 г ліофілізованого порошку.

Амізил (Атігуїит) - таблетки по 0,001 г, 0,002 г.

М-холіноміметики - це засоби, які збуджують М-холінорецептори, що при­зводить до змін функції тих органів і систем, які іннервуються холінергічними нервами. До них належать препарати пілокарпіну гідрохлорид і ацеклідин.

Пілокарпіну гідрохлорид є алкалоїдом, який отримують з тропічної рос­лини Рііосагриз ЛаЬогапсіі. При закапуванні в кон'юнктиючий мішок пілокарпін збуджує М-холінорецептори колового м'яза райдужки (т. зрКіпсіег риріііае). При цьому виникає міоз, покращується відтік внутрішньоочної рідини і знижу­ється внутрішньоочний тиск. При збудженні М-холінорецепторів війчастого м'я­за (гп. сіііагіз) розвивається спазм акомодації - око встановлюється на бачення близьких предметів. Міоз після закапування препарату зберігається протягом 3-25 годин, спазм акомодації - 2 год. Препарат використовують для лікування глаукоми. В офтальмології його також призначають для покращання трофіки ока при тромбозі центральної вени сітківки, гострій непрохідності артерій сіткі­вки, атрофії зорового нерва. Лікуюча дія препарату у цих випадках зв'язана з його здатністю розширювати судини, зменшуючи площу ураження. Системна дія препарату не використовується внаслідок його високої токсичності. Най­більш небезпечним проявом отруєння пілокарпіном є набряк легень.

Ацеклідин при введенні в кон'юнктиючий мішок збуджує М-холіноре­цептори колового та циліарного м'язів, що супроводжується розвитком міо-зу, зниженням внутрішньоочного тиску, виникненням спазму акомодації. Ефекти, викликані ацеклідином, зберігаються протягом 6 і більше годин. Тому при лікуванні глаукоми його закапують у кон'юнктиючий мішок 3-4 рази на добу. При підшкірному введенні препарату підвищується тонус і скоротлива активність кишечника, сечового міхура, матки. Ця його властивість використовується для профілактики і лікування післяопераційної атонії шлу­нка, кишечника, сечового міхура. Іноді ацеклідин застосовують для зупинки післяпологових маткових кровотеч. Препарат протипоказаний при бронхіа­льній астмі, вагітності, стенокардії тощо.

Гостре отруєння речовинами М-холіноміметичної дії може виникати вна­слідок їх передозування або ж при вживанні грибів з родини ІпосіЬе, які містять велику кількість алкалоїдів цієї групи. У мухоморах (Атапііа тизсагіа) кількість мускарину є значно меншою. Клінічна картина проявляється симп­томами різкого збудження М-холінорецепторів. У хворого розвивається діа­рея, спостерігається біль у животі, звуження зіниць, підвищення слиновиді­лення, утруднення дихання внаслідок спазму бронхів, сплутаність свідомос­ті, судоми, коматозний стан. При цьому здійснюють заходи з очищення організму від отрути. Внутрішньовенно вводять 0,1 % розчин атропіну суль­фату - по 2 мл ко?лні 10 хв, до появи сухості в роті і розширення зіниць. Проводять симптоматичне лікування.

. М-холіноблокатори

М-холіноблокатори - це лікарські засоби, які, зв'язуючись з М-холіноре-цепторами, перешкоджають їх взаємодії з ацетилхоліном. У результаті відбу­вається блокада проведення імпульсів по холінергічних нервах до внутрішніх органів. При цьому вплив адренергічної іннервації зберігається. Тому фарма-кодинаміка М-холіноблокаторів є ідентичною дії адренергічної іннервації на ці органи.

Крім постсинаптичних М-холінорецепторів, М-холіноблокатори зв'язують­ся із рецепторами, розміщеними на пресинаптичних закінченнях холінергіч­них та адренергічних нервових волокон. Наслідком цієї блокади є стимулю­вання виділення відповідно ацетилхоліну та норадреналіну. Спорідненість пресинаптичних рецепторів до М-холіноблокаторів є вищою, ніж постсинап­тичних. Практичне значення де може мати при застосуванні препаратів у невеликих дозах, які ще не блокують постсинаптичні структури, що призве­де до спотворення фармакодинамічних ефектів. Тому препарати даної групи необхідно призначати у повній терапевтичній дозі.

До М-холіноблокаторів належать атропіну сульфат, платифіліну гідрота-ртрат, скополаміну гідробромід, метацин, препарати беладони, пірензепіну дигідрохлорид, іпратропію бромід.

При закапуванні в око М-холіноблокаторів виникає блокада М-холіно­рецепторів т. зрЬіпсіег риріііае, який розслаблюється; на цьому фоні функ­ція т. сіііаіаіог риріііае (м'яза, що має радіальне спрямування волокон), який іннервується симпатичною нервовою системою, зберігається. Тому настає сильне розширення зіниці - мідріаз.

Внаслідок мідріазу перекриваються фонтанові простори і шлемів канал, погіршується відтік внутрішньоочної рідини і підвищується внутрішньоочний тиск.

Блокада М-холінорецепторів т. сіііагіз призводить до розслаблення цьо­го м'яза, внаслідок чого ціннова зв'язка і капсула кришталика натягуються, він сплощується, стає менш опуклим. В результаті його заломлююча сила зменшується, око встановлюється на бачення далеких предметів. Цей стан називається паралічем акомодації - циклоплегією. Мідріаз і циклоплегія, які викликані атропіном при його місцевому застосуванні, зберігаються протя­гом 7-11 днів (мідріаз виникає через 30-40 хв після закапування, циклопле­гія - через 1-3 год).

Інші препарати цієї групи теж мають такі ефекти, але не настільки три­валі. Так, гоматропін викликає максимальний мідріаз через 40-60 хв, але він, так само як і параліч акомодації, зникає через 1-2 дні. При застосуванні платифіліну мідріаз і циклоплегія зберігаються протягом 5-6 год.

Атропін й інші препарати цієї групи знижують функцію залоз зовніш­ньої секреції, за винятком молочних. Під їх впливом блокується секреція залоз, яка викликається збудженням парасимпатичного відділу вегетативної

нервової системи: зменшується кількість слини, з являється сухість у носі, роті, глотці; пригнічується продукція бронхіального секрету, він стає в'яз­ким. Значною мірою пригнічується потовиділення, знижується голодна сек­реція в шлунку. В той же час атропін мало впливає на секрецію підшлунко­вої залози, кишкових залоз, жовчі, тому що їхня секреція значно більше залежить від гуморальних факторів. Вплив атропіну на секрецію травних залоз докладно вивчався в лабораторії І.П. Павлова, де встановлено, що пре­парат переважно діє на нервову регуляцію цього процесу і не впливає на гуморальну регуляцію. Платифілін, на відміну від атропіну, меншою мірою пригнічує секреторну активність залоз.

М-холіноблокатори знижують тонус і знімають спазм гладенької муску­латури шлунково-кишкового тракту, бронхів, жовчо- і сечовивідних шляхів, матки. Бронхолітична дія атропіну проявляється при спазмах, які викликані підвищеним тонусом п.уа§и5 або холіноміметиками. В той же час при брон-хоспазмах, викликаних гістаміном або іншими біогенними амінами, М-холі­ноблокатори майже не діють.

Вплив атропіну на кишечник складається з двох ефектів: зниження сти­мулюючого впливу блукаючого нерва, з одного боку, і стимуляція ауербахів-ського сплетення - з іншого. При посилених моториці і тонусі кишечника атропін їх зменшує, при зниженій перистальтиці ефект може бути протилеж­ним (хоча ця остання властивість ніколи не використовується).

Терапевтичні дози атропіну знижують тонус м'яза-виштовхувача сечі (т. сіеішзог уезісае) сечового міхура і підвищують тонус трикутного сфінкте­ра. При цьому може виникати затримка сечі.

Платифілін блокує переважно М-холінорецептори гладенької мускула­тури, менше, ніж атропін, впливає на секрецію залоз, діяльність серця. Крім того, він має міотропну спазмолітичну дію (подібно до папаверину). Саме тому цей препарат особливо показаний при спазмах гладенької мускулатури.

М-холіноблокатори припиняють передачу гальмівних імпульсів з блука­ючого нерва на серце, тому викликають тахікардію, підвищення провідності імпульсів по провідній системі серця. Ступінь цього прискорення залежить від тонусу серцевих гілок блукаючого нерва. В собаки, також у людини, серце постійно знаходиться під його впливом. М-холіноблокатори усувають цей вплив і викликають різке прискорення серцевих скорочень (на 30-40 ударів за хвилину). Якщо ж атропін ввести кролику, в якого постійно відмі­чається тахікардія, прискорення скорочень серця не буде.

Таким чином, ефект атропіну (М-холіноблокаторів) залежить від тонусу парасимпатичної іннервації. Вплив М-холіноблокаторів на артеріальний тиск залежить від стану хворого. На нормальний артеріальний тиск вони не впли­вають, але при зниженні артеріального тиску (шок, колапс) можуть сприяти деякому його підвищенню. Ефект пов'язаний із прискоренням вивільнення катехоламінів із закінчень симпатичних нервів і мозкової речовини наднир­кових залоз (зняття гальмівних пресинаптичних впливів). Токсичні дози атропіну викликають розширення дрібних судин шкіри (так зване "атропінове почервоніння шкіри обличчя") внаслідок вивільнення гістаміну та гіпотен­зію, пов'язану з пригніченням судинорухових центрів.

Платифілін вже в терапевтичних дозах пригнічує судинорухові центри. Крім того, як зазначено вище, має пряму міотропну дію. Тому він розширює периферичні судини і знижує артеріальний тиск.

З групи М-холіноблокаторів проникають через ГЕБ і впливають на ЦНС алкалоїди атропін, скополамін, платифілін, не проникає - синтетичний пре­парат метацин.

Атропін має центральні холінолітичні властивості, в зв'язку з чим змен­шує тремтіння та м'язову ригідність у хворих на паркінсонізм. Але ця власти­вість атропіну не використовується, тому що він має багато побічних ефектів за рахунок периферичної холіноблокуючої дії. У великих дозах атропін стиму­лює кору головного мозку, тому може викликати рухове та психічне збуджен­ня, сильний неспокій, судоми, галюцинації. У терапевтичних дозах він збу­джує дихання, при збільшенні дози може, навпаки, викликати його параліч.

Скополамін діє на центральну нервову систему протилежним чином. Він проявляє седативний ефект: зменшує рухову активність, викликає сон, який продовжується 1-2 год (без сновидінь, зі скороченням фази швидкого сну). Скополамін також ефективний при морській та повітряній хворобах, що пов'язане з його впливом на вестибулярний апарат.

Периферичні М-холінорецептори в різних тканинах мають неоднакову чутливість до атропіну й інших препаратів цієї групи. Найшвидше під впливом атропіну знижується секреція слинних, бронхіальних, потових залоз. Розши­рення зіниці, розслаблення війчастого м'яза, посилення серцевих скорочень виникають під впливом великих доз препарату. Ще більші дози атропіну зни­жують тонус гладенької мускулатури сечового міхура, кишок, бронхів. Секре­цію ж та скорочення шлунка атропін блокує лише в дозах, близьких до токси­чних. Як уже відмічалось, найбільшу спазмолітичну активність, особливо від­носно гладеньких м'язів шлунково-кишкового тракту, має платифілін.

Показання до застосування М-холіноблокаторів виходять із вищевказа­них особливостей фармакодинаміки. В клініці очних хвороб вони використо­вуються для розширення зіниці при дослідженні очного дна: 0,5 %, 1 % розчин атропіну, 0,25 % розчин скополаміну, 0,25 %-0,5 %-1 % розчин гоматропіну, 1 %, 2 % розчин платифіліну. Ці ж препарати застосовують для дослідження аномалій рефракції. Вони показані при гострих запальних процесах райдужки, рогівки й інших тканин ока (при іриті, іридоцикліті, кератиті та ін.), травмах ока. При цьому атропін забезпечує функціональний спокій ока ("іммобілізуюча пов'язка"), тому патологічний процес швидше минає. Ці препарати також використовують для профілактики утворення зрощень між райдужкою та рогівкою, райдужкою та передньою поверхнею кришталика, що може бути при запальних процесах або травмах. Якщо зро­щення вже утворилися, рекомендують по черзі закапувати в око антихолінестеразний засіб та М-холіноблокатор; при цьому райдужка буде весь час рухатися, що може сприяти зникненню зрощень. В усіх цих випадках з ліку­ючою метою найбільш доцільно застосовувати атропін як мідріатик, що довго діє. Для діагностики краще застосувати засоби, які діють недовго (платифі-лін, гоматропін, скополамін).

М-холіноблокатори використовують для зняття спазмів гладенької мус­кулатури внутрішніх органів та зменшення болю, який виникає внаслідок спазму: при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, при спас­тичних скороченнях кишечника, які виникають при дискінезіях шлунково-кишкового тракту, при ентеритах, колітах, для купірування печінкової та ниркової кольки, хронічній інтоксикації свинцем (при свинцевій кольці), при спастичних закрепах. Разом із місцевоанестезуючими засобами їх признача­ють у свічках при спастичних скороченнях прямої кишки, при геморої та тріщинах заднього проходу. У перелічених випадках можна застосувати всі препарати, але найбільш доцільно платифілін. При виразковій хворобі шлун­ка та дванадцятипалої кишки широко використовують селективний блокатор М^холінорецепторів слизової оболонки шлунка пірензепіну дигідрохлорид (стор. 346). При циститі (запалення сечового міхура) М-холіноблокатори використовують для зменшення болю та зниження частоти сечовипускання. Показані також для лікування нічного нетримання сечі у дітей.

Для зняття спазму бронхів М-холінолітики доцільно застосовувати тоді, коли цей спазм пов'язаний з підвищеною чутливістю бронхіальної мускула­тури до холінергічних впливів, наприклад після перенесеного грипу, при хро­нічних бронхітах. При атопічній бронхіальній астмі ефект атропіну незнач­ний (у цій ситуації спазм бронхів є наслідком вивільнення біологічно актив­них речовин). Крім того, атропін зменшує секрецію бронхіального слизу, підвищує його в'язкість. А при цій хворобі секрет і без того в'язкий, його відхаркування утруднене. Для включення в комплексну терапію бронхіаль­ної астми можна рекомендувати платифілін, який менше впливає на секре­цію, М-холіноблокатор селективної дії іпратропію бромід (стор. 130).

Для зняття спазмів судин (при гіпертонічній хворобі, стенокардії, спаз­мах судин головного мозку) М-холіноблокатори не використовують. Іноді атропін призначають для діагностики та лікування атріовентрикулярної бло­кади функціонального походження (пов'язаної з підвищеним тонусом блука­ючого нерва) - так звана атропінова проба. Якщо після введення атропіну атріовентрикулярна блокада зникає, це означає, що вона мала функціональ­ний характер, тобто була пов'язана з підвищенням тонусу блукаючого нерва.

В анестезіології М-холіноблокатори (атропін, скополамін, метацин) ви­користовують перед наркозом для попередження бронхо- та ларингоспазму, зупинки серця, обмеження секреції слинних та бронхіальних залоз (для про­філактики аспірації слини, слизу та післяопераційних ателектатичних пнев­моній), зменшення інших рефлекторних реакцій та побічних явищ, що вини­кають внаслідок збудження блукаючого нерва. Якщо для премедикації вико- ристовують скополамін, то він, крім цієї дії, за рахунок пригнічуючого впливу на ЦНС потенціює дію наркозних засобів. Застосування метацину для премедикації теж вигідніше, ніж атропіну, тому що він не проникає через гематоофтальмічний бар'єр і майже не розширює зіниці (під час наркозу анестезіолог може за змінами діаметра зіниці стежити за глибиною наркозу). Метацин, порівняно з атропіном, менше впливає на діяльність серця і значно сильніший за бронхолітичною дією.

При отруєнні холіноміметиками та фосфорорганічними речовинами ви­користовують атропін. Його вводять внутрішньовенно у вигляді 0,1 % розчи­ну по 2 і більше мілілітрів (2 мг) з інтервалом в 5-10 хв. В літературі описані випадки, коли в перші 24 год гострого отруєння вводили декілька сот мілігра­мів атропіну. Під час його введення треба стежити за слиновиділенням (про­філактика передозування препарату), за пульсом (частота його не повинна бути більшою ніж 120 за 1 хв). Короткочасно може зникати міоз.

При морській, повітряній хворобах, при хворобі Меньєра, для профілак­тики загойдування використовують скополамін (0,5-1 мг всередину) або аерон (гіосціамін камфорнокислий + скополамін камфорнокислий).

Побічні явища при застосуванні М-холіноблокаторів пов'язані з їх М-холіноблокуючим ефектом. Виникає сухість слизових (рота, глотки, гортані), що призводить до розладів ковтання, появи захриплості. Характерний розви­ток тахікардії. Може виникати підвищення внутрішньоочного тиску, в людей після 40 років атропін може спровокувати гострий напад глаукоми. М-холі-ноблокатори спричиняють атонію кишечника, запор, зниження тонусу сечо­вого міхура та затримку сечі. Останнє особливо небезпечно при інфекції сечовивідних шляхів. При їх призначенні відбувається зниження тепловідда­чі за рахунок порушення потовиділення, що може призвести до підвищення температури тіла, особливо у дітей, при зневодненні, в жарку пору року. У хворих на бронхіальну астму, як уже зазначалося, вони можуть спровокува­ти утворення бронхіальних пробок (зменшення секреції бронхіальних залоз), які погано відхаркуються.

М-холіноблокатори абсолютно протипоказані при глаукомі.

Атропін є алкалоїдом, який міститься у беладоні (Аігора Ьеііасіоппа Ь.), блекоті (Нуозсуатиз пі^ег Ь.), скополії (Зсороііа сагпіоііса Ь.), дурмані ФаШга зїгатопшт Ь.). Випускається у вигляді атропіну сульфату. При закапу­ванні препарату в око відбувається блокада М-холінорецепторів колового м'яза райдужки. М'яз розслаблюється, внаслідок чого настає сильне розши­рення зіниці. При цьому погіршується відтік внутрішньоочної рідини і підви­щується внутрішньоочний тиск. У результаті блокади М-холінорецепторів війчастого м'яза відбувається його розслаблення - око встановлюється на бачення далеких предметів (циклошіегія). Атропін викликає зниження фун­кції залоз зовнішньої секреції - слинних, потових, бронхіальних, залоз шлу­нка, кишечника. При введенні препарату знижується тонус і знімається спазм гладенької мускулатури шлунково-кишкового тракту, бронхів, жовчо- і сечовивідних шляхів, матки. Припинення передачі гальмівних імпульсів з блука­ючого нерва на серце спричинює тахікардію.

Платифіліну гідротартрат меншою мірою, ніж атропін, знижує секре­торну активність залоз і впливає на діяльність серця. Він блокує переважно М-холінорецептори гладенької мускулатури, у зв'язку з чим усуває її спазми. У цьому ефекті відіграє також роль пряма міотропна спазмолітична дія пре­парату. Він має здатність проникати через гематоенцефалічний бар'єр і при­гнічувати судиноруховий центр.

Скополаміну гідробромід впливає на око і секрецію залоз сильніше, ніж атропін, але тривалість його дії в 2-3 рази менша. Проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, препарат викликає седативний ефект та корот­кочасний сон. Має здатність пригнічувати ядра вестибулярного апарату, в зв'язку з чим ефективний при морській та повітряній хворобах.

Метацин за впливом на м'язи бронхів, секрецію слинних і бронхіальних залоз переважає атропін, менше викликає тахікардію. Препарат не проникає через гематоенцефалічний бар'єр, тому не впливає на центральну нервову систему, не викликає мідріаз і порушення акомодації.

Екстракт беладони сухий (густий) містить суму алкалоїдів беладони, що мають М-холіноблокуючу дію. "Веііа сіоппа" в перекладі означає "прекрасна жінка". Назва походить із тих далеких часів, коли італійки закапували собі в очі витяжки з цієї рослини, щоб розширились зіниці і очі стали більш глибо­кими, привабливими. Екстракт беладони та інші лікарські препарати з цієї рослини використовують як спазмолітичні засоби при виразковій хворобі шлунка, жовчнокам'яній, сечокам'яній хворобі, при спазмах гладких м'язів іншої етіології. Разова доза екстрактів беладони: 0,01-0,02 г - для прийому всередину, 0,02-0,04 г - у свічках. Препарати беладони входять до складу багатьох комбінованих форм: Зоіиіап, таблетки "ВесагЬоп", "Ве11а5ІЬезіп", "Веііазроп", "Везаіоіит", свічки "Веіпіоіит", "Апизоіит" тощо.

Іпратропію бромід (атровент) - специфічний блокатор М-холінорецеп-торів бронхів. Проявляє бронхолітичну дію. Ефективний при обструктивних захворюваннях легень, які супроводжуються збільшенням холінергічного впливу.

Атровент використовують інгаляційно. Дія проявляється через 5 хв, до­сягає максимального рівня через 30-60 хв, триває до 8 год.

Препарат застосовують для лікування бронхіальної астми, особливо у хворих, яким протипоказані адреноміметики, зокрема при серцево-судинній патології. При хронічному обструктивному бронхіті ефективність іпратропію броміду переважає дію адренергічних засобів. Призначають атровент по 1-2 дози аерозолю (або по 4-8 крапель розчину для інгаляції, або по 1 капсулі для інгаляції) 3-5 разів на добу. Для зменшення ринореї при ринітах (алергі­чного та інфекційного походження) препарат може бути використаний у ви­гляді назального аерозолю (0,03 %).

Іпратропію бромід не має системної дії. Зрідка спостерігається сухість у роті як прояв місцевої дії препарату. При попаданні в очі може викликати легкі, скороминучі розлади акомодації (недопустиме його попадання в очі у хворих на глаукому).

Спеціальний комбінований препарат беродуал містить атровент у поєд­нанні з адреноміметиком фенотеролом.

Гостре отруєння М-холіноблокаторами може розвиватись при передо­зуванні відповідних препаратів, при вживанні дітьми рослин, що містять алкало­їди цієї групи. У клінічній картині отруєння на перший план виступає симп­томатика психічного збудження, так званий "атропіновий психоз". Він про­являється маренням, галюцинаціями, дезорієнтацією, руховою активністю. Картина може бути настільки яскравою, що хворого помилково госпіталізу­ють у психіатричну клініку. Спостерігаються також почервоніння і сухість шкіри, підвищення температури тіла (внаслідок блокади потовиділення). Сухість слизових спричинює розлади ковтання (дисфагія), мови (дизартрія, захриплість). Спостерігаються сильна спрага, різке розширення зіниць із виникненням світлобоязні (фотофобія). Порушується зір (параліч акомода­ції). Характерні тахікардія, атонія кишечника, затримка сечі. Початкова ста­дія збудження швидко переходить у фазу пригнічення. Смерть настає від паралічу дихального центру. Для видалення отрути з організму використову­ють промивання шлунка 0,5 % розчином таніну, призначають проносні, сор­бенти, проводять форсований діурез. Як антагоністи застосовують антихолін-естеразні засоби: повторне введення прозерину, галантаміну гідроброміду до отримання симптомів зникнення блокади М-холінорецепторів. Для зняття психомоторного збудження вводять аміназин, сибазон, барбітурати. Тахікар­дію знімають анаприліном. Для полегшення фотофобії хворого поміщають у затемнену кімнату. Для зниження температури тіла його обкладають грілка­ми з льодом. При сильному пригніченні дихання налагоджують штучне ди­хання з інгаляцією кисню.

Дата добавления: 2014-01-04