Саркоидоз

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент
БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж
ВГЛУ - внутригрудные лимфатические узлы
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ВТС - видеоторакоскопия
ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа
ГКС - глюкокортикостероиды
ЖБАЛ - жидкость, полученная при бронхоальвеолярном лаваже
ЖЕЛ - жизненная ёмкость лёгких
ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды
ИНФ - интерферон
КЖ - качество жизни
КЖСЗ - качество жизни, связанное со здоровьем
КС - кортикостероиды
ЛСН - лёгочно-сердечная недостаточность
мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота
МРТ - магнито-резонансная томография
НПВС - нестероидные противовоспалительные средства
ОГК - органы грудной клетки
ОО - остаточный объём
ОЕЛ - общая ёмкость лёгких
ОФВ1 - объём форсированного выдоха за 1 секунду
ПОС - пиковая объёмная скорость выдоха
ПТД - противотуберкулёзный диспансер
ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография
РКТ - рентгеновская компьютерная томография
РРО - Российское респираторное общество
СКС - системные глюкокортикостероиды
СПИД - синдром приобретённого иммунодефицита
ТЭЛА - тромбоэмболия лёгочной артерии
ФВД - функция внешнего дыхания
ФЖЕЛ - форсированная жизненная ёмкость лёгких
ФНО-альфа - фактор некроза опухоли альфа (TNF-a)
ЦНС - центральная нервная система

ATS - Американское торакальное общество
BTS - Британское торакальное общество
DLco - диффузионная способность лёгких
EBI3 - индуцированный вирусом Эпштейн-Бара ген 3
ERK (MAP) - протеинкиназы, активируемые митогенами
ERS - Европейское респираторное общество
GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
HAART - высокоактивная антиретровирусная терапия
HLA - человеческий лейкоцитарный антиген
Ig - иммуноглобулин
IFN - интерферон
IL - интерлейкин
IL-1ra - рецепторный антагонист IL-1
JNK - c-Jun N-терминальные (концевые) киназы
MCP-1 - макрофагальный хемоаттрактантный протеин -1
MIP-1 - макрофагальный протеин воспаления-1
NFkВ - ядерный фактор каппа В
PPD - очищенный туберкулин
R - рецептор
RANTES (Regulated on activation, normal T-cell expressed or secreted) - хемокин, регулирующий активацию нормально экспрессирующей или секретирующей T-клетки.
SGRQ - вопросник оценки качества жизни госпиталя Святого Георгия.
sICAM-1 - межклеточная молекула адгезии -1.
sTNF-aR - растворимые рецепторы к TNF-
TGF-b - трансформирующий фактор роста бета
TNF-a (TNF-альфа) - фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)
VLA-1 (very late antigen-1) - очень поздний антиген 1.

Определение и классификация. Саркоидоз является системным воспалительным заболеванием неизвестной природы, характеризующимся образованием в различных органах и тканях неказеифицирующихся гранулём. Саркоидоз - болезнь неизвестной природы, клинические признаки её многообразны, а отсутствие специфических диагностических подходов может затруднять диагностику. Причина саркоидоза остаётся неизвестной, но различия в проявлениях этого заболевания допускают предположение о том, что саркоидоз имеет более чем одну причину, что может способствовать различным вариантам течения болезни.

В настоящее время саркоидоз органов грудной клетки разделяют на 5 стадий (от 0 до IV). Именно эта классификация применяется в большинстве зарубежных и части отечественных работ в течение последних 10 лет и включена в международное соглашение:

Стадия	Рентгенологическая картина	Частота
СТАДИЯ 0	Нет изменений на рентгенограмме органов грудной клетки.	5%
СТАДИЯ I	Увеличение внутригрудных лимфатических узлов; изменений в лёгочной ткани нет.	50%
СТАДИЯ II	Увеличение внутригрудных лимфатических узлов; изменения лёгочной ткани.	30%
СТАДИЯ III	Изменения легочной ткани без увеличения внутригрудных лимфатических узлов.	15%
СТАДИЯ IV	Необратимый фиброз легких.	20%

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра саркоидоз отнесен к классу болезней крови, кроветворных органов и иммунных нарушений:

МКБ-10:

D50-D89 КЛАСС III. Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм D86 Саркоидоз D86.0 Саркоидоз лёгких D86.1 Саркоидоз лимфатических узлов. D86.2 Саркоидоз легких с саркоидозом лимфатических узлов D86.3 Саркоидоз кожи D86.8 Саркоидоз других уточнённых и комбинированных локализаций Иридоциклит при саркоидозе +(H22.1*) Множественные параличи черепных нервов при саркоидозе +(G53.2*) Саркоидная (ый): артропатия + (M14.8*) миокардит + (I41.8*) миозит + (M63.3*) D86.9 Саркоидоз неуточнённый.

Полиорганность поражения и несовершенство локальных классификаций отражает деление саркоидоза по тяжести течения, предложенная американскими авторами:

Тип течения	Тяжесть течения	Клинические проявления
Острый	Легкое	Узловатая эритема, передний увеит,макуло-папулёзные изменения кожи
Средней тяжести	Одышка при ЖЕЛ>60% от должной Гиперкальциемия Паралич Белла
Тяжелое	Гиперкальциемия в сочетании с почечной недостаточностью Рестриктивные нарушения при ЖЕЛ<60% должной Гиперспленизм
Хронический	Легкое	Поражения кожи (не лица)
Средней тяжести	Кистозные изменения костей рук Lupus pernio
Тяжелое	Хроническое лёгочное сердце Саркоидная кардиомиопатия Неврологические проявления (без паралича Белла)
Рефрактерный	От среднего до тяжелого	Рефрактерная к лечению миокардиопатия Дыхательная недостаточность Неврологические нарушения, рефрактерные к лечению кортикостероидами

Эпидемиология саркоидоза. Выявление саркоидоза тесно связано с уровнем знаний врачей о признаках этой болезни, поскольку саркоидоз принято считать ''великим имитатором''. Внутригрудные формы заболевания чаще всего выявляют при флюорографическом и рентгенологическом обследовании, после которого пациент сразу направляется к фтизиатру (для исключения туберкулёза) и/или к пульмонологу - для дополнительного обследования и наблюдения. При обращении с жалобами чаще выявляют суставные, кожные, глазные, неврологические, реже - другие проявления саркоидоза. Процесс диагностики саркоидоза далёк от совершенства и до 2003 года, когда все больные саркоидозом находились под наблюдением фтизиатров, каждый третий больной проходил пробную противотуберкулёзную терапию и практически каждый - превентивную терапию изониазидом на фоне системной кортикостероидной терапии.

Заболеваемость саркоидозом в России изучена недостаточно, по имеющимся публикациям она варьируется от 2 до 7 на 100 тысяч взрослого населения.

Распространённость саркоидоза в России имеет вариации от 22 до 47 на 100 тыс. взрослого населения и зависит от наличия диагностических центров и специалистов. В Казани в 2002 году, когда был проведён первый активный скрининг этих больных, распространённость составляла 64,4 на 100 тыс. Распространённость саркоидоза среди афро-американцев достигает 100 на 100 тыс., в скандинавских странах - 40-70 на 100 тыс. населения, а в Корее, Китае, странах Африки, в Австралии - саркоидоз встречается редко. Имеются этнические особенности проявления заболевания - частые поражения кожи среди чернокожих больных, высокая распространённость кардиосаркоидоза и нейросаркоидоза - в Японии. Распространённость семейного саркоидоза составляла 1,7% в Великобритании, 9,6% - в Ирландии и до 14% в других странах, 3,6% - в Финляндии и 4,3% - в Японии. Наибольший риск развития саркоидоза был установлен у братьев и сестёр, за которыми следовали дяди, затем бабушки и дедушки, затем родители. В Татарстане случаи семейного саркоидоза составляли 3%.

Летальные исходы от саркоидоза в России сравнительно редки - от 0,3% от всех наблюдавшихся и до 7,4% среди больных с хроническим течением саркоидоза. Их причиной в основном является легочно-сердечная недостаточность, нейросаркоидоз, кардиосаркоидоз, а при проведении иммуносупрессивной терапии - присоединение неспецифической инфекции и туберкулёза. Зарубежные авторы отмечали, что летальность от нелеченного саркоидоза составляет не более чем 5-8%. В США смертность от саркоидоза составляет 0,16-0,25 на 100 тыс. взрослого населения. При метаанализе библиографических источников начиная с 1960 года можно отметить, что летальность от саркоидоза в референтной выборке составила 4,8%, и была более, чем в 10 раз выше, чем в популяционной выборке (0,5%). Величина этих различий не могла быть обусловлена только критериями выбора по стадиям или по этносу. В референтной выборке кортикостероиды были назначены в 7 раз чаще, чем в популяционной, и этот фактор имел высокую степень корреляции со смертностью. Это позволило заключить, что чрезмерное увлечение стероидами при саркоидозе может неблагоприятно влиять на прогноз течения этого заболевания (хотя не исключён и тот факт, что более тяжёлым больным чаще назначали гормоны).

Этиология саркоидоза. Ни одно руководство в настоящее время не даёт точной информации об этиологии этого заболевания. Имеет место перечень существующих гипотез.

Гипотезы, связанные с инфекционными факторами. Фактор инфекции при саркоидозе рассматривают, как триггер: постоянная антигенная стимуляция может вести к нарушению регуляции выработки цитокинов у генетически предрасположенного к такой реакции индивидуума. На основании результатов опубликованных в мире исследований к триггерам саркоидоза могут быть отнесены:

• микобактерии (классические и фильтрующиеся формы)
• Chlamydophila pneumoniae;
• Borrelia burgdorferi - возбудитель Лаймской болезни;
• Propionibacterium acnes бактерии комменсалы кожи и кишечника здорового человека;
• отдельные виды вирусов: вирус гепатита С, вирус герпеса, вирус JC (John Cunningham).

Значимость теории триггера подтверждается возможностью передачи саркоидоза от животного к животному в эксперименте, при трансплантации органов у человека

Гипотезы, связанные с окружающей средой. Вдыхание металлической пыли или дыма может вызвать гранулематозные изменения в легких, сходные с саркоидозом. Антигенными свойствами, способностью стимулировать образование гранулем обладают пыль алюминия, бария, бериллия, кобальта, меди, золота, редкоземельных металлов (лантаноидов), титана и циркония. В мультицентровом исследовании ACCESS (A Case-Control Etiology Study of Sarcoidosis) был установлен повышенный риск развития саркоидоза среди лиц, занятых в промышленности, связанной с воздействием органической пыли, особенно среди людей с белой кожей. Повышенный риск саркоидоза был отмечен среди работавших со строительными и садовыми материалами, а также среди педагогов. Риск саркоидоза был выше также среди лиц, работавших в контакте с детьми (хотя в России их чаще обследуют на туберкулез и могут чаще выявлять внутригрудные процессы). Появились отдельные работы, связывающие саркоидоз с вдыханием порошка тонера. Американские исследователи отмечали, что встречаются вполне убедительные исследования, свидетельствующие о том, что сельскохозяйственная пыль и плесень, работа на пожарах и военная служба, связанные с контактом со смешанной пылью и дымом являются факторами риска развития саркоидоза.

Фактор курения при саркоидозе имеет два разных последствия. В целом среди курильщиков саркоидоз встречался достоверно реже, однако курильщики, страдавшие саркоидозом, имели более низкие значения функции внешнего дыхания, чаще встречались интерстициальные изменения, более высоким был уровень нейтрофилов в жидкости БАЛ. У злостных курильщиков диагноз ставится поздно, поскольку саркоидоз скрывали другие симптомы.

Гипотезы, связные с наследственностью. Предпосылками к возможной наследуемой предрасположенности к саркоидозу служат семейные случаи этого заболевания, первый из которых был описан в Германии у двух сестёр в 1923 году. Члены семей больных саркоидозом имеют в несколько раз больший риск заболеть саркоидозом, чем остальные люди из той же популяции. В мультицентровом исследовании ACCESS было показано, что среди родственников больного саркоидозом первого и второго уровня риск заболевания заметно выше, чем в популяции в целом. В США среди афро-американцев семейный саркоидоз встречается в 17% случаев, а среди белых - в 6%. Феномен семейного саркоидоза приводит нас к необходимости поиска конкретных генетических причин.

Наиболее вероятными наследственными факторами являются:

• локусы хромосом, ответственные за лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости человека (HLA);
• полиморфизм генов фактора некроза опухоли - TNF-альфа;
• полиморфизм гена антиотензин-превращающего фермента (АПФ);
• полиморфизм гена рецепторов к витамину D (VDR);
• другие гены (имеются пока отдельные публикации).

Морфологическим проявлением саркоидоза является неказеифицирующаяся эпителиоидноклеточная гранулёма. Независимо от этиологии все гранулемы, в том числе и инфекционные, построены по общему гистогенетическому плану. Основной клеткой каждой гранулемы являются не местные клетки, а макрофаги, мононуклеарные клетки, фагоциты, потомки клеточной моноцитарной линии, возникающей из стволовой клетки костного мозга. В последнем клетки этой линии проходят путь развития от монобласта до промоноцита и моноцита. Из костного мозга моноциты попадают в общий кровоток и капилляры тканей и органов, а затем через стенку венулярного колена микроциркуляторного русла мигрируют в ткани. Здесь моноциты преобразуются и фиксированные макрофаги-резиденты, которые приобретают некоторые особые качества и новые наименования. При формировании гранулем моноцитогенные (гематогенного генеза) макрофаги накапливаются в очаге повреждения.

В иммунной гранулеме макрофаги постепенно трансформируются в эпителиоидные клетки. Последние рассматриваются как маркеры наличия иммунного механизма в гранулемообразовании. Это хорошо показано в гранулемах, вызываемых микобактерией туберкулеза, вакциной БЦЖ, микобактерией лепры и антигеном яиц шистосом, а также в саркоидных, бериллиозных и других иммунных гранулемах, возникающих в результате развития реакции гиперчувствительности замедленного типа. При слиянии макрофагов или эпителиоидных клеток образуются гигантские клетки первоначального типа гигантских клеток инородных тел с неупорядоченным расположением ядер, а позднее - клеток типа Пирогова-Лангханса с упорядоченным периферическим расположением ядер в виде короны.

Саркоидная гранулема - компактное скопление мононуклеарных фагоцитов - макрофагов и эпителиоидных клеток. Каждая саркоидная гранулема имеет стадии развития. Выделяют: 1) раннюю или макрофагальную гранулему, иногда с примесью гистиоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, 2) гранулему со скоплением эпителиоидных клеток в центре и макрофагов по периферии, 3) эпителиоидно-лимфоцитарную гранулему (рис.1), 4) появление гигантских многоядерных клеток (сначала клеток ''инородных тел'', а в последующем - клеток Пирогова-Лангханса, 5) ранний клеточный некроз в центре гранулемы за счет пикноза ядер, появление апоптотических телец, некроза эпителиальных клеток, 6) центральный фибриноидный, гранулярный, коагуляционный некроз, 7) гранулему с парциальным фиброзом, иногда напоминающую амилоид, при окраске серебром выявляют ретикулиновые волокна, 8) гиалинизирующую гранулему.

Отечественные авторы выделяют три стадии формирования гранулемы - пролиферативную, гранулематозную и фиброзно-гиалинозную. Гранулемы при саркоидозе обычно более мелкого размера, чем при туберкулезе, и для них не характерно слияние. Особый вопрос относительно развития некроза в центре гранулемы. При саркоидозе возможно развитие центрального некроза, однако, он, как правило, точечный, плохо визуализирующийся. При этом в центре гранулемы возможно скопление клеточного детрита, некротизирование гигантских клеток. Мелкие некробиотические фокусы или единичные апоптозные клетки не следует расценивать как фиброз. Наличие некроза при саркоидозе клинически сопровождается лихорадкой, артралгией, эритремией. Некроз в гранулеме чаще наблюдают в лимфоузлах. Некроз свидетельствует о высокой активности клеток макрофагального звена. Соответствий между лучевыми стадиями саркоидоза как болезни и стадиями формирования гранулемы нет.

Саркоидные гранулемы заживают либо путем характерного концентрического фиброзирования, либо с формированием гомогенных гиалиновых тел. В отличие от саркоидоза, туберкулезные гранулемы заживают в виде линейных или звездчатых рубчиков, либо на их месте остаются лимфогистиоцитарные скопления.

Патогенез саркоидоза. Основу иммунопатогенеза саркоидоза легких составляет реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Этот тип иммунного воспаления представляет собой эффекторную фазу специфического клеточного ответа. Классическая реакция ГЗТ включает следующие процессы иммунореактивности: активацию цитокинами сосудистого эндотелия, рекрутирование моноцитов и лимфоцитов из кровяного русла и тканей в очаг ГЗТ, активацию функций альвеолярных макрофагов лимфокинами, элиминацию причинного антигена и повреждение тканей продуктами секреции активированных макрофагов и лимфоцитов. Наиболее часто эффекторным органом воспаления при саркоидозе являются легкие, также могут наблюдаться поражения кожи, сердца, печени, глаз.

В острой фазе развития ГЗТ персистирующий в организме и плохо поддающийся разрушению антиген стимулирует секрецию макрофагами IL-12. Активация Т-лимфоцитов этим цитокином приводит к подавлению цитокинсекретирующей функции Th2-лимфоцитов и к усилению секреции Тh1-лимфоцитами IFN-g, TNF-a, IL-3, GM-CSF, которые активируют макрофаги/моноциты, способствуя не только стимуляции их продукции, но и их миграции из кровяного русла в очаг воспаления. Неспособность ликвидировать антигенный стимул обусловливает дифференцировку макрофагов в эпителиоидные клетки, которые секретируют TNF-a. В дальнейшем некоторые эпителиоидные клетки сливаются, образуя многоядерные гигантские клетки.

Гранулематозный тип воспаления, в основе которого лежит реакция ГЗТ, характеризуется активацией Т-хелперов 1 типа. Одним из ключевых цитокинов для индукции клеточного иммунного ответа в легких является IL-12. Взаимодействие IL-12 со специфическими рецепторами на поверхностной мембране лимфоцитов приводит к активации синтеза g-INF и развитию клона Th1-клеток.

Прогрессирующее течение саркоидоза, по мнению большинства исследователей, характеризуют следующие показатели:

1. Высокие уровни хемокинов в ЖБАЛ и в супернатантах клеток ЖБАЛ - СХС-хемокинов (MIP-1, MCP-1, RANTES), а также СС-хемокина - IL-8. Именно эти хемокины ответственны за рекрутирование эффекторных клеток воспаления в легочную ткань.
2. Повышенные уровни экспрессии IL-2 и INF-g, а также CXCR3, CCR5, IL-12R, IL-18R СD4+-лимфоцитами ЖБАЛ.
3. Наибольшей прогностической ценностью обладает уровень синтеза TNF-a альвеолярными макрофагами. С помощью этого критерия можно выделить группу больных, у которых в ближайшее время заболевание будет прогрессировать и может перейти в стадию формирования пневмофиброза.

Дата добавления: 2014-12-07