Неактивная лротеинииназа

Холин

Впервые холин был выделен А. Стрекером из желчи в 1892 г. и тогда же получил свое название. Однако биологическая роль холина стала известна значительно позже, когда было показано, что холин является структурным компонентом более сложного органического фосфорсодержащего соединения — фосфатидилхолина, или лецитина (см. главу 10), открытого в яичном желтке и ткани мозга. Было доказано, что особая роль лецитина как пищевого фактора обусловлена холином, а не фосфорсодержащим его компонентом. Последующие опыты показали, что исключение холина из диеты животных приводит к ожирению печени. Добавление его к пище, наоборот, спо­собствует рассасыванию этого жира. Дальнейшие исследования показали, что холин в организме человека и животных синтезируется в достаточных количествах и не может быть истинным пищевым фактором, однако в определенных условиях, на­пример при недостатке белка в пище, развивается вторичная холиновая недостаточ­ность. Вследствие указанных причин холин был отнесен к группе витаминоподобных веществ, или «частичных витаминов».

По структуре холин представляет собой аминоэтиловый спирт, содержащий у атома азота три метильные группы:

Хорошо растворим в воде и спирте. В организме животных синтезируется не свободный холин, а холин в составе фосфолипидов. Донорами метальных групп являются метионин (в составе S-аденозилметионина) или серии и глицин (при синтезе метильных групп). Вследствие этого при белковой недостаточности (которая в свою очередь может быть связана с дефицитом белка в пище или эндогенного происхождения) развиваются симптомы холиновой недостаточности: жировая ин­фильтрация печени, геморрагическая дистрофия почек, нарушение процесса свертыва­ния крови (нарушение синтеза V фактора свертывания — акцелерина) и др.

Имеющиеся сведения о механизме действия холина свидетельствуют, что он является прежде всего составной частью биологически активного ацетилхолина — медиатора нервного импульса; кроме того, холин принимает участие в реакциях трансметилирования при биосинтезе метионина, пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, фосфолипидов и т. д.

Основными источниками холина для человека являются печень, почки, мясо, рыбные продукты, капуста. О потребностях человека в холине точных данных нет. В значительной степени они определяются обеспеченностью организма пищевым белком, витамином В₁₂ и фолиевой кислотой.

АНТИВИТАМИНЫ

В настоящее время антивитамины принято делить на две группы: 1) антивита­мины, имеющие структуру, сходную со строением нативного витамина, и оказы­вающие действие, основанное на конкурентных взаимоотношениях с ним; 2) анти­витамины, вызывающие модификацию химической природы витаминов или затрудняю­щие их всасывание, транспорт, что сопровождается снижением или потерей биологи­ческого эффекта витаминов. Таким образом, термином «антивитамины» обозначаются любые вещества, вызывающие независимо от механизма их действия снижение или полную потерю биологической активности витаминов.

Структуроподобные антивитамины по существу представляют собой антиметабо­литы и при взаимодействии с апоферментом образуют неактивный ферментный комп­лекс со всеми вытекающими отсюда последствиями.

Помимо структуроподобных аналогов витаминов, введение которых обусловли­вает развитие истинных авитаминозов, различают антивитамины биологи­ческого происхождения, в том числе ферменты и белки, вызывающие рас­щепление или связывание молекул витаминов, лишая их физиологического действия. К ним относятся, например, тиаминазы I и II, вызывающие распад молекулы витамина В₁₍ аскорбатоксидаза, катализирующая разрушение витамина С, белок ави-дин, связывающий биотин в биологически неактивный комплекс.

Большинство этих антивитаминов применяются как лечебные средства со строго направленным действием на некоторые биохимические и физиологические процессы. В частности, из антивитаминов жирорастворимых витаминов используются дикума-рол, варфарин и тромексан (антагонисты витамина К) в качестве антисвертываю-щих препаратов. Хорошо изученными антивитаминами тиамина являются окситиамин, пири- и неопиритиамин, рибофлавина — атербин, акрихин, галактофлавин, изорибо-флавин (все они конкурируют с витамином В₂ при биосинтезе коферментов ФАД и ФМН), пиридоксина — дезоксипиридоксин, циклосерин, изониазид, оказывающий антибактериальное действие на микробактерии туберкулеза. Антивитаминами фо-лиевой кислоты являются амино- и аметоптерины, витамина В₁₂ — производные 2-аминометилпропанол-В₁₂, никотиновой кислоты — изониазид и 3-ацетилпиридин, парааминобейзойной кислоты — сульфаниламидные препараты; все они нашли ши­рокое применение в качестве противоопухолевых или антибактериальных средств, тормозя синтез белка и нуклеиновых кислот в клетках.

Глава 6 ГОРМОНЫ

ОБЩЕЕ ПОНЯТИЕ О ГОРМОНАХ

Учение о гормонах выделено в самостоятельную науку - эндокринологию. Совре­менная эндокринология изучает химическую структуру гормонов, образующихся в железах внутренней секреции, зависимость между структурой и функцией гормонов, механизмы их действия, физиологию и патологию эндокринной системы '. Учреждены специализированные научно-исследовательские институты, лаборатории, научные жур­налы; созываются международные конференции, симпозиумы и конгрессы, посвящен­ные проблемам эндокринологии. Эндокринология в наши дни превратилась в одну из самых бурно развивающихся разделов биологической науки. Она имеет свои цели и задачи, специфические методологические подходы и методы исследования. В нашей стране головным научным учреждением, объединяющим исследования по этим пробле­мам, является Всесоюзный эндокринологический научный центр АМН СССР.

Гормоны относятся к биологически активным веществам, определяющим в из­вестной степени состояние физиологических функций целостного организма, макро-и микроструктуру органов и тканей и скорость протекания биохимических процес­сов. Таким образом, гормоны — вещества органической природы, вырабатываю­щиеся в специализированных клетках желез внутренней секреции, поступающие в кровь и оказывающие регулирующее влияние на обмен веществ и физиологические функции. В это определение необходимо внести соответствующие коррективы в связи с обнаружением типичных гормонов млекопитающих у одноклеточных (на­пример, инсулина у микроорганизмов) или возможностью синтеза гормонов со­матическими клетками в культуре ткани (например, лимфоцитами, под действием факторов роста).

Одной из удивительных особенностей живых организмов является их способ­ность сохранять постоянство гомеостаза при помощи механизмов саморегуляции, в осуществлении (координации) которых одно из главных мест принадлежит гормонам. У высших животных координированное протекание всех биологических процессов не только в целостном организме, но и в микропространстве отдельной клетки и даже в отдельном субклеточном образовании (митохондрии, микросомы) определяется нейрогуморальными механизмами, сложившимися в процессе эволюции. При помощи этих механизмов организм воспринимает разнообразные изменения окружающей и внутренней среды, тонко регулируя интенсивность процессов обмена. В регуляции этих процессов, в осуществлении последовательности протекания множества реакций гормоны занимают промежуточное звено между нервной системой и действием фер­ментов, которые непосредственно регулируют скорость обмена веществ. Гормоны вы­зывают либо быструю (срочную) ответную реакцию, повышая активность имеющихся в тканях ферментов, либо, что более характерно, например для стероидных гор­монов, медленную реакцию, связанную с синтезом ферментов de novo. Получены до-

казательства, что стероидные гормоны оказывают влияние на генетический аппарат клетки, вызывая синтез соответствующей мРНК, которая, поступив в рибосому, слу­жит матрицей для синтеза молекулы фермента. Предполагается, что и другие гормоны (имеющие белковую природу) опосредованно через фосфорилирование негистоновых белков могут оказывать влияние на гены, контролируя тем самым скорость синтеза соответствующих ферментов. Таким образом, любые нарушения синтеза или распада гормонов, вызванные разнообразными причинными факторами, включая заболевания эндокринных желез (состояния гипо- или гиперфункции), приводят к изменению нормального синтеза ферментов и соответственно к нарушению метаболизма.

Зарождение науки об эндокринных железах и гормонах относится к 1855 г., когда Т. Аддисон впервые описал бронзовую болезнь, связанную с поражением надпочечников и сопровождающуюся специфической пигментацией кожных покровов. Клод Бернар ввел понятие о железах внутренней секреции, т. е. органах, выделяющих свой секрет непосредственно в кровь. Позже Ш. Броун-Секар показал, что недостаточ­ность действия желез внутренней секреции приводит к развитию болезней и что экстракты, полученные из этих желез, оказывают хороший лечебный эффект. В настоя­щее время имеются бесспорные доказательства, что почти все заболевания желез внутренней секреции (тиреотоксикоз, сахарный диабет и др.) развиваются как резуль­тат нарушения молекулярных механизмов регуляции процессов обмена, вызванных недостаточным или, наоборот, избыточным синтезом соответствующих гормонов в организме человека.

Термин «гормон» (от греч. hormao — возбуждаю, побуждаю) был введен в 1905 г. У. Бейлиссом и Э. Старлингом при изучении открытого ими в 1902 г. гормона секретина, вырабатывающегося в двенадцатиперстной кишке и стимулирующего вы­работку сока поджелудочной железы и отделение желчи. К настоящему времени открыто более сотни различных веществ, наделенных гормональной активностью, синтезирующихся в железах внутренней секреции и регулирующих процессы обмена веществ. Специфические особенности биологического действия гормонов можно выра­зить следующими положениями: а) гормоны оказывают свое биологическое действие в ничтожно малых концентрациях (от 10~⁶ до 10~¹² М); б) гормональный эффект реализуется через белковые рецепторы и внутриклеточные вторичные посредники (мессенджеры); в) не являясь ни ферментами, ни коферментами, гормоны в то же время осуществляют свое действие путем увеличения скорости синтеза ферментов de novo или путем изменения скорости ферментативного катализа; г) действие гормонов в целостном организме определяется в известной степени контролирующим влиянием ЦНС; д) железы внутренней секреции и продуцируемые ими гормоны составляют единую систему, тесно связанную при помощи механизмов прямой и обратной связи.

Под влиянием разнообразных внешних и внутренних раздражителей возникают импульсы в специализированных весьма чувствительных рецепторах. Импульсы затем поступают в ЦНС, оттуда в гипоталамус, где синтезируются первые биологи­чески активные гормональные вещества, обладающие «дистантным» действием и назы­ваемые рилизинг-факторами. Особенностью рилизинг-факторов является то, что они не поступают в общий ток крови, а через портальную систему сосудов достигают специфических клеток гипофиза, оказывая стимулирующее (или тормозящее) действие на биосинтез и выделение тропных гормонов гипофиза, которые с током крови приносятся в соответствующую эндокринную железу, стимулируя выработку необходи­мого гормона. Этот гормон затем оказывает действие на органы и ткани, вызывая соответствующие химические и физиологические ответные реакции целостного организ­ма. Наименее изученным до недавнего времени оставался последний этап этой своеобразной дуги — действие гормонов на внутриклеточный обмен. В настоящее время получены доказательства, что это действие осуществляется через так назы­ваемые гормональные рецепторы, под которыми понимаются химические структуры соответствующих тканей-мишеней, содержащие высокоспецифические участки (углевод-

ные фрагменты гликопротеинов и ганглиозидов) для связывания гормонов; резуль­татом подобного связывания является инициация рецепторами специфических био­химических реакций, обеспечивающих реализацию конечного эффекта соответствую­щего гормона. Рецепторы гормонов белковой и пептидной природы расположены на наружной поверхности клетки (на плазматической мембране), в то время как рецеп­торы гормонов стероидной природы локализованы в цитоплазме и ядре. Общим признаком всех рецепторов независимо от локализации является наличие строгого пространственного и структурного соответствия между рецептором и соответствую­щим гормоном.

В понимании механизма биологического действия большинства гормонов белко­вой природы решающую роль сыграли исследования Э. Сазерленда и открытие циклического эфира аденозинмонофосфата, сокращенно обозначаемого 3',5'-цАМФ (или цАМФ); последний служит вторичным посредником в реализации гормонального эф­фекта внутри клетки-мишени. Существенная особенность гипотезы вторичного посред­ника (первичным считается сам гормон) заключается в допущении, что гормон не проникает в клетку и что его действие ограничивается взаимодействием на мембране со специфическим рецептором, вызывая активирование мембранно-связан-ного фермента — аденилатциклазы, которая катализирует образование цАМФ, и тем самым изменение скорости внутриклеточных процессов (образование цАМФ см. главу 3). Однако конкретный механизм активирования аденилатциклазы после образования гормон-рецепторного комплекса неясен¹. Известно только, что одна моле­кула связанного с рецептором гормона приводит к образованию около 500 молекул цАМФ (в покое концентрация цАМФ в клетке незначительна и составляет от 10"⁷ до 10~⁶ М). В свою очередь цАМФ реализует свой эффект через внутриклеточный фермент — протеинкиназу, которая может существовать в двух формах. В отсутствие цАМФ протеинкиназа представлена в виде комплекса, состоящего из двух каталити­ческих (С₂) и двух регуляторных (R₂) субъединиц, с молекулярными массами 49000 и 38000 Да соответственно; в этой форме фермент не активен. В присутствии цАМФ протеинкиназный комплекс обратимо диссоциирует на одну R₂-субъединицу и две свободные каталитические субъединицы; последние обладают ферментативной активностью, фосфорилируя и соответственно изменяя активность других белков-ферментов. Сказанное можно проиллюстрировать следующей схемой:

¹ Получены доказательства, что информация от рецептора гормона на аденилатциклазу / переносится через особый регуляторный G-белок (он связывает гуаниннуклеотиды), встроен- У ный в мембрану. Этот белок существует в двух формах: в комплексе с ГТФ он оказы-вает активирующее действие на аденилатциклазу; в комплексе с ГДФ, напротив,— ингиби-рующий эффект, причем сам белок наделен ГТФазной активностью. Активирование аденил­атциклазы в ряде клеток требует не только присутствия G-белка в ГТФ-форме, но и наличия комплекса ионов Са²⁺ с Са-связывающим белком, называемым кальмодулином (моле­кулярная масса 17000 Да). С другой стороны, концентрация цАМФ контролируется фосфо-диэстеразой, катализирующей гидролитический распад цАМФ до свободного и неактив-ного АМФ. В свою очередь активность фосфодиэстеразы определяется комплексом ионов Са²⁺ с кальмодулином. Учитывая эти данные, а также тот факт, что ионы Са²⁺ в цито-плазме контролируют множество функций клеток, они рассматриваются наряду с цАМФ как вторичные посредники.

Относительно общего механизма действия стероидных гормонов имеющиеся дан­ные свидетельствуют о том, что их эффект реализуется через специфические цито-плазматические рецепторы — белки (с константой седиментации от 4S до 8S); стероид-белковые комплексы подвергаются далее транслокации при помощи специальных транспортных белков в клеточное ядро и связываются с хроматином (хроматин-связывающий центр включает, помимо ДНК, негистоновые белки). Изменяя экспрес­сию генов ДНК, эти ядерно-стероидные комплексы оказывают влияние на синтез специфической мРНК; синтез новой или дополнительной молекулы мРНК сопро­вождается индукцией синтеза соответствующего белка de novo.

Таким образом, главное отличие в механизме действия двух классов гормонов (см. ниже классификацию) заключается в том, что действие пептидных гормонов и производных аминокислот в основном направлено на постсинтетические (посттрансля­ционные) события в клетках, в то время как стероидные гормоны (и возможно инсулин и тироксин) действуют на геном, изменяя транскрипцию генов. Это обоб­щение, однако, не является абсолютным и здесь возможны разные модификации, описанные ниже при рассмотрении отдельных гормонов.

НОМЕНКЛАТУРА И КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНОВ

Химическая природа почти всех известных гормонов выяснена в деталях (включая первичную структуру белковых и пептидных гормонов), однако до настоящего вре­мени не разработаны общие принципы их номенклатуры. Поскольку химические наименования многих гормонов, основанные на их точной химической структуре, были бы очень громоздкими, более распространены тривиальные названия гормонов. При­нятая номенклатура указывает на источник гормона (например, инсулин от лат. insula — островок) или отражает его функцию (например, пролактин, вазопрессин). Для некоторых гормонов гипофиза (лютеинизирующего и фолликул остимулирующег о гормонов), а также для всех г ипоталамических гормонов разработаны новые рабо­чие названия.

Аналогичное положение существует и в отношении классификации гормонов. Во-первых, гормоны классифицируют в зависимости от места их природного синтеза, в соответствии с которым различают гормоны гипоталамуса, гипофиза, щитовид­ной железы, надпочечников, поджелудочной железы, половых желез, зобной железы и др. Однако подобная анатомическая классификация недостаточно совершенна, поскольку некоторые гормоны или синтезируются не в тех железах внутренней секреции, из которых они секретируются в кровь (например, гормоны задней доли гипофиза, вазопрессин и окситоцин синтезируются в гипоталамусе, откуда перено­сятся в заднюю долю гипофиза), или синтезируются и в других железах (например, частичный синтез половых гормонов имеет место в коре надпочечников, синтез простагландинов происходит не только в предстательной железе, но и в других органах) и т. д. С учетом этих обстоятельств были предприняты попытки создания классификации гормонов, основанной на их химической природе. Наиболее приемле­мой следует, очевидно, признать классификацию Н. А. Юдаева. В соответствии с этой классификацией все гормоны делят на пять групп.

1. Сложные белки — гликопротеины; к ним относятся: фолликулостимулирую-щий, лютеинизирующий, тиреотропный гормоны и др.

2. Простые белки: пролактин, соматотропный гормон (соматотропин, гормон роста), инсулин и др.

3. Пептиды: кортикотропин (АКТГ), глюкагон, кальцитонин, соматостатин, вазо­прессин, окситоцин и др.

4. Производные аминокислот: катехоламины, тиреоидные гормоны, мелатонин и

ДР-

5. Стероидные соединения и производные жирных кислот (простагландины). Сте­роиды составляют большую группу гормональных веществ; к ним относятся гормоны

коры надпочечников (кортикостероиды), половые гормоны (андрогены и эстрогены), 1,25-диоксихолекальциферол и др.

Нетрудно видеть, что первые три группы гормонов могут быть объединены в одну общую группу пептидных и белковых гормонов.

Таким образом, ниже будут рассмотрены химическое строение, функции, механизм действия и пути биосинтеза и распада основных групп гормонов, подразделяю­щихся в соответствии с классификацией, в основе которой лежит химическая природа гормонов.

Дата добавления: 2014-12-27