Простагландины

Термин «простагландины» был введен У. Эйлером, впервые показавшим, что в сперме человека и экстрактах из семенных пузырьков барана содержатся ве­щества, оказывающие выраженное вазопрессорное действие и вызывающие сокраще­ние гладкой мускулатуры матки. Хотя предположение У. Эйлера о том, что эти вещества являются специфическим секретом предстательной железы (prostata) в даль­нейшем не подтвердилось, поскольку, как теперь установлено, они обнаружены во всех органах и тканях', тем не менее этот термин в литературе сохранился (сино­ним - простатогландины).

В последнее десятилетие простагландины и родственные им биологически актив­ные соединения (лейкотриены, простациклины, тромбоксаны) были предметом при­стального внимания исследователей. Объясняется это тем, что, помимо широкого распространения в тканях, они оказывают сильное фармакологическое действие на множество физиологических функций организма, регулируя гемодинамику почек, сократительную функцию гладкой мускулатуры, секреторную функцию желудка, жиро­вой, водно-солевой обмен и др. Имеются данные, свидетельствующие, что проста­гландины, вероятно, не являются «истинными» гормонами, но модулируют действие гормонов; биологические эффекты простагландинов, по-видимому, опосредованы через циклические нуклеотиды.

В последнее время были подтверждены представления С. Бергстрёма и сотр., что предшественником всех простагландинов являются полиненасыщенные жирные кислоты, в частности арахидоновая кислота (и ряд ее производных, дигомо-у-линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою очередь образующиеся в организме из линолевой и линоленовой кислот) (см. главу 10). Арахидоновая кислота после осво­бождения из фосфоглицеридов (фосфолипидов) биомембран, в зависимости от фер­ментативного пути превращения, дает начало простагландинам и лейкотриенам по схеме:

Рис. 6.1. Циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты. R, и R₂ -боковые цепи, идентичные для всех трех простагландинов. Знаком «—» обозначено блокирующее действие указанных веществ.

Первый путь получил наименование циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, поскольку первые стадии синтеза простагландинов катализируются циклооксигеназой, точнее простагландин-синтазой (КФ 1.14.99.1). Известные к настоящему времени данные о биосинтезе основных простаноидов обоб­щены в рис. 6.1. Видно, что центральным химическим процессом биосинтеза является включение молекулярного кислорода (двух молекул) в структуру арахидоновой кислоты, осуществляемое специфическими оксигеназами, которые, помимо окисления, катали­зируют и циклизацию с образованием промежуточных продуктов простагландин-эндоперекисей PG₂[H₂], обозначаемых PGG₂ и PGH₂; последние под действием простагландин-изомераз превращаются в первичные простагландины. Видно также, что простациклины и тромбоксаны синтезируются из указанных промежуточных продуктов при участии отличных от изомераз ферментов. Детали механизма биосинтеза простаноидов пока до конца не выяснены, как и пути их окисления до конечных продуктов обмена.

Первичные простагландины синтезируются во всех клетках (за исключением эритроцитов), действуют на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта, репродуктивной и респираторной тканей, а также сосудов, модулируют активность других гормонов, автономно регулируют нервное возбуждение, процессы воспаления

(медиаторы), скорость почечного кровотока; действие их опосредовано через цАМФ и цГМФ.

Тромбоксан А синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезенки, легких, почек, а также в тромбоцитах и воспалительной гранулеме; он вызывает агрегацию тромбоцитов, способствуя, тем самым, тромбообразованию и, кроме того, оказывает самое мощное сосудосуживающее действие среди всех простагландинов.

Простациклин (PGI₂) преимущественно синтезируется в эндотелии сосудов, сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он расслабляет, в противоположность тромбоксану, гладкую мускулатуру сосудов и вызывает дезагре­гацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.

Следует отметить особое значение соотношения тромбоксанькпростациклины, в частности ТхА₂: PGI₂ для физиологического статуса организма. Оказалось, что у больных, предрасположенных к тромбозам, имеется тенденция к смещению баланса в сторону агрегации; у больных, страдающих уремией, напротив, наблюдается дезагре­гация тромбоцитов.

Выдвинуто предположение о важности соотношения ТхА₂: PGI₂ для регуляции функции тромбоцитов in vivo, сердечно-сосудистого гомеостаза и т. д.

На приведенном рис. 6.1 представлены также пути катаболизма простаноидов. Начальной стадией катаболизма «классических» простагландинов является стереоспе-цифическое окисление ОН-гругшы у 15-го углеродного атома с образованием соот­ветствующего 15-кетопроизводного. Фермент, катализирующий эту реакцию, 15-оксипростагландиндегидрогеназа открыт в цитоплазме, требует наличия НАД или НАДФ. Тромбоксан инактивируется in vivo или путем химического расщепления до тромбоксана В₂ или путем окисления дегидрогеназой или редуктазой. Аналогично PGI₂ (простациклин) быстро распадается до б-кето-PGFia in vitro, a in vivo инактиви­руется окислением 15-оксипростагландиндегидрогеназой с образованием 6,15-дикето-PGF_Ia.

Второй путь превращения арахидоновой кислоты — липооксигеназный путь (рис. 6.2) — дает начало синтезу еще одного класса биолог ически активных веществ — лейкотриенов. Особенности структуры лейкотриенов заключаются в том, что хотя они и содержат 20 углеродных атомов (как и простаноиды), однако у них отсутствует циклическая структура, все они содержат по четыре двойных связи и, наконец, некоторые из них образуют пептидолипидные комплексы с глутатионом или с его составными частями (лейкотриен D может далее превращаться в лейкотриен Е, теряя остаток глицина). Основные биологические эффекты лейкотриенов связаны с воспа­лительными процессами, аллергическими и иммунными реакциями, анафилаксией и деятельностью гладких мышц. В частности, лейкотриены способствуют сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, регулируют тонус сосудов, обладая сосудосуживающим действием, и стимулируют сокращение коронарных артерий. Катаболические пути лейкотриенов окончательно не установлены.

Таким образом, благодаря своему широкому распространению и высокой и раз­носторонней биологической активности простагландины (и вообще простаноиды) и лейкотриены находят все возрастающее применение в качестве лекарственных пре­паратов в медицинской практике. Эти обстоятельства стимулируют проведение даль­нейших исследований как по пути поиска новых простаноидов, так и по пути химического синтеза их аналогов с защищенными функциональными группами, более стабильных при введении в организм.

ГОРМОНЫ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ТИМУСА)

Роль тимуса как эндокринной железы известна давно. Известно также, что тимус поставляет вскоре после рождения лимфоидные клетки в лимфатические узлы и селе­зенку и осуществляет образование и секрецию специфических гормонов, оказываю­щих влияние на развитие и созревание определенных клеток лимфоидной ткани.

Неизвестными, однако, оставались вопросы, связанные с химической природой гор­монально активных препаратов, хотя в опытах на животных было четко показано, что бесклеточный экстракт вилочковой железы оказывает влияние как на рост целост­ного организма, так и на развитие и поддержание иммунологической компетент­ности, обеспечивая нормальное функционирование клеточного и гуморального иммуни­тета.

К настоящему времени из экстрактов вилочковой железы выделено и оха­рактеризовано несколько гормонов, в основном представленных низкомолекуляр­ными полипептидами. Ниже представлена первичная структура тимопоэтина II, выделенного из тимуса теленка, который является, по-видимому, основным гормо­ном, стимулирующим образование Т-лимфоцитов.

Дата добавления: 2014-12-27