Адреналин

Гормоны мозгового вещества надпочечников

О способности экстрактов из надпочечников повышать кровяное давление было известно еще в XIX веке. Однако только в 1901 г. Дж. Такамине и соавт. из мозгового слоя надпочечников выделили активное начало, идентифицированное с адреналином. Это был первый гормон, полученный в чистом кристаллическом виде. Спустя 40 с лишним лет, в 1946 г. из мозгового вещества был выделен еще один гормон — норадреналин, который до этого был синтезирован химическим путем. Помимо этих двух главных гормонов, в надпочечниках в следовых количествах син­тезируется еще один гормон — изопропиладреналин; все они имеют сходное строение.

Все эти гормоны напоминают по строению аминок ислоту ти розин, от которого они отличаются наличием дополнительных ОНнгрупп в кольце и у (3-углеродного атома боковой цепи и отсутствием карбоксильной группы. Действительно, получены экспериментальные доказательства, что предшественником гормонов мозгового ве­щества надпочечников является тирозин, подвергающийся в процессе обмена реак­циям гидроксилирования, декарбоксилирования и метилирования с участием соответ­ствующих ферментов (см. главу 11). Биосинтез катехоламинов (адреналин и норадре­налин) может быть представлен в виде следующей упрощенной схемы:

В мозговом веществе надпочечников человека массой 10 г содержится около 5 мг адреналина и 0,5 мг норадреналина. Содержание их в крови составляет соответственно 1,9 и 5,2 нмоль/л. В плазме крови оба гормона содержатся как в свободном, так и связанном состоянии, в частности с альбуминами. В небольших количествах оба гормона откладываются в виде соли с АТФ в нервных окончаниях, освобождаясь в ответ на их раздражение. Адреналин и норадреналин, как и дофамин, относятся к катехоламинам, т. е. к классу органических веществ, обладающих сильным биологическим действием. Все они оказывают мощное сосудосуживающее действие, вызывая повышение артериального давления, и в этом отношении действие их сходно с действием симпатической нервной системы. Кроме того, они оказывают сильное регулирующее влияние на обмен углеводов в организме, в частности адреналин вы­зывает резкое повышение уровня глюкозы в крови, что обусловлено ускорением распада гликогена в печени под действием фермента фосфорилазы (см. главу 9).

Адреналин, как и глюкагон, активирует фосфорилазу не прямо, а через систему аденилатциклаза — цАМФ — протеинкиназа. Гипергликемический эффект норадрена­лина значительно ниже. Он составляет примерно 5 % от действия адреналина. Парал­лельно отмечается накопление гексозофосфатов в тканях, в частности в мышцах, уменьшение концентрации неорганического фосфата и повышение уровня ненасы­щенных жирных кислот в плазме крови. Имеются данные, свидетельствующие о тор­можении окисления глюкозы в тканях под влиянием адреналина. Это действие неко­торые авторы связывают с уменьшением скорости проникновения (транспорта) глю­козы внутрь клетки.

Относительно судьбы катехоламинов в организме известно, что и адреналин, и норадреналин быстро разрушаются в организме, и с мочой выделяются неактив­ные продукты их обмена, главным образом в виде З-метокси-4-оксиминдальной кислоты, оксоадренохрома, метоксинорадреналина и метоксиадреналина; эти мета­болиты содержатся в моче преимущественно в связанной с глюкуроновой кислотой форме. Ферменты, катализирующие указанные превращения катехоламинов, выде­лены из многих тканей и достаточно хорошо охарактеризованы. В частности, моно-аминоксидаза (МАО), определяющая в известной степени скорость биосинтеза и рас­пада катехоламинов, и катехол-метилтрансфераза, катализирующая главный путь превращения адреналина, т. е. о-метилирование за счет S-аденозилметионина. Ниже представлена структура двух конечных продуктов распада катехоламинов:

СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ

Гормоны коркового вещества надпочечников

Со второй половины XIX века известно заболевание, названное бронзовой бо­лезнью или болезнью Аддисона, по имени автора, впервые описавшего его. Забо­левание характеризуется усиленной пигментацией кожи, развитием мышечной сла­бости, расстройством функции желудочно-кишечного тракта, резким нарушением водно-солевого обмена и обмена белков и углеводов. Как теперь установлено, в основе заболевания лежит туберкулезное поражение надпочечников, которое при­водит к резкой недостаточности синтеза гормонов в корковом веществе. При адди-соновой болезни расстройства обмена сводятся к резкому снижению концентрации ионов натрия и хлора и повышению уровня ионов калия в крови и мышцах, по­тере воды организмом и снижению уровня глюкозы в крови. Нарушения белкового обмена проявляются как в снижении синтеза белков из аминокислот, так и в увели­чении остаточного азота в крови. Раньше это заболевание считалось неизлечимым и больные, как правило, погибали.

В настоящее время, после выяснения этиологии болезни и внедрения в меди­цинскую практику антибиотиков и специфических средств терапии туберкулеза, аддисонова болезнь поддается лечению.

Химическое строение, биосинтез и биологическое действие кортикостероидов

К настоящему времени из коркового вещества надпочечников человека, свиньи и быка выделено около 50 различных соединений, которым дано общее название кортикоиды или кортикостероиды. Общее число всех стероидов, которые синтезируются в надпочечниках многих животных, приближается к 100. Однако био­логической активностью наделены не все кортикостероиды.

В зависимости от характера биологического эффекта гормоны коркового ве­щества надпочечников условно делят на глюкокортикоиды (кортикостероиды, оказывающие влияние на обмен углеводов, белков, жиров и нуклеиновых кислот) и минералокортикоиды (кортикостероиды, оказывающие влияние на обмен

солей и воды)¹. К первым относятся: кортикостерон, кортизон, гидрокортизон (кортизол), 11-дезоксикортизол и 11-дегидрокортикостерон, ко вторым — дезоксикор-тикостерон и альдостерон. В основе их структуры, так же как и в основе строения холестерина, эргостерина, желчных кислот, витаминов группы D, половых гормонов и ряда других веществ, лежит конденсированная кольцевая система циклопентан-пергидрофенантрена.

Для гормонов коркового вещества надпочечников, наделенных биологической активностью, общим свойством строения оказалось наличие 21 углеродного атома; вследствие этого все они являются производными прегнана. Кроме того, для всех биоактивных гормонов коркового вещества надпочечников характерными оказались следующие структурные признаки: наличие двойной связи между 4-м и 5-м угле­родными атомами, наличие кетонной группы (С = О) у 3-го углеродного атома, боко­вая цепь (—СО —СН₂ —ОН) у 17-го углеродного атома.

Ниже (см. с. 194) будут рассмотрены химическое строение, биосинтез и биоло­гическое действие пяти гормонов коркового вещества надпочечников, наиболее рас­пространенных в надпочечниках человека и большинства животных.

Установлено, что у человека и большинства животных предшественником кор-тикостероидов является холестерин и что процесс стероидогенеза, как и нормальное гистологическое строение и масса надпочечников, регулируются АКТГ гипофиза. В свою очередь синтез АКТГ в гипофизе, а значит, и кортикостероидов в корковом веществе надпочечников, регулируется гипоталамусом, который в ответ на стрессо­вые ситуации секретирует кортиколиберин. Имеются неоспоримые доказательства быстрого (кратковременного) и медленного (хронического) действия АКТГ на над­почечники, причем в остром случае ткань железы отвечает кратковременным увели­чением синтеза кортикостероидов, в то время как при хроническом воздействии АКТГ отмечается его трофический эффект, который сводится к стимулированию всех обмен­ных процессов, обеспечивающих рост и размножение клеток железы, а также про­должительное увеличение секреции стероидных гормонов. Следует отметить, что действие АКТГ также опосредовано через специфический рецептор и систему аде-нилатциклаза — цАМФ — протеинкиназа.

Получены экспериментальные доказательства индуцирующего действия кортико­стероидов на синтез специфических мРНК и соответственно синтез белка. Предпо-

лагается, что механизмы этого действия стероидов включают проникновение гормона вследствие легкой растворимости в жирах через липидный бислой клеточной мемб­раны, образование стероид-рецепторного комплекса в цитоплазме клетки, после­дующее преобразование этого комплекса в цитоплазме, быстрый транспорт в ядро и связывание его с хроматином. Считается, что в этом процессе участвуют как кислые белки хроматина, так и непосредственно ДНК. В настоящее время разрабо­тана концепция о существовании в организме определенной последовательности ме­ханизма кортикостероидной регуляции обмена веществ:

ГОРМОН-^ГЕН-^БЕЛОК(ФЕРМЕНТ)

Основной путь биосинтеза кортикостероидов включает последовательное фермен­тативное превращение холестерина в прегненолон, 17-оксипрегненолон, 21-окси-прегненолон и прогестерон. Ферменты осуществляют минимум три последовательные реакции гидроксилирования и реакцию отщепления боковой цепи холестерина (в виде изокапроновой кислоты). Гидроксилирующая система митохондрий и микросом кле­ток коркового вещества надпочечников отличается по составу и представляет собой сложную многокомпонентную систему. Имеющиеся данные о синтезе стероидных гормонов обобщены в схему¹ (по Н. А. Юдаеву и С. А. Афиногеновой).

Глюкокортикоиды оказывают разностороннее влияние на обмен веществ в разных тканях. В мышечной, лимфатической, соединительной и жировой тканях глюкокор­тикоиды проявляют катаболическое действие и вызывают снижение проницаемости клеточных мембран и соответственно торможение поглощения глюкозы и аминокислот; в то же время в печени они оказывают противоположное действие. Конечным ито­гом действия глюкокортикоидов является развитие гипергликемии, обусловленной главным образом глюконеогенезом. Механизм развития гипергликемии после введе­ния глюкокортикоидов включает, кроме того, снижение синтеза гликогена в мыш­цах, торможение окисления глюкозы в тканях и усиление распада жиров (соответ­ственно сохранение запасов глюкозы, так как в качестве источника энергии исполь­зуются свободные жирные кислоты).

В ткани печени доказано индуцирующее действие кортизона и гидрокортизона на синтез некоторых белков-ферментов: триптофанпирролазы, тирозинтрансаминазы, серии- и треониндегидратаз и другие, свидетельствующее, что гормоны действуют на первую стадию передачи генетической информации — стадию транскрипции, способ­ствуя синтезу мРНК.

Минералокортикоиды (дезоксикортикостерон и альдостерон) регулируют главным образом обмен натрия, калия, хлора и воды; они способствуют удержанию ионов натрия и хлора в организме и выведению с мочой ионов калия. По-видимому, происходит обратное всасывание ионов натрия и хлора в канальцах почек в обмен на выведение других продуктов обмена, в частности мочевины. Альдостерон получил свое название на основании наличия в его молекуле альдегидной группы у 13-го углеродного атома вместо метильной группы у всех остальных кортикостероидов. Альдостерон является наиболее активным минералокортикоидом среди других кор­тикостероидов, в частности он в 50—100 раз активнее дезоксикортикостерона по влиянию на минеральный обмен.

Относительно судьбы гормонов коркового вещества надпочечников известно, что период полураспада кортикостероидов составляет всего 70 — 90 мин. Кортикостероиды подвергаются или восстановлению за счет разрыва двойных связей (присоеди­нения атомов водорода) или окислению, сопровождающемуся отщеплением боковой цепи у 17-го углеродного атома, теряя в обоих случаях биологическую активность.

Образовавшиеся продукты окисления гормонов коркового вещества надпочечников получили название 17-кетостероидов, которые выводятся с мочой в качестве конечных продуктов обмена. Определение 17-кетостероидов в моче имеет большое клиническое значение; у мужчин они являются также конечными продуктами обмена мужских половых гормонов. В норме в суточной моче 17-кетостероидов содержится от 10 до 25 мг у мужчин и от 5 до 15 мг у женщин. Повышенная экскреция их наблю­дается, например, при опухоли интерстициальной ткани семенников, тогда как при других гестикулярных опухолях наблюдаются нормальные величины. При опухолях коркового вещества надпочечников резко увеличивается экскреция 17-кетостероидов с мочой; содержание их доходит до 600 мг в сутки. Простая гиперплазия коркового вещества сопровождается умеренным повышением уровня кетостероидов в моче. Для дифференциальной диагностики опухолей или простой гиперплазии обычно поль­зуются раздельным определением ос- и Р-17-кетостероидов. Пониженное выделение 17-кетостероидов с мочой наблюдается при евнухоидизме, гипофункции передней доли гипофиза. При аддисоновой болезни у мужчин экскреция 17-кетостероидов резко снижена (от 1 до 4 мг в сутки), а у женщин при этом заболевании она практи­чески не наблюдается. Этот факт подтверждает указанное выше положение, что 17-кетостероиды образуются не только из гормонов коркового вещества надпочеч­ников, но и из мужских половых гормонов. При микседеме (гипофункция щитовид­ной железы) суточное количество экскретируемых 17-кетостероидов близко к мини­мальному уровню (2 — 4 мг).

Следует указать, однако, что применение гормонов щитовидной железы, хотя и эффективно при лечении основного заболевания, оказывает небольшое влияние на количество экскретируемых с мочой 17-кетостероидов.

Гормоны коркового вещества надпочечников в настоящее время широко исполь­зуются в клинической практике в качестве лекарственных препаратов. Применение кортизона с лечебной целью явилось следствием случайного наблюдения. Было замечено, что при беременности тяжесть симптомов ревматоидного артрита резко снижается, однако все эти симптомы вновь появляются после родов. Оказалось, что во время беременности происходит ускорение секреции гормонов коркового вещества надпочечников и поступление их в кровь. Параллельное гистологическое исследова­ние надпочечников доказало резкое усиление роста и пролиферации клеток корко­вого вещества. Эти наблюдения навели на мысль об использовании гормонов кор­кового вещества надпочечников вообще и кортизона в частности при лечении ревма­тоидных артритов. Результаты лечения оказались настолько эффективными, что в пер­вые годы применения кортизона некоторые авторы наблюдали почти 100% излечение артритов ревматического происхождения. Обладая противовоспалительной, анти­аллергической и антииммунной активностью, глюкокортикоиды нашли широкое при­менение при лечении таких заболеваний, как бронхиальная астма, ревматоидный артрит, красная волчанка, пузырчатка, сенная лихорадка, различные аутоиммунные болезни, дерматозы и др. Однако длительное применение кортикостероидных пре­паратов может привести к серьезным нарушениям обменных процессов в организме.

Половые гормоны

Половые гормоны синтезируются в основном в половых железах женщин (яич­ники) и мужчин (семенники); некоторое количество половых гормонов образуется, кроме того, в плаценте и корковом веществе надпочечников. Следует отметить, что в мужских половых железах образуется небольшое количество женских гормонов и, наоборот, в яичниках синтезируется незначительное количество мужских половых гормонов; это положение подтверждается исследованиями химической природы гор­монов при некоторых патологических состояниях, когда отмечаются резкие сдвиги в соотношении синтеза мужских и женских половых гормонов.

Женские половые гормоны

Основным местом синтеза женских половых гормонов — эстрогенов (от греч. oistros — страстное влечение) являются яичники и желтое тело; доказано также образование этих гормонов в надпочечниках, семенниках и плаценте. Впервые эстро­гены обнаружены в 1927 г. в моче беременных женщин, а в 1929 г. А. Бутенандт и одновременно Э. Дойзи выделили из этого источника эстрон, который оказался первым стероидным гормоном, полученным в кристаллическом виде. В настоящее время открыты две группы женских половых гормонов, отличающихся по своей химической структуре и биологической функции: эстрогены (главный представитель — эстрадиол) и прогестины (главный представитель — прогестерон). Приводим химиче­ское строение основных женских половых гормонов:

Наиболее активный эстроген — эстрадиол, преимущественно синтезируемый в фол­ликулах; два остальных эстрогена являются производными эстрадиола и синтези­руются также в надпочечниках и плаценте. Все эстрогены состоят из 18 атомов углерода. Секреция эстрогенов и прогестерона яичником носит циклический характер, зависящий от фазы полового цикла; так, в первой фазе цикла в основном синте­зируются эстрогены, а во второй — преимущественно прогестерон. Предшественником этих гормонов в организме является, как и в случае кортикостероидов, холесте­рин, который подвергается последовательным реакциям гидроксилирования, окисле­ния и отщепления боковой цепи с образованием прегненолона. Завершается синтез эстрогенов уникальной реакцией ароматизации первого кольца, катализируемой фер­ментным комплексом микросом — ароматазой; предполагается, что процесс аромати­зации включает минимум три оксидазные реакции и все они зависят от цитохрома Р-450.

Следует указать, что во время беременности в женском организме функциони­рует еще один эндокринный орган, продуцирующий эстрогены и прогестерон,— плацента. Установлено, что одна плацента не может синтезировать стероидные гор­моны и что функционально полноценным эндокринным органом, скорее всего, яв­ляется комплекс плаценты и плода — фетоплацентарный комплекс (от лат. foetus — плод). Особенность синтеза эстрогенов заключается также в том, что исходный материал — холестерин — поставляется организмом матери; в плаценте осуществля­ются последовательные превращения холестерина в прегненолон и прогестерон. Дальнейший синтез имеет место только в тканях плода.

Ведущую роль в регуляции синтеза эстрогенов и прогестерона играют гонадо-

тропные гормоны гипофиза (фоллитропин и лютропин), которые опосредованно, через рецепторы клеток яичника и систему аденилатциклаза — цАМФ и, возможно, путем синтеза специфического белка контролируют синтез гормонов. Основная био­логическая роль эстрогенов и прогестерона, синтез которых начинается после на­ступления половой зрелости, заключается в обеспечении репродуктивной функции организма женщины. В этот период они вызывают развитие вторичных половых признаков и создают оптимальные условия, обеспечивающие возможность оплодотво­рения яйцеклетки после овуляции. Прогестерон выполняет в организме ряд специфи­ческих функций: подготавливает слизистую оболочку матки к успешной имплантации яйцеклетки в случае ее оплодотворения; при наступлении беременности основная роль сводится к сохранению беременности; прогестерон оказывает тормозящее влияние на овуляцию и стимулирует развитие ткани молочной железы. Эстрогены оказывают анаболическое действие на организм, стимулируя синтез белка.

Распад эстрогенов, по-видимому, происходит в печени, хотя природа основной массы продуктов их обмена, выделяющихся с мочой, пока не выяснена. Они экскретируются с мочой в виде эфиров с серной или глюкуроновой кислотой, причем эстриол преимущественно выделяется в виде глюкуронида, а эстрон — эфира с серной кислотой. Прогестерон сначала превращается в печени в неактив­ный прегнандиол, который экскретируется с мочой в виде эфира с глюкуроновой кислотой.

В медицинской практике широкое применение получили природные гормоны и синтетические препараты, обладающие эстрогенной активностью, которые в отличие от первых не разрушаются в желудочно-кишечном тракте. К синтетическим эстро­генам относятся диэтилстильбэстрол, синэстрол, являющиеся производными угле­водорода стильбена.

Оба этих препарата и ряд других производных стильбена нашли также приме­нение в онкологической практике, оказывая тормозящее влияние на рост опухоли предстательной железы.

Дата добавления: 2014-12-27