Вазопрессин и окситоцин

К гормонам задней доли гипофиза вазопрессин и окситоцин относят условно, поскольку синтезируются они в особых нейронах гипоталамуса, откуда перено­сятся разными нейронами в заднюю долю гипофиза и поступают непосредственно в кровь.

Эти гормоны синтезируются рибосомальным путем, причем одновременно в гипоталамусе синтезируются три белка: нейрофизин I, II, III, функция которых заключается в нековалентном связывании окситоцина и вазопрессина и транспорте этих гормонов в нейросекреторные гранулы гипоталамуса; в виде комплексов нейрофи­зин - гормон они далее мигрируют вдоль аксона и достигают задней доли гипофиза, где после диссоциации комплекса свободный гормон секретируется в кровь. Нейро-физины также выделены в чистом виде и выяснена первичная структура двух из них (92 и 97 аминокислотных остатков соответственно); это богатые цистеином белки, содержащие по 7 дисульфидных связей.

Химическое строение обоих гормонов было расшифровано классическими работами В. дю Виньо и соавт., впервые выделивших эти гормоны из задней доли гипофиза и осуществивших их химический синтез. Оба гормона представляют собой нонапеп-тиды следующего строения:

Вазопрессин отличается от окситоцина двумя аминокислотами: он содержит в положении 3 от N-конца фенилаланин вместо изолейцина и в положении 8 арг инин вместо лейцина. Указанная последовательность девяти аминокислот характерна для вазо-прессина человека, обезьяны, лошади, крупного рогатого скота, овцы и собаки; в молекуле вазопрессина из гипофиза свиньи вместо аргинина в положении 8 содержится лизин, откуда и название «лизин-вазопресси н». У всех позвоночных, за исключением млекопитающих, идентифицирован, кроме того, вазотоцин; этот гормон, состоящий из кольца с S —S мостиком окситоцина и боковой цепью вазопрессина, был синтезирован химически В. дю Виньо задолго до выделения природного гормона. Высказывается предположение, что эволюционно все нейрогипофизарные гормоны произошли от одного общего предшественника, а именно аргинин-вазотоцина, из которого путем одиночных мутаций триплетов генов образовались модифицированные гормоны.

Основной биологический эффект окситоцина у млекопитающих связан со стиму­ляцией сокращения гладкой мускулатуры матки при родах и сокращения мышечных волокон, расположенных вокруг альвеол молочных желез, вызывающего секрецию молока. Вазопрессин стимулирует сокращение гладкой мускулатуры сосудов, ока­зывая сильное вазопрессорное действие, однако основная роль его сводится к регуляции водного обмена. Вазопрессин оказывает в небольших концентрациях (0,2 нг на 1 кг массы тела) мощное антидиуретическое действие — стимулирует обратный ток воды через мембраны почечных канальцев. В норме он контролирует осмотическое давление плазмы крови и водный баланс организма человека. При патологии, в частности атрофии задней доли гипофиза, развивается несахарный диабет — заболевание, характеризующееся выделением чрезвычайно больших количеств жид­кости с мочой. При этом нарушен обратный процесс всасывания воды в канальцах почек.

Относительно механизма действия нейрогипофизарных гормонов известно, что гормональные эффекты, в частности вазопрессина, реализуются через аденилат-циклазную систему. Однако конкретный механизм действия вазопрессина на транспорт воды в почках пока остается неясным.

Меланоцитстимулирующие гормоны (МСГ, меланотропины)

Меланотропины синтезируются и секретируются в кровь промежуточной долей гипофиза. Выделены и расшифрованы первичные структуры двух типов гормонов — а- и Р-меланоцитстимулирующие гормоны (ot-MCT и Р-МСГ). Оказалось, что у всех исследованных животных а-МСГ состоит из 13 аминокислот, расположенных в оди­наковой последовательности:

CH₃-CO-NH- Сер - Тир - Сер - Мет - Глу - Гис - Фен - Apr - Трп - Гли - Л из - Про - Вал -

-CO-NH₂

Видно, что N-концевой серии ацетилирован, а С-концевая аминокислота пред­ставлена валинамидом.

Состав и структура Р-МСГ оказались более сложными. У большинства животных молекула Р-МСГ состоит из 18 остатков аминокислот, кроме того, имеются видовые различия, касающиеся природы аминокислоты в положениях 2, 6 и 16 полипептидной

цепи гормона. р*-МСГ, выделенный из промежуточной доли гипофиза человека, оказался 22-членным пептидом, удлиненным на 4 аминокислотных остатка с N-конца:

Н — Ала — Глу — Л из — Л из — Асп — Глу — Гли — Про — Тир — Apr — Мег — Глу — Гис — Фен — Apr — — Трп — Гли — Сер — Про — Про — Лиз — Асп — ОН

Физиологическая роль меланотропинов заключается в стимулировании мела-ниногенеза у млекопитающих и увеличении количества пигментных клеток (меланоцитов) в кожных покровах земноводных. Возможно также влияние МСГ на окраску меха и секреторную функцию сальных желез у животных.

!• Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикохрошш)----------

Еще в 1926 г. было установлено, что гипофиз оказывает стимулирующее влияние на надпочечники, повышая секрецию гормонов коркового вещества. Накоп­ленные к настоящему времени данные свидетельствуют, что этим свойством наделен АКТГ, вырабатываемый базофильными клетками аденогипофиза. АКТГ, помимо основного действия, — стимуляции синтеза и секреции гормонов коры надпочечников — обладает жиромобилизующей и меланоцитстимулирующей активностью.

Молекула АКТГ содержит 39 аминокислотных остатков у всех видов животных; пер­вичная структура АКТГ свиньи и овцы была расшифрована еще в 1954-1955 гг. Приводим уточненное строение АКТГ человека:

Н — Сер — Тир — Сер — Мет — Глу — Гис - Фен — Apr — Трп — Гли — Л из — Про — Вал — Гли — Л из —

— Лиз — Apr — Apr — Про — Вал — Л из — Вал — Тир — Про — Асп — Ала — Гли — Глу — Асп — Глн —

— Сер — Ала — Глу — Ала — Фен — Про — Лей — Глу — Фен — ОН

Различия в структуре АКТГ овцы, свиньи и быка касаются только природы 31-го и 33-го остатков аминокислот, однако все они наделены почти одинаковой биологической активностью, как и АКТГ гипофиза человека. В молекуле АКТГ, как и других белковых гормонов, хотя и не открыты активные центры наподобие активных центров ферментов, однако предполагается наличие двух активных участков пептид­ной цепи, один из которых ответствен за связывание с соответствующим рецептором, другой — за гормональный эффект.

Имеющиеся данные относительно механизма действия АКТГ на синтез стероидных гормонов свидетельствуют о существенной роли аденилатциклазной системы; предполагается, что АКТГ вступает во взаимодействие со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны (рецепторы представлены белками в комплексе с другими молекулами, в частности с сиаловой кислотой). Сигнал затем передается на фермент аденилатциклазу, расположенную на внутренней поверхности клеточной мембраны, которая катализирует распад АТФ и образование цАМФ. Последний активирует протеинкиназу, которая в свою очередь с участием АТФ осуществляет фосфорилирование холинэстеразы, превращающей эфиры холесте­рина в свободный холестерин, который поступает в митохондрии надпочечников, где содержатся все ферменты, катализирующие превращение холестерина в кортикосте-роиды.

У Со^иатотрошшщ^гормон (гормон роста, соматотропин, СТГ)

Гормон роста был открыт в экстрактах передней доли гипофиза еще в 1921 г., однако в химически чистом виде он был получен только в 1956—1957 гг. СТГ син­тезируется в ацидофильных клетках передней доли гипофиза. К настоящему времени полностью выяснена первичная структура белковой молекулы СТГ человека, быка и овцы. СТГ человека состоит из 191 аминокислоты и содержит две дисульфидные связи; N- и С-концевые аминокислоты представлены фенилаланином.

СТГ обладает широким спектром биологического действия, оказывая влияние на

все клетки организма. Он усиливает биосинтез белка, ДНК, РНК и гликогена и в то же время способствует мобилизации жиров из депо и распаду высших жирных кислот и глюкозы в тканях. Помимо активации процессов ассимиляции, сопровождающихся увеличением размеров тела, стимуляцией роста скелета, СТГ координирует и регу­лирует скорость протекания обменных процессов. Кроме того, СТГ человека и приматов (но не других животных) обладает измеримой лактогенной активностью. Предпола­гается, что многие биологические эффекты этого гормона осуществляются через осо­бый белковый фактор, образующийся в печени под влиянием гормона. Этот фактор был назван сульфирующим или тимидиловым фактором, поскольку он стимулирует включение сульфата в хрящи, тимидина в ДНК, уридина в РНК и пролина в коллаген. По своей природе этот фактор оказался пептидом с молекулярной массой 8000 Да. Учитывая его биологическую роль, он получил наименование соматомедина, т. е. медиатора действия СТГ в организме.

СТГ регулирует процессы роста и развития всего организма, что подтверждается клиническими наблюдениями. Так, при гипофизарной карликовости (патология, свя­занная с врожденным недоразвитием гипофиза) отмечается пропорциональное недо­развитие всего тела, в том числе скелета, хотя существенных отклонений в развитии психической деятельности не наблюдается. У взрослого человека также развивается ряд нарушений, связанных с гипо- или гиперфункцией гипофиза. В клинике известно заболевание акромегалия (от греч. akros — конечность, megas — большой), характеризующееся непропорционально интенсивным ростом отдельных частей тела, например рук, ног, подбородка, надбровных дуг, носа, языка. Болезнь вызвана, по-видимому, опухолевым поражением передней доли гипофиза.

\ Лактотропныйгодм он (лактотр опин. пролактин) _

Пролактин считается одним из наиболее «древних» гормонов гипофиза, поскольку его удается обнаружить в гипофизе низших наземных животных (у которых отсутствуют молочные железы), а также получить лактогенный эффект у млекопитающих. Помимо основного действия (стимуляция развития молочных желез и лактации) пролактин имеет важное биологическое значение — стимулирует рост внутренних органов, сек­рецию желтого тела, оказывает ренотропное, эритропоэтическое и гипергликеми-ческое действие и др.

Расшифрована структура пролактина из гипофиза овцы, быка и человека. Это крупный белок, представленный одной полипептидной цепью с тремя дисульфидными связями, состоящий из 199 аминокислот; видовые отличия в последовательности амино­кислот касаются по существу 2 — 3 аминокислот. Раньше оспаривалось мнение о существовании лактотропина в гипофизе человека, поскольку предполагалось, что эту функцию якобы выполняет соматотропин. В настоящее время получены убедительные доказательства существования пролактина человека, хотя в гипофизе его содержится меньше, чем гормона роста. В крови женщин содержание пролактина резко повы­шается перед родами: до 0,2 против 0,01 нг/л в норме.

\ Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин)

В отличие от приведенных выше пептидных гормонов гипофиза, представленных в основном одной полипептидной цепью, тиреотропин является сложным гликопро-теином и содержит, кроме того, две а- и р-субъединицы, которые в отдельности биологической активностью не обладают. Тиреотропин контролирует развитие и функцию щитовидной железы и регулирует биосинтез и секрецию в кровь тиреоидных гормонов. Полностью расшифрована первичная структура ос- и Р-субъединиц тиреот-ропина быка, овцы и человека; а-субъединица, содержащая 96 аминокислотных остатков,

имеет одинаковую аминокислотную последовательность во всех изученных ТТГ и во всех лютеинизирующих гормонах гипофиза; Р-субъединица тиреотропина человека, содержащая 112 аминокислот, отличается от аналогичного полипептида в ТТГ круп­ного рогатого скота 11 аминокислотными остатками и отсутствием С-концевого метионина. Поэтому многие авторы специфические биологические и иммунологические свойства гормона связывают с Р-субъединицей ТТГ, но находящейся в комплексе с а-субъединицей. Предполагается, что действие тиреотропина осуществляется посредст­вом связывания со специфическими рецепторами, представленными комплексами лигюпротеинов.

! ' Гонадотропные гормоны (гонадотропины)

К гонадотропинам относятся фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин) и лютеинизирующий гормон (лютропин или гормон, стимулирующий интерстициальные клетки). Оба гормона синтезируются в передней доле гипофиза и являются, как и тиреотропин, сложными белками - гликопротеинами. Фоллитропин вызывает соз­ревание фолликулов в яичниках у самок и сперматогенез у самцов. Лютропин у самок стимулирует секрецию эстрогенов и прогестерона, как и разрыв фолликулов с образованием желтого тела, а у самцов — секрецию тестостерона и развитие интер-стициальной ткани.

Химическая структура молекулы лютропина расшифрована полностью. Лютро­пин состоит из двух а- и Р-субъединиц. Структура а-субъединиц гормона у большинства животных совпадает; у овцы она содержит 96 аминокислотных остатков и 2 углеводных радикала. У человека а-субъединица гормона укорочена на 7 аминокислотных остатков с N-конца и отличается природой 22 аминокислот. Расшифрована также последовательность аминокислот в р-субъединицах лютропина свиньи и человека. Следует отметить, что а- и Р-субъединицы в отдельности лишены биологической актив­ности (как и большинство субъединиц ферментов), и только их комплекс, образование которого, вероятнее всего, предопределено первичной структурой, приводит к формиро­ванию биологически активной макромолекулярной структуры, в образовании которой, как предполагают, ведущую роль играют гидрофобные взаимодействия.

, Липотропные гормоны (ЛТГ, липотропины)

Среди гормонов передней доли гипофиза, структура и функция которых выяснены в последнее десятилетие, следует отметить липотропины, в частности (3- и у-ЛТГ. Наиболее подробно изучена первичная структура р-липотропина овцы и свиньи, моле­кулы которого состоят из 91 аминокислотного остатка и, кроме того, имеют существен­ные видовые отличия в последовательности аминокислот. К биологическим свойствам Р-липотропина относятся: жиромобилизующее действие, кортикотропная, мелано-цитстимулирующая и гипокальциемическая активности и, кроме того, инсулиноподоб-ный эффект, выражающийся в повышении скорости утилизации глюкозы в тканях. Предполагается, что липотропный эффект осуществляется через систему аденилатцик-лаза - цАМФ - протеинкиназа, завершающей стадией действия которой является фос-форилирование неактивной триацилглицерол-липазы, которая после активирования рас­щепляет нейтральные жиры на диацилглицерол и высшую жирную кислоту (см. главу 10).

Перечисленные выше биологические свойства обусловлены не р-липотропином, оказавшимся лишенным гормональной активности, а продуктами его распада, образую­щимися при ограниченном протеолизе. Оказалось, что в ткани мозга и в проме­жуточной доле гипофиза синтезируются биологически активные пептиды, наделенные опиатоиодобным действием.

Ниже приводится структура некоторых из них:

Общим типом структуры для трех соединений является тетрапептидная после­довательность на N-конце. Доказано, что р-эндорфин (31 АМК) образуется путем протеолиза из более крупного гипофизарного гормона (3-липотропина (91 АМК); пос­ледний вместе с АКТГ образуется из общего предшественника, прогормона, названного проопиокортином (являющегося, таким образом, препрогормоном), имеющим молекулярную массу 29000 Да. В свою очередь из АКТГ и Р-липотропина путем ограниченного протеолиза образуются соответственно ос- и Р-меланоцитстимулирую-щие гормоны. Используя технику клонирования ДНК, а также метод определения первичной структуры нуклеиновых кислот Сэнгера, в ряде лабораторий была установ­лена нуклеотидная последовательность мРНК, предшественника проопиокортина. Эти исследования могут служить основой для целенаправленного получения новых биологически активных гормональных лечебных препаратов. Ниже представлены пеп­тидные гормоны, образующиеся из р-липотропина путем специфического протеолиза.

Учитывая исключительную роль Р-лииотропина как предшественника перечис­ленных гормонов, ниже представлена первичная структура Р-липотропина свиньи (91 АМК):

Н — Глу — Л ей - Ала - Гли — Ала — Про — Про - Глу - Про - Ала - Apr - Асп - Про - Глу - Ала -

— Про — Ала — Глу — Гли — Ала - Ала — Ала — Apr — Ала — Глу — Лей — Глу — Тир — Гли — Лей —.

— Вал — Ала — Глу — Ала — Глу — Ала — Ала — Глу — Л из — Л из — Асп — Глу — Гли — Про — Тир —

— Лиз — Мет — Глу — Гис — Фен — Apr — Трп — Гли — Сер — Про — Про — Л из — Асп —Л из — Apr —

— Тир — Гли — Гли - Фен - Мет - Тре - Сер - Глу - Л из - Сер - Глн - Тре — Про - Лей - Вал -

— Тре - Л ей - Фен - Л из - Асн - Ала - Иле — Вал - Л из - Асн - Ала - Гис - Л из - Л из - Гли -

Глн-ОН

Интерес к указанным пептидам, в частности энкефалинам и эндорфинам, диктуется их необычайной способностью, подобно морфину, снимать болевые ощу­щения. Эта область исследования является интересной и многообещающей для раз­вития физиологии, нейробиологии, неврологии и клиники.

Гормоны паращитовидных желез (паратгормон)

К гормонам белковой природы относится также паратгормон (точнее группа паратгормонов, отличающихся последовательностью аминокислот), синтезируемый паращитовидными железами. Еще в 1909 г. было показано, что удаление паращитовидных желез вызывает у животных тетанические судороги на фоне резкого падения концентрации кальция в плазме крови; введение солей кальция предотвращало гибель животных. Однако только в 1925 г. из паращитовидных желез был выделен

Участок fi-липотропина Пептидный гормон

1 — 58 у-Липотропин

41-58 Р-МСГ

61 — 65 Мет-энкефалин

61 — 76 я-Эн дорфин

61 — 77 у-Эн дорфин

61 — 79 8-Эн дорфин

61-91 р-Эн дорфин

активный экстракт, вызывающий гормональный эффект — повышение содержания кальция в крови. Чистый гормон был получен только в 1970 г. из паращитовидных желез крупного рогатого скота и определена его первичная структура. Молекула паратгормона содержит 84 аминокислотных остатка и состоит из одной полипептид­ной цепи.

Относительно биологической роли паратгормона выяснено, что он участвует в регуляции концентрации катионов кальция и связанных с ними анионов фосфорной кислоты в крови. Как известно, концентрация кальция в сыворотке крови относится к химическим константам, и суточные колебания ее не превышают 3 — 5 % (в норме она равна 2,2 — 2,6 ммоль/л). Ионы кальция оказались эссенциальными факторами, неза­менимыми другими катионами, для ряда жизненно важных физиологических про­цессов — мышечного сокращения, нервно-мышечного возбуждения, свертывания крови, проницаемости клеточных мембран, активности ряда ферментов и т. д. Вот почему любые нарушения, связанные с длительным недостатком кальция в пище или нарушением его всасывания в кишечнике, вызывают усиление синтеза паратгормона, который приводит к вымыванию солей кальция (в виде цитратов и фосфатов) из костной ткани и соответственно к деструкции минеральных и органических компонентов костей. Вторым органом-мишенью паратгормона является почка, где он уменьшает реабсорбцию фосфата в дистальных канальцах и повышает канальцевую реабсорбцию кальция. Считается доказанным, что физиологическое влияние паратгормона на клетки почек и костной ткани реализуется через систему аденилатциклаза — цАМФ.

Гормоны щитовидной железы

Щитовидная железа играет исключительно важную роль в обмене веществ. Об этом свидетельствуют резкое изменение основного обмена, наблюдаемое при наруше­ниях деятельности щитовидной железы, а также ряд косвенных данных, в частности обильное ее кровоснабжение, несмотря на небольшую массу (20 — 30 г). Щитовидная железа состоит из множества особых полостей — фолликулов, заполненных вязким секретом — коллоидом. В состав этого коллоида входит особый йодсодержащий гли-копротеин с высокой молекулярной массой (порядка 650000 Да), получивший название йодтиреоглобулина; он представляет собой запасную форму тироксина — основного гормона фолликулярной части щитовидной железы.

Помимо этого гормона (биосинтез и функции которого будут рассмотрены ниже), в особых клетках — так называемых парафолликулярных, или С-клетках щитовидной железы,— синтезируется гормон пептидной природы, обеспечивающий постоянную концентрацию кальция в крови и получивший соответственно название кальцитонина. Впервые на существование кальцитонина, обладающего способ­ностью поддержания постоянства кальция в крови, указал в 1962 г. Д. Копп, который ошибочно считал, что этот гормон синтезируется паращитовидными железами. В настоящее время кальцитонин не только выделен в чистом виде из ткани щитовидной железы животных и человека, но и полностью раскрыта 32-членная аминокислотная последовательность, подтвержденная химическим синтезом. Ниже приведена пер­вичная структура кальцитонина, полученного из щитовидной железы человека:

S-----------------------------------------------S

Н — Цис — Гли — Асн — Л ей — Сер — Тре — Цис — Мет — Лей — Гли — Тре — Тир — Тре — Глн — Асп — — Фен — Асн — Л из — Фен — Гис — Тре — фен — Про — Глн — Тре — Ала — Лей — Гли — Вал — Гли —

- Ала - Про - СО - NH₂

Кальцитонин человека содержит дисульфидный мостик (между 1-й и 7-й амино­кислотами) и характеризуется N-концевым цистеином и С-концевым пролинамидом. Кальцитонины быка, овцы, свиньи и лососевых рыб мало отличаются друг от друга как по структуре и концевым аминокислотам, так и по гипокальциемической активности. Биологическое действие кальцитонина прямо противоположно эффекту паратгормона -

он вызывает подавление в костной ткани резорбтивных процессов и соответственно гипокальциемию и гипофосфатемию. Таким образом, постоянство уровня кальция в крови человека и животных обеспечивается главным образом паратгормоном и кальцитонином, т. е. деятельностью щитовидной и паращитовидных желез. Это следует учитывать во всех случаях, связанных с хирургическими лечебными манипу­ляциями на данных железах.

Химическая природа гормонов фолликулярной части щитовидной железы выяснена в деталях сравнительно давно; считается установленным, что все йодсодержащие гормоны, отличающиеся друг от друга содержанием йода, являются производными L-тиронина, который синтезируется в организме из аминокислоты L-тирозина.

Из L-тиронина легко синтезируется основной гормон щитовидной железы — тироксин, содержащий в 4-х положениях кольцевой структуры йод. Следует отметить, что гормональной активностью наделены 3,5,3'-трийодтиронин и 3,3'-дийодтиронин, также открытые в щитовидной железе.

В настоящее время еще полностью не выяснены вопросы о ферментных системах, катализирующих промежуточные стадии синтеза этих гормонов, и природе фермента, участвующего в превращении йодидов в свободный йод (2 1=& 1₂), необходимый для йодирования тирозина. Последовательность реакций, связанных с синтезом гормонов щитовидной железы, была расшифрована при помощи радиоактивного йода [¹³¹1]; было показано, что введенный меченый йод прежде всего обнаруживается в молекуле монойодтирозина, затем — дийодтирозина и только потом — тироксина. Эти данные позволили утверждать, что монойод- и дийодтирозины являются предшественниками тироксина. Однако известно, что введение йода осуществля­ется на уровне не тироксина, а пептидной цепи тиреоглобулина в процессе его пост­синтетической модификации; эта точка зрения кажется более правдоподобной, учитывая универсальность постсинтетической химической модификации при биосинтезе биоло­гически активных веществ в организме. Катаболизм гормонов щитовидной железы протекает по двум направлениям: по пути распада гормонов с освобождением йода (в виде йодидов) и путем дезаминирования (отщепления аминогруппы) боковой цепи гормонов. Продукты обмена или неизмененные гормоны выделяются с мочой или калом. Возможно, что некоторая часть неизмененного тироксина, поступая через печень и желчь в кишечник, вновь всасывается, пополняя резервы гормонов в организме.

Биологическое действие гормонов щитовидной железы распространяется на множество физиологических функций организма. В частности, они регулируют скорость

основного обмена, рост и дифференцировку тканей, обмен белков, углеводов и липидов, водно-электролитный обмен, деятельность ЦНС, желудочно-кишечного тракта, гемопоэз, функцию сердечно-сосудистой системы, потребность в витаминах, сопротивляемость организма инфекциям и др. Точкой приложения действия тиреоидных гормонов считаются внутриклеточные рецепторы — белки, обеспечивающие транспорт тиреоидных гормонов в ядро и взаимодействие со специфическими генами; в результате увеличивается синтез ферментов, регулирующих скорость окислительно-восстано­вительных процессов. Естественно поэтому, что недостаточная функция щитовидной железы (гипофункция) или, наоборот, повышенная секреция гормонов (гиперфункция) вызывает глубокие расстройства физиологического статуса организма.

Гипофункция щитовидной железы в раннем детском возрасте приводит к развитию болезни, известной в литературе как кретинизм. Помимо остановки роста, специ­фических изменений со стороны кожи, волос, мышц, резкого снижения скорости про­цессов обмена, при кретинизме отмечаются глубокие нарушения психики; специфическое гормональное лечение в этом случае не дает положительных результатов.

Недостаточная функция щитовидной железы в зрелом возрасте сопровождается развитием гипотиреоидного отека, или микседемы(от греч. глуха — слизь, oedemo — отек). Это заболевание чаще встречается у женщин и характеризуется нарушением водно-солевого, основного и жирового обменов. У больных отмечаются слизистый отек, патологическое ожирение, резкое снижение основного обмена, выпадение волос и зубов, общие мозговые нарушения и психические расстройства. Кожа стано­вится сухой, температура тела падает; в крови повышено содержание глюкозы. Гипоти-реоидизм сравнительно легко поддается лечению препаратами щитовидной железы.

Следует отметить еще одно поражение щитовидной железы, получившее название эндемического зоба. Болезнь обычно развивается у лиц, проживающих в горных местностях, где содержится недостаточно йода в воде и растениях. Недостаток йода приводит к компенсаторному увеличению массы ткани щитовидной железы за счет преимущественного разрастания соединительной ткани, однако этот процесс не сопровождается увеличением секреции тиреоидных гормонов. Болезнь не приводит к серьезным нарушениям функции организма, хотя увеличенная в размерах щитовидная железа создает определенные неудобства. Лечение в данном случае сводится к обога­щению продуктов питания, в частности поваренной соли, неорганическим йодом.

Повышенная функция щитовидной железы (гиперфункция) вызывает развитие гипертиреоза, известного в литературе под названием зоб диффузный токсический (болезнь Грейвса или базедова болезнь). Резкое повышение обмена веществ сопровож­дается усиленным распадом тканевых белков, что приводит к развитию отрицатель­ного азотистого баланса.

Наиболее характерным проявлением болезни считается триада симптомов: резкое увеличение числа сердечных сокращений (тахикардия), пучеглазие (экзофтальм) и зоб, т. е. увеличенная в размерах щитовидная железа; у больных развиваются общее истощение организма, а также психические расстройства.

Лечение гиперфункции щитовидной железы и, в частности, токсического зоба сводится к оперативному удалению всей железы или введению ¹³¹1 (|3- и у-излучение частично разрушает ткань железы) и антагонистов тироксина, тормозящих синтез тиреоидных гормонов. К подобным веществам относятся, например, тиомочевина, тиоурацил (или метилтиоурацил).

Тормозящее действие на функцию щитовидной железы оказывают, кроме того, тиоцианат и вещества, содержащие аминобензольную группу, а также микродозы йода. Механизм действия антитиреоидных веществ, тормозящих образование гормо­нов щитовидной железы, окончательно не выяснен. Возможно, они оказывают ингиби-рующее действие на ферментные системы, участвующие в биосинтезе тиреоидных гормонов.

Гормоны поджелудочной железы

Поджелудочная железа относится к железам со смешанной секрецией. Внешне-секреторная функция ее заключается в синтезе ряда ключевых ферментов пищеварения, в частности амилазы, липазы, трипсина, химотрипсина, карбоксипептидазы и других, поступающих в кишечник с соком поджелудочной железы. Внутрисекреторную функцию выполняют, как было установлено еще в 1902 г. Л. В. Соболевым, панкреатические островки, состоящие из клеток разного типа, вырабатывающие гормоны иногда даже противоположного действия. Так а- (или А-) клетки продуцируют глюкагон, Р- (или В-) клетки синтезируют инсулин, D-клетки вырабатывают соматостатин и F-клетки — малоизученный панкреатический полипептид. Ниже будут рассмотрены инсулин и глюкагон как гормоны, имеющие исключительно важное значение для жизнедеятель­ности организма.

Инсулин

Инсулин, получивший свое название от наименования панкреатических остров­ков (лат. insula — остров), был первым белком, первичная структура которого была рас­крыта в 1954 г. Ф. Сэнгером (см. главу 1). В чистом виде инсулин был получен в 1922 г. после его обнаружения в экстрактах панкреатических островков Ф. Бантингом и Ч. Бестом. Молекула инсулина, содержащая 51 аминокислоту, состоит из двух полипеп­тидных цепей, соединенных между собой в двух точках дисульфидными мостиками. Строение инсулина и его предшественника — проинсулина — приведены в главе 1 (см. рис. 1.14). В настоящее время принято обозначать цепью А инсулина 21-членный пептид и цепью В — пептид, содержащий 30 остатков аминокислот. Во многих лабо­раториях осуществлен, кроме того, химический синтез инсулина. Наиболее близким по своей структуре к инсулину человека является инсулин свиньи, у которого в цепи В вместо треонина в положении 30 содержится аланин; существенных различий в амино­кислотной последовательности в инсулине разных животных не имеется; различия между ними связаны с аминокислотным составом цепи А в положениях - 8-10.

Согласно современным представлениям биосинтез инсулина осуществляется в |3-клетках панкреатических островков из своего предшественника — проинсулина, впервые выделенного Д. Стайнером в 1966 г. В настоящее время не только выяснена первичная структура проинсулина, но и осуществлен его химический синтез (см. рис. 1.14). Проинсулин представлен одной полипептидной цепью, содержащей 84 аминокислотных остатка; он лишен биологической, т. е. гормональной активности. Местом синтеза проинсулина считается фракция микросом Р-клеток панкреатических островков; превращение неактивного проинсулина в активный инсулин (наиболее существенная часть синтеза) происходит при перемещении проинсулина от рибосом к секреторным гранулам путем частичного протеолиза (отщепление с С-конца поли­пептидной цепи пептида, содержащего 33 аминокислотных остатка и получившего наименование соединяющего пептида, или С-пептида). Укажем также, что первичная структура С-пептида подвержена большим изменениям у разных видов животных, чем последовательность цепей А и В инсулина. Установлено, что исходным предшест­венником инсулина является препроинсулин, содержащий, помимо проинсулина, его так называемую лидерную или сигнальную последовательность на N-конце, состоящую из 23 остатков аминокислот; при образовании молекулы проинсулина

этот сигнальный пептид отщепляется специальной пептидазой. Однако природа фермента и тонкие механизмы этого важного биологического процесса - образование активной молекулы инсулина - окончательно не выяснены.

Синтезированный из проинсулина инсулин может существовать в нескольких формах, отличающихся по биологическим, иммунологическим и физико-химическим свойствам. Различают две формы инсулина: 1) свободную, вступающую во взаимодей­ствие с антителами, полученными к кристаллическому инсулину, и стимулирующую усвоение глюкозы мышечной и жировой тканями; 2) связанную, не реагирующую с антителами и активную только в отношении жировой ткани. В настоящее время доказано существование связанной формы инсулина и установлена локализация ее в белковых фракциях сыворотки крови, в частности в области трансферринов и а-глобулинов. Молекулярная масса связанного инсулина варьирует от 60000 до 100000 Да. Различают, кроме того, так называемую форму А инсулина, отличаю­щуюся от двух предыдущих по ряду физико-химических и биологических свойств, занимающую промежуточное положение и появляющуюся в ответ на быструю, срочную потребность организма в инсулине.

В физиологической регуляции синтеза инсулина доминирующую роль играет кон­центрация глюкозы в крови. Так, повышение содержания глюкозы в крови вызывает увеличение секреции инсулина в панкреатических островках; сн ижение -ко нцентрации глюкозы в крови, наоборот, вызывает замедление секреции инсулина. Этот феномен~ контроля по типу обратной связи рассматривается как один из важнейших механизмов регуляции содержания глюкозы в крови. На секрецию инсулина оказывают влияние, кроме того, электрсищ1Ь1_(особенно ионы кшиТштараминокнсшоты, пнокатон и секретин. Приводятся доказательства роли щяк~Ла~:Пщй~хистемытгч5е1феп^ гается, что глюкоза действует в качестве сигнала для активирования аденилатциклазы, а образовавшийся в этой системе цАМФ - в качестве сигнала для секреции инсу­лина.

При недостаточной секреции (точнее недостаточном синтезе) инсулина развивается специфическое заболевание, известное под названием сахарный диабет (см. главу 9). Помимо клинически выявляемых симптомов (полиурия, полидипсия и полифагия), сахарный диабет характеризуется рядом специфических нарушений процессов обмена. Так, у больных развиваются гипергликемия (увеличение глюкозы в крови) и глюкозурия (выделение глюкозы с мочой, в которой в норме она отсутствует). К расстройствам обмена относят также усиленный распад гликогена в печени и мыш­цах, замедление биосинтеза белков и жиров, снижение скорости окисления глюкозы в тканях, развитие отрицательного азотистого баланса, увеличение содержания холесте­рина и других липидов в крови. При диабете усиливаются мобилизация жиров из депо, синтез углеводов из аминокислот (глюконеогенез) и избыточный синтез кетоновых тел (кетонурия). После 'введения больным инсулина в^п^^ислениые нарушения, как правило, исчезают,' "однако 'действие" гормона ограничено во времени, поэтому необходимо"ввщщ'ть его постоянно. Клинические симптомы и метаболические нарушения при сахарном диабете могут быть объяснены не только отсутствием синтеза инсулина; получены доказательства, что при сахарном диабете могут иметь место и молекулярные дефекты. В частности, нарушение структуры инсулина или нарушение фер­ментативного превращения проинсулина в инсулин. В основе развития диабета часто лежит потеря рецепторами клеток-мишеней способности соединяться с молекулой инсулина, синтез которого не нарушен.

У экспериментальных животных введение инсулина вызывает гипогликемию (сни­жение уровня глюкозы в крови), увеличение запасов гликогена в мышцах, усиление анаболических процессов, повышение скорости утилизации глюкозы в тканях. Кроме того, инсулин оказывает опосредованное влияние на водный и минеральный обмены.

Механизм действия инсулина окончательно не расшифрован, несмотря на огромное количество фактических данных, свидетельствующих о зависимости между инсулином

и процессами обмена веществ в организме. В соответствии с «унитарной» теорией все эффекты инсулина вызваны его влиянием на обмен глюкозы через фермент гексо-киназу, однако новые экспериментальные данные свидетельствуют, что усиление и стимуляция инсулином таких процессов, как транспорт ионов и аминокислот, синтез белка и других, являются независимыми. Это послужило основанием для предпо­ложения о множественных механизмах действия инсулина. Наиболее вероятной в настоящее время представляется мембранная локализация первичного действия почти всех белковых гормонов, включая инсулин. Получены доказательства существова­ния специфического рецептора инсулина на внешней плазматической мембране жиро­вых клеток, а также образование инсулин-рецепторного комплекса; в последнем процессе участвует сиаловая кислота. Показано, что рецептор инсулина является гликопротеином с молекулярной массой порядка 135 000 Да. Дальнейшие пути передачи информации от инсулин-рецепторного комплекса на внутриклеточные процессы окончательно не установлены. Предполагается, что в жировых клетках и частично клетках печени в передаче инсулинового сигнала принимают участие аденилат-циклаза и соответственно цАМФ, а в мышцах передача гормонального сигнала осуществляется без участия цАМФ, поскольку инсулин легко проникает внутрь клеток мышечной ткани. Нельзя исключить, кроме того, возможности существования внутриклеточного посредника действия инсулина, особого внутриклеточного рецептора и действия подобного инсулин-рецепторного комплекса на^уровне генома. В появлении эффектов инсулина и соответственно передаче его гормональных сигналов важную роль играет, кроме того, Na-K-зависимая АТФаза, активность которой также регулируется инсулином; в результате возникает конкуренция между АТФазой и аденилатциклазой за общий субстрат — АТФ и дополнительный канал регуляции концентрации цАМФ в клетке. Количество цАМФ контролируется, кроме того, фосфодиэстеразой, активность которой также определяется инсулином.

Дата добавления: 2014-12-27