Когортные исследования

При проведении когортного исследования формируют две группы

(когорты), лишь в одной из которых участники подвержены изучаемо-

му воздействию; в ходе последующего наблюдения в обеих когортах ре-

гистрируют возникновение изучаемого клинического исхода. Так, в од-

ном подобном исследовании оценивалась частота развития неблагопри-

ятных клинических исходов в перинатальном периоде у детей грудного

возраста, отцы которых были заняты в печатном производстве и под-

вергались воздействию свинца и органических растворителей. В срав-

ниваемые когорты включили всех мужчин, которые состояли в профес-

сиональных союзах печатников в Осло [13]. Сортируя участников по роду

профессиональной деятельности, исследователи определяли, кто под-

вергался влиянию вышеуказанного фактора риска. Оказалось, что в со-

ответствующей когорте в 8 раз повысился риск преждевременных родов

у жен участников, но не изменилась частота возникновения врожден-

ных уродств у детей.

Результатам когортных исследований можно доверять, если небла-

гоприятные клинические исходы развиваются редко. Так, частота воз-

никновения желудочно-кишечного кровотечения с клиническими про-

явлениями на фоне приема НПВС составляет примерно 1,5 на 1000 че-

ловеко-лет лечения; у лиц, не принимающих НПВС, этот показатель

составляет 1,0 на 1000 человеко-лет [14]. Поскольку частота возникно-

вения желудочно-кишечного кровотечения вне воздействия указанного

фактора риска очень мала (0,1%), то в РКИ, способное выявить повы-

шение риска на 50%, пришлось бы включить огромное число участни-

ков (около 75 000 в каждой группе); только в этом случае статистическая

мощность (чувствительность) исследования будет достаточной для

проверки гипотезы о том, что прием НПВС повышает частоту кровоте-

чений [15]. Такое РКИ провести невозможно; а вот проведение когорт-

ного исследования (с использованием информации из крупных баз дан-

ных медицинских учреждений) вполне реально

Достоверность оценки влияния потенциально вредных факторов в

обсервационном исследовании может быть снижена из-за различий в ис-

ходном риске развития изучаемого клинического исхода в сравниваемых

группах. Например, при оценке влияния приема НПВС на частоту воз-

никновения желудочно-кишечного кровотечения возраст больных может

коррелировать как с приемом НПВС, так и с частотой развития кровоте-

чения. Другими словами, поскольку больные, принимающие НПВС, бу-

дут старше, а риск кровотечения также повышен у пожилых больных, то

при анализе результатов обязательно следует учитывать такой дополни-

тельный фактор, как возраст (вмешивающийся фактор); в противном слу-

чае обоснованность вывода о взаимосвязи между повышенным риском

возникновения кровотечения и приемом НПВС будет сомнительной.

Поскольку в группах участников, подвергающихся (добровольно или

в процессе лечения) или не подвергающихся потенциально неблагопри-

ятным воздействиям, возможно наличие дополнительных неучтенных

факторов, никогда нельзя быть уверенным, что характеристики участ-

ников в группах сравнения сопоставимы. Более того, следует предпола-

гать, что эти характеристики по многим причинам различаются. Врачи

редко рекомендуют препараты, применение которых, по их мнению,

может подвергнуть больных дополнительному риску, и стараются назна-

чать лекарственные средства с менее выраженными побочными эффек-

тами. Так, в одном из первых испытаний кетопрофена доля больных,

лечившихся по поводу язвенной болезни в предшествующие 2 года, в

основной группе составила 24,1%, а в контрольной группе —только

15,7% [16]. По-видимому, информационные материалы фирмы-произ-

водителя убедили врачей, что новый препарат реже вызывает желудоч-

но-кишечное кровотечение, чем другие НПВС. Последующее сравне-

ние кетопрофена с другими препаратами этого фармакологического

класса может создать ложное впечатление о том, что частота кровотече-

ний в основной группе повышается, поскольку именно кетопрофен бу-

дут назначать больным, у которых риск развития желудочно-кишечно-

го кровотечения и так высок.

Применение бензодиазепинов у пожилых больных можно рассмат-

ривать в качестве еще одного примера того, как избирательное назначе-

ние препаратов с более редкими и менее выраженными побочными эф-

фектами способно вызвать перераспределение риска. Этот феномен на-

зывают систематической ошибкой, связанной с назначением препаратов с

учетом прогноза [17, 18]. При анализе данных, полученных в период с

1977 по 1979 г., W. Ray et al. [19] выявили статистически значимую зави-

симость между применением бензодиазепинов длительного действия и

повышенным риском падений (ОР=2,0 при 95% ДИ от 1,6 до 2,5); одна-

ко при анализе более поздних данных (с 1984 по 1985 г.) эта связь уже

отсутствовала (ОР=1,3 при 95% ДИ от 0,9 до 1,8). Скорее всего, это объ-

ясняется тем, что в ранних исследованиях бензодиазепины избиратель-

но назначали больным с деменцией и тревожностью или психомотор-

ным возбуждением, у которых риск падений был исходно высоким. По-

сле опубликования сообщений о взаимосвязи между применением бен-

зодиазепинов и падениями врачи начали проявлять особую осторож-

ность, избегая назначать эти препараты больным, у которых риск паде-

ний и так высок; в итоге отмеченная ранее взаимосвязь перестала выяв-

ляться.

Вот почему исследователи должны документировать характеристи-

ки участников в обеих группах и либо представлять доказательства их

сопоставимости, либо применять статистические методы коррекции

результатов с учетом имеющихся различий (т.е. рассчитывать стандар-

тизованные показатели). Поскольку невозможно сформировать группы,

идеально совпадающие по возрасту участников, при анализе результа-

тов следует вносить соответствующие поправки.

Эффективная коррекция результатов с учетом различий в прогности-

ческих факторах возможна лишь при точном измерении последних. В

крупных базах данных официальных учреждений (позволяющих сфор-

мировать выборку, достаточно большую для оценки частоты развития

редких клинических исходов) характеристики конкретных больных мо-

гут быть неполными или неточными. Изучая эту проблему, J.G. Jollis et

al. [20] сравнили точность информации об одних и тех же больных, ко-

торая содержалась в базе данных страховой компании и в личной базе

данных кардиолога, занимавшегося научными исследованиями. Пока-

зано, что коэффициент согласия (к) между сравниваемыми базами дан-

ных был высоким для наличия сахарного диабета (к=0,83; см. главу 2С

на компакт-диске) и инфаркта миокарда (к=0,76), умеренным для арте-

риальной гипертонии (к=0,56), низким для сердечной недостаточности

(к=0,39) и очень низким для курения (к=0,19). Более подробно ограни-

чения баз данных официальных учреждений рассматриваются в главе

2В на компакт-диске.

Даже в тех случаях, когда исследователи сообщают о сопоставимости

факторов, которые могут повлиять на прогноз в сравниваемых когор-

тах, и применяют статистические методы коррекции, распределение

важных прогностических факторов, оставшихся неизвестными или не-

измеренными, может оказаться разным и по-разному повлиять на изу-

чаемый клинический исход. Возвращаясь к нашему примеру, отметим,

что повышенный риск кровотечения может быть связан не только с прие-

мом НПВС, но и с особенностями самой болезни, по поводу которой

эти препараты необходимо применять. Поэтому выводы, полученные в

когортном исследовании, всегда менее обоснованны по сравнению с

результатами хорошо спланированного РКИ

Исследования случай—к онтроль

Проведение когортного исследования может оказаться нецелесо-

образным, если изучаемый клинический исход развивается редко или

очень медленно. В подобных ситуациях можно сначала сформировать

группу случаев (включающую больных, у которых уже наступил изу-

чаемый клинический исход), а затем подобрать контрольную группу

из лиц без данного заболевания или состояния, схожую по важным

прогностическим характеристикам (возраст, пол, наличие сопутст-

вующих заболеваний и др.). В исследовании случай—контроль можно

рассчитать в обеих группах долю больных, подвергавшихся тем или

иным неблагоприятным воздействиям (в том числе множественным),

и провести коррекцию результатов с учетом известных и измеряемых

прогностических факторов.

Подобная структура исследования была, например, использована для

демонстрации существования взаимосвязи между приемом диэтилстильб-

эстрола беременными и развитием аденокарциномы влагалища у их до-

черей спустя многие годы [21]. При проведении РКИ или проспектив-

ного когортного исследования для выявления такой причинно-след-

ственной связи потребовалось бы как минимум двадцатилетнее наблю-

дение и, учитывая редкость заболевания, включение сотен тысяч участ-

ниц В рамках исследования случай—контроль были сформированы две

группы. Больные с аденокарциномой влагалища были отнесены к ос-

новной группе (п=8), молодые женщины без аденокарциномы —к кон-

трольной группе (п=32), после чего в обеих группах ретроспективно оце-

нивалась частота воздействия предполагаемого неблагоприятного фак-

тора (прием диэтилстильбэстрола матерью участницы во время беремен-

ности). Была выявлена сильная взаимосвязь между воздействием дан-

ного препарата на плод и последующим развитием аденокарциномы

влагалища; при этом вероятность влияния случая оказалась минималь-

ной (р<0,00001). Таким образом, ответ на поставленный вопрос был по-

лучен в весьма сжатые сроки (без многолетнего наблюдения) и с исполь-

зованием небольшой выборки (всего 40 женщин).

В качестве другого примера можно рассмотреть исследование слу-

чай—контроль, проведенное для выявления возможной зависимости

между применением Р-агонистов при бронхиальной астме и смертно-

стью; с этой целью была использована компьютерная база данных, в

которой содержались сведения о получателях медицинских страховых

услуг (95% населения провинции Саскачеван на западе Канады) и на-

значении лекарственных препаратов [22] В основную группу включили

129 больных со смертельным (или угрожавшим жизни) приступом брон-

хиальной астмы, а в контрольную группу —655 больных с более легкой

формой этого заболевания.

Тенденция к более частому применению fi-агонистов при более тя-

желой форме бронхиальной астмы может привести к ложному выводу о

наличии прямой связи между этим вмешательством и риском смерти.

Однако исследователи попытались учесть возможное влияние такого

фактора, как тяжесть заболевания, путем определения числа госпита-

лизаций в течение 24 мес до смерти (в основной группе) или до включе-

ния в исследование (в контрольной группе), а также индекса общей дозы

лекарственных препаратов. В итоге была выявлена связь между регуляр-

ным применением высоких доз (З-агонистов с помощью ингалятора-до-

затора и повышенным риском смерти от бронхиальной астмы (0111=2,6

в пересчете на 1 флакон в месяц; 95% ДИ от 1,7 до 3,9); статистическая

значимость полученных данных сохранялась и после их коррекции с

учетом тяжести заболевания.

На результаты исследований случай—контроль, как и на результаты

когортных исследований, могут влиять неучтенные факторы, особенно

если изучаемое воздействие изменяется с течением времени. Например,

число госпитализаций и общая доза препаратов вряд ли полностью от-

ражают тяжесть БА. Кроме того, усилить выявленную связь могло нали-

чие других вредных привычек у больных, злоупотребляющих |3-агони-

стами. Неправильный отбор больных в контрольную группу также мо-

жет способствовать незаметному для авторов искажению результатов.

Например, при изучении взаимосвязи между потреблением кофе и раз-

витием рака поджелудочной железы обе группы были сформированы из

больных, наблюдавшихся у одних и тех же врачей [23]. В контрольной

группе больные страдали различными желудочно-кишечными заболе-

ваниями, обострявшимися при употреблении кофе; поэтому многие

больные исключали этот продукт из своего рациона. В итоге исследова-

тели выявили связь между употреблением кофе (которое у больных ос-

новной группы было таким же, как в общей популяции) и развитием

рака поджелудочной железы. В дальнейших исследованиях с правильно

подобранной контрольной группой наличие этой связи подтвердить не

удалось [24, 25]. Таким образом, достоверность результатов обсерваци-

онных исследований всегда ограничена, даже если была проведена кор-

рекция результатов с учетом всех известных факторов, влияющих на

прогноз.

Дата добавления: 2015-04-24