Анализ отобранных данных 2 страница

лов, исследователи считали признаком неблагоприятного клинического

исхода. В двух других исследованиях не удалось получить данных об

отдельных больных, там в качестве такого признака была выбрана

оценка, равная 2 баллам и более.

В целом методологическое качество найденного вами системати-

ческого обзора (и включенных в него исследований) можно считать

достаточно высоким.

КАКОВЫ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ?

БЫЛИ ЛИ СХОДНЫМИ РЕЗУЛЬТАТЫ РАЗНЫХ ПЕРВИЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ?

В большинстве систематических обзоров указываются важные раз-

личия между включенными первичными исследованиями в характери-

стиках больных, вмешательствах, критериях оценки клинических исхо-

дов и методах. Поэтому, как правило, нельзя ответить определенно на

предварительный вопрос о том, будет ли эффективность лечения оди-

наковой у всех больных, при любых применявшихся вмешательствах и

при рассмотрении любых клинических исходов.

К счастью, существует решение этой проблемы. По завершении об-

зора исследователи должны представить результаты в таком виде, чтобы

можно было проверить обоснованность исходного допущения о схоже-

сти результатов отдельных исследований.

Прежде чем сделать вывод о схожести результатов, достаточной для

расчета общих показателей эффективности лечения, которые будут при-

менимы у участников всех исследований, при всех применявшихся вме-

шательствах и при любых клинических исходах, необходимо оценить два

важных момента (см главу 2Е на компакт-диске) Во-первых, насколь-

ко сходны значения размера эффекта при его точечной оценке в ходе от-

дельных исследований? Чем больше различаются эти значения, тем боль-

ше сомнений должно вызывать у врача решение авторов обзора обоб-

щить результаты.

Во-вторых, насколько выявленные различия между результатами от-

дельных исследований превосходят те, которые можно было бы ожи-

дать при влиянии фактора случайности? Читатель может провести пред-

варительную оценку, исследуя степень, в которой доверительные ин-

тервалы перекрывают друг друга. Чем она выше, тем большее доверие

вызывает решение авторов обзора обобщить результаты этих исследо-

ваний. Если доверительные интервалы вообще не перекрываются, то

это свидетельствует о наличии существенных различий в результатах,

требующих дополнительного разъяснения (см. главу 2Е на компакт-

диске).

Практикующие врачи могут также обратиться к формальному стати-

стическому анализу (тесты на гетерогенность), с помощью которого оце-

нивается степень различия между разными выборками, группами или

популяциями. Если при проведении теста на гетерогенность значение р

низкое (например, <0,05), наблюдаемые различия в размере эффекта

скорее всего нельзя объяснить лишь влиянием фактора случайности (см.

главу 2В2 на компакт-диске). К сожалению, при более высоких значе-

ниях/? (0,1 или даже 0,3) нельзя однозначно исключить наличие важной

гетерогенности, поскольку тест обладает недостаточной статистической

мощностью в тех случаях, когда число включенных в обзор исследова-

ний и размер выборки в каждом из них были небольшими. Поэтому при

наличии существенных различий между отдельными исследованиями в

величине лечебного эффекта следует крайне осторожно относиться к

общему показателю, рассчитанному авторами обзора (даже если резуль-

таты теста на гетерогенность оказались статистически незначимыми).

И наоборот, если различия между результатами отдельных исследова-

ний клинически незначимы, выявленная гетерогенность (даже стати-

стически значимая) не имеет большого значения (см. главу 2Е на ком-

пакт-диске).

Авторы обзоров всегда должны пытаться объяснить различия в ре-

зультатах включенных в обзор исследований. Возможными объяснения-

ми могут быть различия в характеристиках больных (так, тромболити-

ческая терапия при остром инфаркте миокарда может оказаться гораздо

более эффективной у больных, поступивших в стационар вскоре после

возникновения болей в грудной клетке, по сравнению с больными, гос-

питализированными позднее), вмешательствах (например, ТАП может

быть эффективнее стрептокиназы), методах оценки клинических исхо-

дов (например, размер эффекта может существенно различаться при

оценке клинического исхода через месяц или через год после инфаркта

миокарда) или методах исследования (например, размер эффекта мо-

жет быть меньше в тех случаях, когда применяется слепой метод или до

конца исследования наблюдается большее число участников). Но даже

тщательный поиск причин неоднородности результатов, будучи жела-

тельным и даже необходимым, может дезинформировать читателя (см.

главу 2Е на компакт-диске). Что же должен делать врач, если эти причи-

ны не вполне ясны? Мы рассмотрим этот вопрос при обсуждении при-

менимости результатов систематического анализа на практике.

КАКОВЫ ОБЩИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ОБЗОРА?

В ходе клинических исследований собираются данные об отдельных

больных. Из-за ограниченных возможностей человеческого мозга при

обработке большого объема информации исследователи пользуются ста-

тистическими методами для ее обобщения и анализа. Авторы система-

тических обзоров собирают данные об отдельных исследованиях и так-

же должны обобщить информацию, причем все чаще применяют для

этого количественные методы.

Простое сопоставление числа исследований с отрицательными и по-

ложительными результатами недостаточно для их обобщения. При та-

ком подходе крупные и небольшие исследования будут иметь одинако-

вый вес; и (пусть это выглядит неправдоподобно) результаты какого-либо

определенного исследования один автор обзора может счесть положи-

тельными, а другой —отрицательными [33]. Например, небольшой и

статистически незначимый эффект вмешательства можно расценить как

положительный (с точки зрения его клинической значимости) и как от-

рицательный (по причине его статистической незначимости). Отмеча-

ется тенденция к игнорированию небольших, но важных с клинической

точки зрения эффектов вмешательств, если результаты исследования

(статистически незначимые, но важные с клинической точки зрения)

рассматриваются как отрицательные [34]. Более того, читатель не мо-

жет судить о размере эффекта при простом сопоставлении числа иссле-

дований с положительными и отрицательными результатами, даже если

эти результаты классифицированы правильно с использованием допол-

нительных критериев.

Обычно при проведении мета-анализа отдельным исследованиям

присваивают определенный вес (более крупные исследования характе-

ризуются при этом большим весом). Таким образом, обобщенный ре-

зультат отражает средневзвешенное значение результатов индивидуаль-

ных исследований (см. главу 2Е на компакт-диске). Иногда больший или

меньший вес исследования определяется его качеством, тогда исследо-

вания самого низкого методологического качества могут иметь нулевой

вес и исключаться либо на этапе первичного анализа данных, либо при

проведении вторичного анализа, в ходе которого оценивается степень

зависимости между разными исходными допущениями и соответствую-

щими результатами (анализ чувствительности).

Подход к рассмотрению общих результатов систематического обзо-

ра должен быть таким же, как и при оценке результатов первичных ис-

следований. В систематическом обзоре, посвященном методам лечения,

важно обратить внимание на такие показатели, как относительный риск

и снижение относительного риска или отношение шансов (см. главу 2В2

на компакт-диске). В систематических обзорах, посвященных вопросам

диагностики, следует обращать внимание на итоговую оценку отноше-

ния правдоподобия (см. главу & Диагностические методы).

Иногда критерии оценки клинических исходов, применявшиеся в

разных исследованиях, похожи, но не идентичны. Например, для оцен-

ки функционального статуса могли быть использованы разные шкалы.

Если характеристики больных и вмешательств в достаточной мере схо-

жи, расчет среднего эффекта вмешательства (его влияния на функцио-

нальный статус) может быть оправданным. В частности, это можно сде-

лать, если выразить результаты каждого из исследований в виде такого

показателя, как размер эффекта [35]. Размер эффекта рассчитывается

__________как разница между величиной изучаемого клинического исхода в основ-

ной и контрольной группе, деленная на стандартное отклонение. Рас-

чет размера эффекта для каждого исследования позволяет выразить это

различие в единицах стандартного отклонения, после чего авторы обзо-

ра могут подсчитать средневзвешенный размер эффекта даже в тех слу-

чаях, когда в разных исследованиях использовались разные критерии

оценки клинического исхода.

Однако по размеру эффекта не всегда легко судить о его клиниче-

ской значимости. Например, вы узнаете, что средневзвешенное значе-

ние размера эффекта составляет половину стандартного отклонения.

Можно ли считать такой эффект клинически важным? Для ответа на

подобный вопрос необходимо выразить результаты в другой форме, бо-

лее пригодной для оценки клинической значимости (например, снова

перевести размер эффекта в первичные показатели клинического исхо-

Да) [36]. Так, врачи могут хорошо представлять себе клиническую зна-

чимость различий в результатах теста с ходьбой, выявляемых при хро-

нических заболеваниях легких. Исследователи или авторы обзораЪогут

рассчитать размер эффекта на основании целого ряда показателей, по-

зволяющих судить о функциональном статусе (например, объединив

результаты не только теста с ходьбой, но и лестничной пробы); однако

для удобства врачей размер эффекта можно выразить только в виде ре-

зультатов теста с ходьбой [37].

Хотя количественное обобщение результатов весьма желательно, оно

не всегда возможно. В таких случаях авторы обзора должны представить

таблицы или диаграммы, в которых сопоставляются результаты первич-

ных исследований.

НАСКОЛЬКО ТОЧНЫ РЕЗУЛЬТАТЫ ОБЗОРА?

При анализе результатов нескольких первичных исследований мож-

но рассчитать не только средний размер эффекта, но и его доверитель-

ный интервал, т.е. диапазон значений, которые с заранее определенной

вероятностью (обычно равной 95%) включают в себя истинный размер

эффекта (см. главу 2В2 на компакт-диске).

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕКОМЕНДУЕМОГО ПОДХОДА

ПРИ ОЦЕНКЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Снова вернемся к нашему основному примеру. В 4 включенных в

обзор РКИ применялась стрептокиназа, в 3 РКИ —урокиназа, в 2 РКИ

—проурокиназа, в 8 РКИ —ТАП. В 6 РКИ смертность в течение пер-

вых 7—0 дней после инсульта составила 16,6% среди больных, полу-

чавших тромболитические препараты, и 9,8% в контрольной группе

(ОШ=1,85 при 95% ДИ от 1,48 до 2,32). При проведении теста на гете-

рогенность значение р приближалось к уровню статистической значи-

мости; при включении в анализ только РКИ, в которых применялся

ТАП, его значение было ниже и не достигало уровня статистической

значимости (ОШ=1,24 при 95% ДИ от 0,85 до 1,81). При анализе дан-

ных, полученных в ходе 11 РКИ, авторы обзора показали, что тромбо-

литическая терапия повышает частоту развития смертельных внутри-

черепных кровоизлияний с 1,0 до 5,4% (ОШ=4,15 при 95% ДИ от 2,96

до 5,84; результаты всех РКИ были достаточно сходными).

При итоговой оценке клинических исходов (в 6 РКИ —через 1 мес

после инсульта, в 9 РКИ —через 3 мес, в 2 РКИ —через 6 мес) было

выявлено повышение смертности с 15,9 до 19% (ОШ=1,31 при 95% ДИ

от 1,13 до 1,52). Результаты разных РКИ оказались весьма неодно-

родными (р<0,01).

Проведение тромболитической терапии снижало комбинированный

показатель смертности и частоты наступления инвалидности (55,2% у

больных, получавших тромболитические препараты, и 59,7% в кон-

трольной группе; ОШ=0,83 при 95% ДИ от 0,73 до 0,94; результаты раз-

ных РКИ были однородными).

Авторы обзора попытались выяснить возможные причины гетеро-

генности данных о смертности. Статистически значимыми оказались

только существенные различия в точечной оценке смертности (для уро-

киназы ОШ=0,71, для стрептокиназы ОШ=1,43, для ТАП ОШ=1,16); дру-

гие различия между применяемыми препаратами не достигли уровня

статистической значимости. При сочетанном применении стрептоки-

назы и аспирина смертность была выше, чем при монотерапии стреп-

токиназой. Авторам не удалось выявить зависимость между частотой

развития осложнений и смертностью в контрольной группе; при ана-

лизе результатов в основной группе было отмечено, что для более

точной оценки взаимосвязи между исходной тяжестью инсульта и эф-

фектами тромболитической терапии (как благоприятными, так и не-

благоприятными) необходимы данные об отдельных больных. В не-

скольких РКИ больных распределяли по группам либо в течение пер-

вых 3 ч после появления симптомов инсульта, либо позднее; при этом

различий в смертности не было выявлено.

КАК ПРИМЕНИТЬ РЕЗУЛЬТАТЫ НА ПРАКТИКЕ?

КАК ПРАВИЛЬНО ИНТЕРПРЕТИРОВАТЬ РЕЗУЛЬТАТЫ, ЧТОБЫ НАИЛУЧШИЙ

ОБРАЗОМ ИСПОЛЬЗОВАТЬ ИХ НА ПРАКТИКЕ?

Даже если в нескольких исследованиях истинный эффект вмешатель-

ства был одинаковым, результаты лечения будут различаться из-за влия-

ния фактора случайности (см. главу 1 раздела II Лечение и риск: причины

^достоверности результатов —систематические и случайные ошибки).

В ходе проведения систематического обзора эти кажущиеся различия

могут еще увеличиться. Предположим, что в исследованиях, включав-

ших более пожилых больных, из-за влияния случайных факторов был

выявлен менее выраженный эффект лечения. Авторы обзора могут сде-

лать ошибочный вывод о том, что лечение менее эффективно у пожи-

льгх больных. Чем больше анализов в подгруппах проводят авторы обзо-

Ра> тем выше вероятность ложных заключений.

Врач может применить несколько критериев, позволяющих разли-

чить достоверные и недостоверные результаты анализа в подгруппах (см.

главу 2Е на компакт-диске). О достоверности выявленных различий

можно говорить в тех случаях, когда выводы основаны на результатах

сравнений в рамках отдельного исследования, а не между исследования-

ми; размер эффекта существенно различается между подгруппами; раз-

личия в размере эффекта характеризуются высоким уровнем статисти-

ческой значимости (чем ниже значение р, тем выше достоверность вы-

явленных различий); основная гипотеза о возможности различий меж-

ду подгруппами была сформулирована еще до начала исследования, а

при анализе данных проверялись всего несколько гипотез; различия

между подгруппами выявляются во всех исследованиях; выявленные

различия имеют косвенное (например, биологическое) обоснование.

Если эти условия не соблюдены, результаты анализа в подгруппах ско-

рее всего не заслуживают доверия. В таком случае логичнее считать, что

общая оценка эффекта лечения, основанная на использовании различ-

ных вмешательств у разных больных, применима к конкретному боль-

ному и конкретному планируемому вмешательству в большей степени,

чем данные об эффекте лечения в подгруппе.

Что делать, если и после анализа в подгруппах не удается в полной

мере объяснить гетерогенность результатов исследований? В таких слу-

чаях применяются разные подходы, в том числе и полный отказ от обоб-

щения результатов отдельных исследований. Однако мы полагаем, что в

отсутствие дополнительных исследований, результаты которых могли бы

объяснить имеющиеся несоответствия, врачи должны ориентироваться

на суммарные показатели, рассчитанные с использованием результатов

исследований наиболее высокого методологического качества; это по-

зволит лучше всего оценить влияние лечебного вмешательства или по-

тенциально вредного воздействия на клинические исходы [38—0].

ОЦЕНИВАЛИСЬ ЛИ В ОБЗОРЕ ВСЕ КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ ИСХОДЫ?

Чтение обзорных статей по узкой тематике полезно, поскольку в них

чаще содержится достоверная информация; но это вовсе не означает,

что следует игнорировать клинические исходы, которые не оценивались

в этих обзорах. Так, к потенциальным преимуществам заместительной

гормональной терапии относятся снижение риска возникновения пе-

реломов и развития ишемической болезни сердца, а к потенциальным

недостаткам —повышение риска развития рака молочной железы или

эндометрия. В обзорах по узкой тематике скорее всего будут отдельно

представлены достоверные данные о влиянии заместительной гормо-

нальной терапии на какой-то один из этих четырех клинических исхо-

дов, однако при принятии клинического решения необходимо одновре-

менно учитывать все указанные исходы.

В систематических обзорах часто не сообщается о побочных эффек-

тах применявшихся лечебных вмешательств. Это отчасти обусловлено

тем, что в отдельных исследованиях побочные эффекты либо оценива-

лись по-разному, либо не оценивались вообще, что затрудняет количе-

ственное обобщение данных или их простое суммирование. Стоимость

лечебных вмешательств (как дополнительный критерий их оценки) также

редко анализируется в систематических обзорах.

СОПОСТАВИМЫ ЛИ ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗУЧАЕМОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

С МАТЕРИАЛЬНЫМИ ЗАТРАТАМИ И ПОТЕНЦИАЛЬНЫМ РИСКОМ?

В процессе совместного принятия клинического решения врач и боль-

ной осознанно или подсознательно сопоставляют преимущества любо-

го планируемого вмешательства с его стоимостью и потенциальным рис-

ком (см. главу 11 От доказательств к практике). Несомненно, для пол-

ноправного участия в принятии решения о применении лечебного или

профилактического вмешательства больной должен знать о причинах

своего заболевания и о прогнозе; однако предоставление ему этой ин-

формации может принести не только пользу, но и вред. Так, знание о

неблагоприятном влиянии на здоровье загрязненной атмосферы совре-

менного города может привести к снижению пребывания на воздухе, что

потенциально полезно; но это может также создать дополнительные

неудобства для городских жителей или даже способствовать развитию

тревожности. Сообщив женщине с бессимптомным течением только что

выявленной раковой опухоли о прогнозе, мы поможем ей наилучшим

образом спланировать предстоящую жизнь, но такая информация мо-

жет способствовать развитию тревожности, возникновению чувства

отчужденности от здоровых людей и увеличению длительности перио-

да, в течение которого она будет считать себя больной.

Обзорная статья с достоверными результатами представляет собой

наилучшую основу для количественной оценки ожидаемых клинических

исходов, но эти исходы следует рассматривать с учетом жизненных цен-

ностей больного и его взглядов на возможные последствия принимае-

мого клинического решения. В конечном счете, сопоставляя преиму-

щества и недостатки вмешательства, врач неизбежно принимает во вни-

мание жизненные ценности больного (см. главу 11 От доказательств к

практике); в процессе принятия индивидуального решения эти ценно-

с ти Должен определять сам больной (см. главу 2F на компакт-диске).

ПРИНЯТИЕ КЛИНИЧЕСКОГО РЕШЕНИЯ

Вернемся к нашему основному примеру. Члены комитета, в который

вы были включены, решили, что на основании результатов системати-

ческого обзора можно уверенно сделать два вывода. Во-первых, прове-

дение тромболитической терапии повышает риск развития внутричереп-

ного кровоизлияния примерно в 3— раз (при точечной оценке —при-

мерно в 4 раза). Если выразить этот эффект в абсолютных цифрах, то

при назначении тромболитической терапии 23 больным у одного из них

возникнет внутричерепное кровоизлияние. Во-вторых, применение

тромболитических препаратов снижает комбинированный показатель

смертности и частоты наступления инвалидности через 3 мес после ин-

сульта примерно на 5—0% (при точечной оценке —на 17%, что соот-

ветствует ОШ=0,83). Если выразить этот эффект в абсолютных цифрах,

то для предотвращения смерти или наступления тяжелой инвалидности

у 1 больного тромболитическую терапию в течение 3 мес должны полу-

чать 22 больных. Вполне вероятен и третий вывод: сочетанное примене-

ние аспирина и тромболитических препаратов повышает риск возник-

новения внутричерепного кровоизлияния.

Члены комитета пришли к заключению, что многие вопросы еще

остаются невыясненными. Действительно ли риск смерти в течение

3 мес после инсульта ниже на фоне приема ТАП, чем при оценке обоб-

щенных данных обо всех вмешательствах? Каково влияние тромболи-

тической терапии на комбинированный показатель смертности, часто-

ты развития кровоизлияния или наступления инвалидности, оценивае-

мый с учетом тяжести инсульта и особенностей первичной симптома-

тики. Учитывая важность невыясненных вопросов, а также сохраняю-

щиеся сомнения в целесообразности и своевременности внедрения этого

метода, комитет постановил, что тромболитическую терапию следует

назначать только тем больным, которые согласны на повышение риска

ранней смерти в обмен на снижение риска развития дальнейших ослож-

нений.

Литература

1 Wardlaw J М, del Zoppo G, Yamaguchi T Thrombolysis for acute ischaemic stroke Cochrane Database

Svst Rev 2000,2 CD000213

2 Antman EM, Lau J, Kupelmck В, Mosteller F, Chalmers T С A comparison of results of meta-analyses

of randomized control trials and recommendations of clinical experts treatments for myocardial infarction

JAMA 1992,268 240-248

3 OxmanAD, Guyalt G H The science of reviewing research Ann N YAcad Sci 1993,703 125—33,discussion

133—34

4 Clarke M, Olsen К L, Oxman A D, eds The Cochrane Review Methodolog> Database In The Cochrane

Library Oxford Update Software, 2000, issue 1

5 Clarke M, Oxman A D, eds Cochrane Reviewers' Handbook 4 0 [updated Jul\ 1999] In The Cochrane

Library Oxford Update Software, 2000, issue 1

6 Egger M, Davey Smith G, Airman D G, eds Systematic Reviews in Health Care Meta-Analysis in Context

2nd ed London BMJ Books, 2000

7 Antiplatelet Tnahsts'Collaboration Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I

prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories

of patients BMJ 1994,308 81-106

g Antiplatelet Tnaltsts' Collaboration Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, II

maintenance of vascular graft or arterial patency by antiplatelet therapy BMJ 1994,308 159—68

9 Antiplatelet Triahsts' Collaboration Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy,

III reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical

and medical patients BMJ 1994,308 235-246

10 Irwig L, Tobteson A N, Gatsonis С, et al Guidelines for meta-analyses evaluating diagnostic tests Ann

Intern Med 1994,120 667-676

11 Counsel/ С В, Clarke M J, Slattery J, Sandercock PA The miracle of DICE therapy for acute stroke

fact or fictional product of subgroup analysis' BMJ 1994,309 1677-1681

12 Clarke M J, Halsey J D I С Е 3 the need for cautious interpretation of metaanalyses Paper presented

at First Symposium on Systematic Reviews Beyond the Basics, January 1998, Oxford

13 Gotzsche P С Reference bias in reports of drug trials Br Med J (Chn Res Ed) 1987,295 654-656

14 Ravnskov U Cholesterol lowering trials in coronary heart disease frequency of citation and outcome

BMJ 1992,305 15-19

15 Clarke M, Chalmers I Discussion sections in reports of controlled trials published in general medical

journals islands in search of continents'' JAMA 1998,280 280-282

16 The metaRegister of Controlled Trials (mRCT) Current Controlled Trials Available at wwwcontrolledtnals

com/ Accessed January 31 2001

17 Dickersm К The existence of publication bias and risk factors for its occurrence JAMA 1990,263 1385— 1389

18 Dickersm К, Mm i, Memert С L Factors influencing publication of research results JAMA

1992,267 374-378

19 Dickersm К How important is publication bias9 A synthesis of available data AIDS Educ Prev 1997,9(suppl

1) 15-21

20 Stern J M, Simes R J Publication bias evidence of delayed publication in a cohort study of clinical research

projects BMJ 1997 315 640-645

21 Ioannidis J P Effect of the statistical significance of results on the time to completion and publication of

randomized efficacy trials JAMA 1998,279 281—86

22 Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder С Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical

test BMJ 1997 315 629-634

23 Williamson J W, Goldschmidt P G, Colton T The quahtv of medical literature analysis of validation assessments

In Bailar JC, Mosteller F, eds Medical Uses of Statistics 2nd ed Waltham NEJM Books,

1992 370-391

24 Horwitz R 1 Complexity and contradiction in clinical trial research Am J Med 1987,82 498—10

25 Detsky A S, Naylor С D, O'Rourke К, McGeer AJ.L Abbe К A Incorporating variations in the quality

of individual randomized trials into meta-analysis J Chn Epidemiol 1992 45 255—65

Moher D Pham В, Jones A, et al Does quality of repoits of randomised trials affect estimates of intervention

efficacy reported in meta-analyses0 Lancet 1998,352 609—13

27. Кип: R., Oxman A.D. The unpredictability paradox: review of empirical comparisons of randomised and

Дата добавления: 2015-04-24